Abreviaturas! AFC Antral Folicular Count AMH Hormona anti-mülleriana! ASRM American Society of Reproductive Medicine! ESHRE European Society of Human

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3 Abreviaturas! AFC Antral Folicular Count AMH Hormona anti-mülleriana! ASRM American Society of Reproductive Medicine! ESHRE European Society of Human Reproduction and Embriology! FIV Fertilização in vitro! FSH Hormona foliculoestimulante! GnRH Hormona libertadora de gonadotrofinas! ICSI Injecção intracitoplasmática de espermatozóide! PMA Procriação medicamente assistida! RCT Randomized Controlled Trial! 22

4 Resumo A endometriose é uma doença inflamatória crónica de etiologia multifactorial, cuja fisiopatologia não é, ainda, totalmente compreendida e que surge, muitas vezes, associada a infertilidade.! O endometrioma, quisto ovárico com características particulares endometriais, é uma das manifestações da doença em causa e constitui uma agressão ao ovário, tendo o seu tratamento sido, ao longo dos anos, empiricamente cirúrgico.! No que diz respeito à infertilidade, surgiu a preocupação com a possibilidade destas cirurgias serem deletérias para o ovário e, consequentemente, para os tratamentos de fertilidade a que estas mulheres são sujeitas.! Efectuou-se uma revisão da literatura mais recente, tendo-se concluído que o tratamento cirúrgico por excisão do endometrioma pode ser prejudicial para o ovário, podendo mesmo levar a falência do órgão. No entanto, observou-se um efeito positivo na concepção espontânea e não se verificou um impacto significativo nos resultados de PMA, sendo importante uma abordagem personalizada das doentes.! Abstract Endometriosis is an inflammatory chronic disease with a multifactorial etiology, which pathophysiology is not quite understood yet, and that is commonly associated with infertility.! Endometriomas, ovarian cysts with particular endometrial characteristics, are one of the manifestations of this disease. They are, per se, a cause of damage to the ovary and its treatment has been empirically surgical.! As far as infertility is concerned, the preoccupation has arisen that these surgeries might be deleterious to the ovary and, consequently, to the fertility treatments to which these women are submitted.! A revision of the recent literature on the subject has been made, concluding that the surgical treatment of the endometrioma by excision may be prejudicial to the ovary and might lead even to organ failure. However, it has been observed a positive effect on the spontaneous conception and also, a significative impact on the assisted reproductive technology results has not been verified.! The most important posture concerning the approach to the patient is to personalize the treatment. 1

5 !!! Palavras-chave: Endometrioma; infertilidade; tratamento; cirurgia; expectante. Endometrioma; infertility; management; surgery; expectant.!! O trabalho final de mestrado foi escrito segundo as normas do Acordo Ortográfico da Língua Portuguesa de 1945.!! O trabalho final exprime a opinião do autor e não da FML. 2

6 Índice INTRODUÇÃO... 4 METODOLOGIA... 7 RESULTADOS... 8 DISCUSSÃO... 9 CONCLUSÃO AGRADECIMENTOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS ABREVIATURAS

7 Introdução A endometriose é considerada uma doença inflamatória crónica, que, estima-se, afecta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva [1] e que se define pela presença de tecido endometrial fora do útero. As localizações mais frequentes das lesões são o peritoneu pélvico, o septo recto-vaginal e os ovários, podendo, no entanto, surgir em qualquer parte do organismo, tendo já sido relatados casos de endometriose pulmonar e cerebral [2]. O quadro clínico é bastante variável, passando mais frequentemente por dismenorreia, dispareunia, infertilidade e/ou dor pélvica crónica, podendo, por vezes, a doente ser assintomática, o que constitui um dos obstáculos no diagnóstico [3]. O gold-standard para o diagnóstico da endometriose é a laparoscopia com biopsia das lesões para análise anatomopatológica. Compreendem-se, então, as dificuldades em efectuar um diagnóstico definitivo desta doença. O sistema de classificação proposto pela American Society for Reproductive Medicine, última vez revisto em 1996, constitui uma ferramenta muito importante, quer funcionando com linguagem clínica universal, quer contribuindo para a uniformização na abordagem das doentes, classificando a endometriose em mínima, ligeira, moderada e grave (estádios I a IV, respectivamente), conforme a extensão da doença peritoneal e ovárica, a presença de aderências e/ou a obliteração do fundo de saco de Douglas [4]. Apesar de útil na descrição, apresenta algumas limitações, nomeadamente ser pouco reprodutível, estar sujeita ao erro do observador, não considerar o aspecto morfológico das lesões nem, correlacionarse pouco com os sintomas e, finalmente, não conseguir prever as probabilidades de gravidez. O mecanismo responsável pela patogénese da endometriose é, ainda, alvo de muita incerteza e controvérsia, tendo-se vindo a desenvolver inúmeras teorias, das quais as mais aceites actualmente são a da Menstruação Retrógrada [5] e a da Metaplasia Celómica [6], que se complementam. A primeira defende que as lesões endometrióticas resultariam da aderência e crescimento de fragmentos endometriais que seriam depositados na cavidade peritoneal de forma secundária, precisamente, à ocorrência de menstruação retrógrada. No entanto, entre 76% a 90% das mulheres apresentam este fenómeno em cada ciclo menstrual, números não concordantes com a prevalência de endometriose já referida [1]. Para além disso, esta teoria não permite explicar a presença de lesões em zonas como os pulmões, por exemplo, nem os já documentados casos de endometriose diagnosticada em idade prépubertária [7]. Na segunda teoria é defendido que células extrauterinas se diferenciariam, 4

8 anormalmente, em células endometriais, sofrendo, portanto, metaplasia, em resposta a um estímulo que se supõe poder ser hormonal ou imunológico. Nisolle e Donnez defenderam a concepção da endometriose peritoneal, ovárica e rectovaginal como três diferentes entidades, considerando a sua diferente localização, possível patogénese, características macroscópicas e resposta a hormonas. No caso da doença ovárica, mais especificamente dos endometriomas formação quística ovárica presente em 17% a 44% das doentes com endometriose, também conhecida por quisto de chocolate, a sua formação é, também, alvo de controvérsia [8]. Uma das teorias propostas diz que a perfuração do endometrioma originaria aderências pélvicas [9]. Contrariamente a esta, surge uma que propõe que as ditas aderências não são consequência, mas sim causa, isto é, implantes endometriais localizados na superfície ovárica e aderentes ao peritoneu ficariam aprisionados secundariamente à invaginação do córtex do ovário [10] [11]. Para além destas, há, ainda, alguns autores que afirmam que a formação dos quistos em causa ocorre por metaplasia celómica de tecido epitelial pós-invaginação do córtex, com base em achados histológicos concordantes, nomeadamente a presença de folículos primordiais a rodear o quisto e de tecido epitelial invaginado em contínuo com tecido endometrial, sugerindo metaplasia [12]. Como referido anteriormente, a infertilidade surge como uma das entidades mais frequentemente associadas à endometriose, embora a razão da relação entre as duas se mantenha, ainda, imprecisa. Aponta-se que 35 a 50% das mulheres com dor pélvica e infertilidade sofram de endometriose [13] e recentes estudos sugerem um mecanismo multifactorial por detrás da infertilidade associada à doença, considerando três níveis: cavidade pélvica, útero e ovários. Relativamente à primeira, pensa-se que a inflamação crónica inerente à doença levaria à formação de aderências e distorção mecânica de estruturas, alterando a função tubárica. Adicionalmente, a modificação da composição do fluido peritoneal (também secundária à inflamação), que circunda a porção terminal das trompas, pode ter implicações no processo de fecundação. A endometriose está, para além disso, relacionada com um endométrio alterado, com uma produção local anormal de estrogénio e uma resistência aos efeitos da progesterona, o que se pode traduzir em dificuldade na implantação. No ovário, admite-se que a presença do endometrioma per se seja deletéria, afectando a reserva ovárica com diminuição da quantidade e qualidade dos folículos e mesmo da ovulação. Acredita-se que este dano ovárico resulte quer da atrofia por pressão, secundária ao efeito de massa, quer dos constituintes tóxicos do quisto, nomeadamente ferro e espécies reactivas de oxigénio, presentes em concentrações muito 5

9 elevadas, que levariam a lesão celular, fibrose e alterações vasculares e comprometeriam a função ovárica ao afectar o desenvolvimento folicular [14]. Embora haja evidência suficiente para afirmar que a mera presença do endometrioma causa dano ao ovárico, ainda não se sabe se este é agudo ou progressivo e cumulativo no tempo, noção que seria importante do ponto de vista clínico, nomeadamente na escolha da abordagem terapêutica, uma vez que permanece incerto se será mais danosa a presença do endometrioma ou a sua remoção cirúrgica. Posto isto, proponho-me a realizar uma análise comparativa do tratamento cirúrgico vs. expectante de endometriomas, relativamente ao seu impacto na fertilidade. 6

10 Metodologia Foi realizada uma pesquisa bibliográfica de artigos originais e revisões publicados nos últimos dez anos, na base de dados da literatura de revistas médicas, PubMed, tendo-se incluído artigos escritos em português e inglês. Como tal, para busca, utilizaram-se as seguintes palavras-chave, em combinações variadas: ovarian; endometrioma; infertility; treatment; surgery; expectant. Adicionalmente, para uma melhor compreensão do tema, foi importante rever a fisiopatologia, etiologia, classificação, clínica e tratamentos existentes da endometriose, bem como do endometrioma em si, tendo-se, então, procedido a uma pesquisa mais dirigida a estas questões. Finalmente, analisaram-se os artigos encontrados, dando mais relevância aos que apresentavam informação mais pertinente, nomeadamente os estudos em que se efectuavam comparações dos tratamentos cirúrgico e expectante de endometriomas em termos de infertilidade e que, portanto, melhor se enquadravam nos objectivos do trabalho. 7

11 Resultados Após pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed utilizando as palavras-chave ovarian; endometrioma; infertility; treatment; surgery; expectant, em combinações variadas, com os seguintes filtros quanto ao tipo de estudo clinical study, clinical trial, controlled clinical trial, meta-analysis e randomized controlled trial e review, quanto à data de publicação, os últimos 10 anos e quanto à espécie, estudos realizados em humanos, foram encontrados 77 artigos, dos quais foram selecionados e analisados 25, nomeadamente os em que se efectuavam comparações dos tratamentos cirúrgico e expectante de endometriomas em termos de infertilidade. Os restantes artigos foram excluídos por conterem informação repetida ou que não se enquadrava nos objectivos do trabalho. Adicionalmente, foram seleccionados e examinados livros e artigos fora do alcance temporal estabelecido, em número de 7, de modo a completar a introdução teórica sobre endometriose e endometriomas. 8

12 Discussão Estima-se que, de entre os 10% de mulheres em idade reprodutiva afectadas pela endometriose, em 20% a 40% dos casos, pelo menos um endometrioma esteja presente [15], o que permite classificar a doença como moderada a grave, segundo a ASRM. Relativamente ao tratamento dos endometriomas, a terapêutica médica, recorrendo essencialmente a combinações estroprogestagénicas, progestagénios isolados ou análogos da GnRH, pode ter utilidade no controlo sintomático. No entanto, no campo dos tratamentos de fertilidade, torna-se contraproducente a sua utilização isolada, ao impedir a ocorrência de gravidez, sendo, pois, colocada de parte. Assim, a cirurgia tem assumido, ao longo dos anos, um papel preponderante no tratamento da infertilidade associada a endometriomas, apesar de realizada de forma empírica e sem evidência que a suporte. Esta questão levou, então, vários investigadores a colocar este método em causa, propondo que a extracção cirúrgica do endometrioma consistiria num dano adicional ao tecido ovárico, que levaria a uma diminuição acrescida na reserva folicular e, consequentemente, da fertilidade e eficácia das técnicas de PMA. Como já foi referido anteriormente, a mera presença do endometrioma é deletéria para o ovário, facto este que tem sido provado consistentemente em vários estudos [15] [16] [17] [18]. Análises histológicas de ovários afectados revelaram uma diminuição da densidade folicular comparativamente a ovários não afectados [16]. O volume ovárico, AFC e ovulação espontânea, parâmetros também avaliados, surgiram igualmente diminuídos, acompanhados por níveis de FSH aumentados. Os níveis de AMH surgem, também, diminuídos, independentemente do tamanho do quisto, mas correlacionando-se com a lateralidade, isto é, a bilateralidade da endometriose ovárica associa-se a níveis de AMH significativamente mais baixos [15] [16] [17] [18]. Numa meta-análise recente que pretendia perceber o impacto do endometrioma no sucesso da FIV/ICSI, obteve-se que, apesar de, comparativamente às mulheres sem endometriose, as afectadas por endometriomas apresentarem valores superiores de FSH e um menor número de ovócitos recolhidos por ciclo, os restantes outcomes avaliados foram semelhantes, nomeadamente a taxa de abortos, a taxa de nados vivos e a dose de fármaco necessária à estimulação ovárica por ciclo. Quando comparadas as mulheres com endometriose peritoneal que têm endometriomas, não se detectaram diferenças significativas no sucesso da FIV/ICSI. Destaca-se, apenas, uma maior taxa de cancelamento do ciclo em 9

13 mulheres que sofrem de endometriose relativamente a um grupo não afectado pela doença [19]. Pode-se, então, concluir que, não obstante a diminuída reserva ovárica condicionada pelo endometrioma, a sua presença não altera significativamente os resultados das técnicas de PMA, o que justifica o estudo comparativo entre um tratamento mais conservador, expectante, e o tratamento cirúrgico. São apontados como principais riscos do tratamento expectante a ruptura espontânea do endometrioma, a própria progressão da doença, o aumento de tamanho durante os ciclos de FIV, a sua punção durante o procedimento de recolha de ovócitos, infecção e malignização, que ocorre em 0,7% dos casos [20] [21]. Estes factores, aliados à evidência de que a quistectomia cirúrgica tem um efeito positivo na gravidez espontânea [22], constituem os principais argumentos favoráveis ao tratamento cirúrgico, sendo que o argumento indiscutível assenta na evidência de que a excisão do endometrioma se associa a um alívio nos sintomas de dismenorreia, dispareunia e dor pélvica [20]. Relativamente ao tratamento cirúrgico, preservar a fertilidade é uma prioridade, optando-se por uma abordagem o mais conservadora possível. Assim sendo, a técnica mais frequentemente utilizada é a excisão completa do endometrioma, que é naturalmente preferida à ooforectomia. Alternativamente, pode-se optar ou por um tratamento expectante, cujos riscos já foram explanados anteriormente, ou por outras técnicas, como a ablacção, que consiste na drenagem do quisto e electrocoagulação da cápsula. Apesar desta técnica ter apresentado resultados positivos relativamente à excisão em termos de AFC e número de ovócitos recolhidos previamente a tratamentos de fertilidade, verificou-se uma menor eficácia no controlo da dor pélvica e um aumento da recorrência do endometrioma. No entanto, não há, de momento, evidência suficiente que permita recomendar a excisão em vez da ablacção. Por fim, estão a ser desenvolvidas novas técnicas, das quais é exemplo a vaporização com laser que, estando ainda em estudo, tem apresentado resultados promissores principalmente em termos de recorrência [23]. Os efeitos do tratamento cirúrgico dos endometriomas na fertilidade têm sido objecto de estudo de variadas investigações, que têm originado resultados, muitas vezes, controversos. Está consistentemente documentada uma diminuição dos níveis de AMH no pós-operatório, relativamente aos níveis pré-operatórios, sendo esta redução mais marcada quando a doença é bilateral. Acredita-se que o tamanho do endometrioma removido não faça variar tão marcadamente os valores deste marcador, dada a capacidade compensatória do ovário contralateral. 10

14 Na maioria dos estudos, a diminuição dos níveis de AMH é permanente, mantendose estes significativamente mais baixos ao longo do tempo [18] [24] [25]. No entanto, Goodman et al., num estudo de coortes prospectivo desenhado com o intuito de determinar o impacto da excisão cirúrgica de endometriomas na reserva ovárica, avaliada através da medição da AMH antes da cirurgia, 1 mês e 6 meses depois da mesma, obteve resultados que contradizem os referidos anteriormente [26]. Neste trabalho, 116 mulheres entre os 18 e os 43 anos com dor pélvica ou infertilidade foram divididas em dois grupos: mulheres com diagnóstico ecográfico de endometrioma (n=58) e grupo controlo, constituído por mulheres com sintomas semelhantes de dor pélvica e/ou infertilidade, com suspeita de endometriose mas sem evidência ecográfica de endometrioma (n=58). Foram excluídas do estudo as mulheres com história de cirurgia prévia a endometriomas e assegurado que não havia diferenças significativas entre os dois grupos em termos de idade, índice de massa corporal, paridade, hábitos tabágicos, história cirúrgica ou uso de contraceptivos orais. As mulheres no grupo I foram submetidas a cistectomia laparoscópica, tendo-se confirmado a presença de endometrioma em 52 delas. Todos os endometriomas, que foram completamente excisados, tinham um diâmetro médio de 4,9 ± 2,3 cm. Verificou-se, ainda, a presença de endometriose peritoneal em 89,6% destas mulheres e o estadiamento da doença pós-laparoscopia revelou 71% de mulheres no estádio IV e 29% no estádio III. Após análise dos achados laparoscópicos, subdividiu-se o grupo controlo em dois subgrupos, consoante havia ou não evidência de endometriose peritoneal e estadiou-se a doença (estádio I 35%, estádio II 41%, estádio III 3% e estádio IV 17%). Como principais resultados, estes investigadores obtiveram que as mulheres com endometrioma apresentavam níveis de base de AMH significativamente mais baixos que as mulheres do grupo controlo (1,77 ng/ml vs. 2,75 ng/dl, respectivamente), no qual a cirurgia não teve qualquer efeito nos níveis pós-operatórios de AMH. Pelo contrário, após a cistectomia, houve uma descida na reserva ovárica ao primeiro mês, decorrente de uma descida de 48% no valor de AMH (1,12 ng/dl), tendo os níveis desta hormona subido posteriormente ao sexto mês (1,41 ng/dl), mas permanecendo não significativamente mais baixos que o valor de base pré-operatório. Estes investigadores concluíram que a excisão cirúrgica de endometriomas parece ter efeitos deletérios temporários na reserva ovárica. Ainda assim, estamos perante um padrão de diminuição da mesma no pós-operatório, podendo mesmo, em alguns casos, principalmente em situações de bilateralidade da doença ou em cirurgias repetidas em caso de recorrência, surgir falência ovárica secundária ao tratamento cirúrgico [27] [28]. Muzzi et al. determinaram que a excisão de um endometrioma recorrente causaria mais dano ao 11

15 ovário que a primeira cirurgia num estudo controlado prospectivo que envolveu 28 mulheres entre os 18 e os 38 anos com dor pélvica ou infertilidade, que foram a excisão laparoscópica de endometrioma unilateral com diâmetro superior a 3 cm pela primeira vez (n=17) ou pela segunda vez a endometrioma recorrente (n=11) [28]. Foram analisados dois parâmetros neste estudo: a AFC, definida como o número de folículos ováricos entre os 2 e os 10 mm observado ecograficamente, e o volume ovárico, calculado através da fórmula elipsoide (comprimento largura altura 0,523) Na avaliação ecográfica realizada 3 meses após a cirurgia, o ovário operado apresentou uma menor AFC que o ovário contralateral apenas no grupo do endometrioma recorrente (3,5 ± 1,4 vs. 4,6 ± 1,5). Relativamente ao volume ovárico, também este marcador de reserva ovárica estava significativamente reduzido no ovário operado comparativamente ao contralateral no grupo do endometrioma recorrente, o que não se verificou no grupo da primeira cirurgia. Quando comparados os ovários operados entre os dois grupos, a AFC estava diminuída no grupo do endometrioma recorrente (3,5 ± 1,4) relativamente ao grupo da primeira cirurgia (5,1 ± 2,8), mas não de forma significativa (P=0,07). Os volumes ováricos estavam diminuídos significativamente no grupo recorrente vs. grupo da primeira cirurgia (5,3 ± 1,7 vs. 7,0 ± 2,0). Concluindo, intervenção cirúrgica a endometriomas recorrentes parece estar associada a uma maior perda de tecido ovárico e acarreta um maior dano para a reserva ovárica (avaliada pela AFC e pelo volume ovárico) quando comparada com a excisão cirúrgica de endometriomas pela primeira vez. Relativamente ao impacto da intervenção cirúrgica na FIV/ICSI, numa meta-análise em que se compararam mulheres com endometrioma tratadas cirurgicamente ou de forma expectante, obtiveram-se taxas semelhantes de gravidez clínica, abortos, nados vivos, cancelamento do ciclo e de número de ovócitos recolhidos por ciclo, sendo esta última, no entanto, menor no ovário operado. Destaca-se apenas uma menor AFC nas mulheres tratadas cirurgicamente, bem como a necessidade de doses mais elevadas de fármacos para estimulação ovárica nas mesmas [19]. Foram incluídos na meta-análise referida 33 estudos publicados entre 2002 e 2014, na sua maioria retrospectivos (30/33) e 3 RCTs, com especial destaque para os trabalhos de Demirol et al. e de Pabuccu et al.. O primeiro grupo de investigadores, com o intuito de estudar o efeito da excisão de endometriomas antes de um ciclo de ICSI, analisaram, prospectivamente, um grupo de 99 mulheres com uma idade média de 34 anos, com endometriomas unilaterais de tamanho superior a 3 cm e inferior a 6 cm, as quais dividiram em dois grupos: 49 foram submetidas a cirurgia prévia à ICSI (grupo I) e 50 seguiram directamente para os ciclos deste tratamento de fertilidade (grupo II). Nenhuma das mulheres incluídas no estudo tinha história de cirurgia deste tipo. No grupo da cirurgia, a estimulação ovárica foi significativamente mais longa (14.0 dias no grupo I e

16 dias no grupo II), a dose de fármaco (FSH recombinante) necessária à estimulação foi significativamente mais alta (4575 IU no grupo I e 3675 IU no grupo II) e o número médio de ovócitos maduros foi significativamente mais baixo (7.8 no grupo I e 8.6 no grupo II). No entanto, não se verificaram diferenças em termos de fertilização (86% no grupo I e 88% no grupo II), implantação (16.5% no grupo I e 18.5% no grupo II) e taxa de gravidez (34% no grupo I e 38% no grupo II). [29] Por sua vez, Pabuccu et al. analisaram 246 ciclos de ICSI em 246 mulheres com endometriose leve a moderada e endometrioma e com idade média de 30,9 ± 4,1 anos, divididas em 3 grupos: 98 mulheres no estádio I e II de endometriose, 81 mulheres submetidas a cirurgia prévia a endometriomas e 67 mulheres com endometrioma e sem história de cirurgia ovárica. Os resultados obtidos revelaram uma diminuição significativa da AFC no grupo da cirurgia prévia relativamente ao grupo da endometriose leve a moderada (3,1 ± 0,9 vs. 5,2 ± 1), bem como uma diminuição do número de ovócitos recolhidos quer no grupo do endometrioma actual (7,4 ± 4) e no grupo da cirurgia prévia (9,3 ± 5,2) quando comparados com o grupo da endometriose ligeira a moderada (12,7 ± 6,1). Verificou-se, ainda, uma diminuição da taxa de fertilidade e do número de embriões viáveis nos grupos do endometrioma actual e da cirurgia prévia em comparação com o grupo da endometriose leve a moderada. No entanto, não houve diferenças significativas entre os três grupos nos parâmetros de duração da estimulação ovárica, taxa de gravidez clínica, taxa de aborto ou taxa de implantação. Destaca-se, ainda, a necessidade de doses mais elevadas para estimulação ovárica no grupo da cirurgia prévia [30]. Destaca-se, no entanto, o alto risco de selective reporting destes RCTs, referido pelos autores da meta-análise e avaliado utilizando a Cochrane Risk Assessment Tool for RCT. Os mesmos autores apontam, ainda, que, dada a heterogeneidade dos estudos incluídos na meta análise e o facto de a maioria não ser RCT, tendo muitas das comparações sido feitas com base nestes mesmos não RCT, poderá haver uma limitação dos resultados apresentados em termos de robustez, reconhecendo, também, a presença de factores confundidores, como a idade e o IMC, e que muitas das diferenças encontradas se poderão dever ao mero acaso. Ainda assim, relembram que as conclusões retiradas da meta-análise em causa representam o conjunto mais recente da melhor evidência disponível. Em contraste, Barri et al. verificaram, através de um estudo observacional de outcomes reprodutivos após tratamento de 825 mulheres, com idades entre os 20 e os 40 anos e infertilidade associada a endometriose, que, das 483 doentes que escolheram a excisão cirúrgica do endometrioma como tratamento inicial, cerca de 54% engravidaram espontaneamente, em oposição a uma taxa de gravidez espontânea de 12% associada a um 13

17 tratamento expectante do endometrioma recorrendo directamente ao ciclo de FIV. Destacase uma taxa de gravidez de 32,3% decorrente da FIV. As mulheres que não engravidaram de forma espontânea pós-cirurgia, foram submetidas a um ciclo de FIV, do qual resultaram mais 34% de gravidezes. Este estudo não foi incluído na meta-análise referida anteriormente [22]. Assim, a discrepância entre os resultados obtidos e a escassez de estudos prospectivos devidamente controlados, nomeadamente analisando parâmetros reprodutivos face ao tratamento expectante comparativamente ao cirúrgico de endometriomas, permitem que se mantenha a controvérsia em torno deste assunto e impedem que se retirem conclusões definitivas quanto ao tratamento desta entidade, com base na melhor evidência, tornando, sem dúvida, a investigação nesta área, da maior importância. Numa tentativa de uniformização dos cuidados prestados a mulheres com endometriose, no que diz respeito quer ao tratamento da dor, quer ao da infertilidade, e de modo a fornecer ao maior número de pessoas as melhores medidas terapêuticas, são criadas guidelines. Relativamente ao assunto abordado ao longo desta revisão impacto do tratamento de endometriomas na fertilidade, a ESHRE, em 2014, reviu e actualizou as recomendações clínicas para a abordagem desta doença, recomendando-se, como técnica cirúrgica, a cistectomia laparoscópica, com remoção completa da cápsula do encometrioma, uma vez que se provou ser a mais eficaz na redução da dor, causando menos recidivas comparativamente a outras técnicas, como por exemplo a drenagem com electrocoagulação, a cistectomia provou, também, estar relacionada com uma maior taxa de gravidezes espontâneas [31]. No entanto, previamente a tratamentos de PMA, é recomendada uma abordagem conservadora, uma vez que não há evidência suficiente de que a excisão prévia do quisto endometrial aumente significativamente as taxas de gravidez. Aconselha-se que apenas se opte pela abordagem cirúrgica em mulheres com endometriomas com diâmetro superior a 3 cm, caso sejam sintomáticos ou de modo a melhorar a acessibilidade aos folículos durante as técnicas de PMA que assim o requerem [31]. Finalmente, é importante destacar, como recomendação mais relevante, que a opção pelo tratamento cirúrgico ou por um tratamento expectante deve ser tomada caso a caso, com base nas preferências da doente e após um aconselhamento quanto aos benefícios e riscos do procedimento, enfatizando a questão da diminuição da reserva ovárica e a possível perda completa do órgão, principalmente em mulheres com cirurgia ovárica prévia. 14

18 Conclusão A fisiopatologia multifactorial e natureza crónica e recidivante da endometriose tornam a sua abordagem terapêutica difícil, devendo a mesma ser feita de forma personalizada. Por extensão, o mesmo se aplica aos endometriomas, habitualmente tratados empiricamente com excisão laparoscópica. Nos últimos anos, com base na suspeita de que o tratamento cirúrgico aplicado indiscriminadamente traria consequências mais graves, no que diz respeito à fertilidade, comparativamente à simples presença do quisto, iniciou-se a investigação nesta área. Após revisão da literatura relevante neste sentido, conclui-se que, apesar de a presença do endometrioma levar a uma diminuição da reserva ovárica, não tem impacto significativo no desfecho das técnicas de PMA. Relativamente à excisão cirúrgica, obtiveram-se resultados contraditórios, com evidência observacional de que a excisão do quisto teria uma influência positiva na concepção espontânea. Paralelamente, no que diz respeito à FIV/ICSI, o mesmo não se verificou, obtendo-se taxas de gravidez semelhantes nas mulheres com e sem cirurgia ovárica prévia aos ciclos, apesar de serem necessárias doses maiores de estimulação ovárica. Em suma, a abordagem terapêutica deve ser personalizada, contrabalançando os riscos e benefícios. É de extrema importância um estadiamento da doença e análise cuidada da reserva ovárica prévia, bem como da história cirúrgica, não esquecendo que a presença de dor constitui uma indicação operatória. 15

19 Agradecimentos Ao Dr. Joaquim Nunes, pelo comprometimento e empenho na orientação, revisão e organização deste trabalho final de mestrado. Ao Professor Doutor Calhaz Jorge e à Dra. Cátia Rodrigues, restantes membros do júri. À minha família e amigos, pela dedicação, apoio e compreensão em todos os momentos. 16

20 Referências Bibliográficas [1] Samer Sourial, Nicola Tempest, and Dharani K Hapangama, "Theories of the Patogenesis of Endometriosis," International Journal of Reproductive Medicine, [2] Pietro G Signorile and Alfonso Baldi, "Endometriosis: New concepts in the pathogenesis," The International Journal of Biochemestry and Cell Biology, vol. 42, pp , [3] G. David Adamson, "Endometriosis: Disease Classification and Behavior," in Endometriosis: Science and Practice.: Blackwell Publishing Ltd, [4] American Society for Reproductive Medicine, "Revised ASRM classification of endometriosis: 1996," Fertility and Sterility, vol. 67, pp , [5] J.A. Sampson, "Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity," American Journal of Obstetric an Gynecology, vol. 14, pp , [6] M. Nisolle and J. Donnez, "Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities," Fertility and Sterility, vol. 68, pp , [7] E.E. Marsh and M.R. Laufer, "Endometriosis in premenarcheal girls who do not have an associated obstructive anomaly," Fertility and Sterility, vol. 83, pp , [8] S. Alborzi, P. Keramati, M. Younesi, A. Samsami, and N. Dadras, "The impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral endometriomas," Fertility and Sterility, vol. 101, pp , [9] J. Sampson, "Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary," The American Journal of Obstetrics and Gynaecology, pp , [10] Hughesdon, "The structure of endometrial cysts of the ovary," Journal of Obstetrics and Gynecology of the British Empire, vol. 44, pp , [11] I.A. Brosens, P.J. Puttemans, and J Deprest, "The endoscopic localization of endometriotic implants in the ovarian chocolate cyst," Fertility and Sterility, vol. 61, pp , [12] Jacques Donnez, Olivier Donnez, Jean-Cristophe Lousse, and Jean Squifflet, 17

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23 ! Anexos! Tipo de Estudo Grupos AMH (ng/dl) AMH pós-operatória (ng/dl) AFC Volume Ovárico Ovócitos recolhidos por ciclo E C E C E C E C E C Goodman et al. (2016) Muzzi et al. (2015) Demirol et al. (2006) Prospectivo de coortes Prospectivo controlado Prospectivo randomizado E mulheres com endometrioma submetidas a cirurgia C controlo (mulheres com sintomas semelhantes, sem evidência de endometrioma E mulheres submetidas a excisão de endometrioma 1ª vez C mulheres submetidas a excisão de endometrioma recorrente E excisão de endometrioma 3 meses antes de ciclo ICSI C ciclo ICSI directamente Barri et al. (2010) Observacional E mulheres que optaram por tratamento cirúrgico do endometrioma C mulheres que iniciaram cicli de FIV sem cirurgia prévia 1,77 a 2,75 1,12 a 2,86 NA NA 5,1 ± 2,8 NA NA 3,5 ± 7,0 ± 1,4 a 2,0 5,3 ± 1,7 a NA NA E R A E R A E R A E R A E R A Pabuccu et al. (2007) Prospectivo randomizado E mulheres com endometriose leve a moderada R mulheres com cirurgia prévia a endometrioma A mulheres com endometrioma activo NA 5,2 ±1 3,1 ± 4,2 ± 12,7 ± 0,9 a NA 1,5 6,1 9,3 ± 7,4 ± 5,2 a 4 a

24 ! Estimulação ovárica (dias) Dose de FSH recombinante necessária Taxa de fecundação (%) Taxa de Implantação (%) Taxa de gravidez (%) Taxa de aborto (%) E C E C E C E C E C E C Goodman et al. (2016) NA Muzzi et al. (2015) NA Demirol et al. (2006) 14 10,8 a 4575 IU 3875 IU a ,5 18, NA Barri et al. (2010) NA Espontânea 54,2% PMA 30,4% Espontânea 11,8% PMA 32,2% NA E R A E R A E R A E R A E R A E R A Pabuccu et al. (2007) 10 ± 1,3 10,8 ± 1,3 10,2 ± 1,5 28 ± 8,7 a ampolas 31 ± 8,9 ampolas 29,2 ± 8,7 ampolas 75 67,5 a 74,6 17,1 19,3 13,6 30, ,3 3 2,5 2,9 Tabela 1 Resultados dos principais estudos incluídos na revisão Legenda: a Estatisticamente significativo; NA Não avaliado.