Combinação de fibrose pulmonar e enfisema pulmonar: uma nova enfermidade? Monoterapia com anticolinérgico de longa ação na DPOC: Ainda há espaço?

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1 Ano 7 Edição destaque Novas evidências no manejo da asma Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin especial Monoterapia com anticolinérgico de longa ação na DPOC: Ainda há espaço? Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes atualização terapêutica Combinação de fibrose pulmonar e enfisema pulmonar: uma nova enfermidade? Prof. Dr. Rogério Rufino

2 sumário destaque 4Novas evidências no manejo da asma Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin Especial 8 Monoterapia com anticolinérgico de longa ação na DPOC: Ainda há espaço? Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes atualização terapêutica Combinação de fibrose pulmonar e enfisema pulmonar: uma nova enfermidade? 12 Prof. Dr. Rogério Rufino Esta é uma publicação de conteúdo médico-científico da Planmark Editora Ltda., ISSN: Para publicação são aceitos trabalhos originais, em português, que não estejam em avaliação por outras editoras. A Planmark Editora reserva-se o direito de encaminhar os trabalhos recebidos para análise por editores e revisores científicos, garantindo-se total sigilo durante o processo de aprovação do material para publicação. A responsabilidade pelo conteúdo médico-científico do material recebido para publicação, bem como por eventuais conceitos emitidos ou conflitos de interesses, é exclusiva do(s) autor(es). Planmark Editora Ltda. Rua Dona Brígida, 754, Vila Mariana, São Paulo, SP, , Tel.: (11) Planmark Editora Ltda. Todos os direitos reservados e protegidos pela lei de 19/02/98. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito, da Planmark Editora Ltda., sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. Todas as imagens e fotos apresentadas são do arquivo pessoal do(s) autor(es) que possui a permissão para publicação. OS 6122 Editor Científico: Dr. Roberto Stirbulov - CRM-SP Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou do laboratório Boehringer Ingelheim.

3 editorial Prezados leitores, Temos a grata satisfação de anunciar que no ano de 2017 manteremos regularmente as edições da Revista Pneumonews. Certamente continuaremos nosso compromisso de levar informações na área da medicina respiratória, com artigos sucintos, dotados de aplicabilidade prática e robustos tecnicamente, suportados na rigorosa evidência médica. Neste primeiro número será dada ênfase ao uso de tiotrópio na asma e DPOC, com indicações, perfil dos pacientes candidatos à utilização, além de informações sobre segurança. O número será completado com um importante artigo sobre a fibrose pulmonar idiopática associada ao enfisema de pulmão, certamente um grande desafio nos consultórios médicos. Desejamos um feliz 2017 aos nossos leitores e esperamos nos mantermos úteis como veículo de informações com acesso e leitura fáceis, mas consistente na evidência e na credibilidade. Boa leitura. Prof. Dr. Roberto Stirbulov

4 destaque Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin CRM-RS Professor Adjunto de Pneumologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA); Chefe do Serviço de Pneumologia da Santa Casa de Porto Alegre. Novas evidências no manejo da asma Introdução A asma continua a ser um grande desafio médico em todo o mundo, afetando aproximadamente 235 milhões de pessoas. 1 As diretrizes atuais enfatizam a importância de um tratamento eficaz para o alcance e manutenção do controle (Figura 1). Apesar dos grandes avanços no manejo medicamentoso, muitos pacientes permanecem mal controlados e em risco de exacerbações. 2 Estima-se também que, apesar de receber um tratamento otimizado, cerca de 5% da população asmática 3 seja considerada severa ou de difícil controle. O tiotrópio é um broncodilatador anticolinérgico de longa duração (LAMA) que tem sido utilizado com eficácia em doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) há mais de uma década, e que recentemente teve sua utilização aprovada para asmáticos, fazendo parte de diversas diretrizes e estratégias de manejo nessa população. Esta revisão irá discutir pontos importantes na indicação deste medicamento em asmáticos, tendo como foco as etapas de tratamento e indicação de seu uso pela GINA. 4 4 Ano 7 Edição

5 Sintomas Exacerbações Eventos adversos Satisfação do paciente Função pulmonar Reavaliar a resposta Avaliar Diagnóstico Controle dos sintomas e Fatores de risco (função) Técnica inalatória e aderência Preferências do paciente Figura 1. Estratégia GINA em asma Adaptado de Global Initiative for Asthma. 4 Ajustar o tratamento Medicação para asma Estratégias não farmacológicas Tratamento de fatores modificáveis Terapia GINA em asma A estratégia básica para tratamento de manutenção em asmáticos é a combinação corticoide inalado + broncodilatador de longa duração (CI/LABA) (Figura 2). Estudos têm demonstrado, no entanto, que o controle com esta combinação é atingido no máximo em 70% dos casos. 5 Dada a quantidade de pacientes que permanecem descontrolados apesar da terapia com CI/LABA, tem sido renovado o interesse pelo uso de anticolinérgicos, que são talvez a terapia mais antiga documentada em asma. 6 Antimuscarínicos de curta ação como o ipratrópio têm sido amplamente utilizados por muitos anos e são eficazes em crises asmáticas. Evidências recentes demonstraram que o tiotrópio também é eficaz na estratégia de manutenção na asma, onde sua atividade anticolinérgica é responsável pelo aumento do tônus bronco muscular. 7 Estudos de tiotrópio em asma Os estudos iniciais sobre o efeito do tiotrópio na asma foram realizados pela primeira vez há mais de 20 anos 8 e desde então muitas publicações surgiram. Em estudo em que foi avaliado o efeito da adição de tiotrópio ao corticoide inalado comparado com dobrar a dose de CI ou adicionar salmeterol 9 em 210 asmáticos, foi demonstrado benefício com o emprego do tiotrópio em diversos desfechos. Outro estudo investigou a Dada a quantidade de pacientes que permanecem descontrolados apesar da terapia com CI/LABA, tem sido renovado o interesse pelo uso de anticolinérgicos, que são talvez a terapia mais antiga documentada em asma. 6 Resgate Opções de Manutenção CL: corticoide inalatório LTRA: antileucotrienos SABA: Beta-2 agonista de curta duração CI/LABA: corticoide inalatório/beta-2 agonista de longa duração Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Considerar dose baixa de CI Dose baixa CI Inibidores de leucotrieno ou teofilinas SABA conforme necessidade Dose baixa CI/LABA Dose mod/alta CI Dose baixa de CI + LTRA (ou + teofilina) Etapa 4 Dose Mod/alta CI/LABA Tiotrópio Dose alta C + LTRA (ou + teofilina) SABA conforme necessidade ou baixa dose CI/formoterol Etapa 5 Tratamento adicional Tiotrópio anti-lge Dose baixa de CO Figura 2. Etapas de tratamento GINA Adaptado de Global Initiative for Asthma. 4 Revista PneumoNews 5

6 destaque Em outro estudo, de custoefetividade com a terapia adicional de tiotrópio no Reino Unido, 15 usando dados de estudos anteriores 12 em pacientes com asma grave sintomática apesar de tratamento com altas doses de CI e LABA, a inclusão do tiotrópio no esquema terapêutico foi considerada custo-efetiva. eficácia e segurança do tiotrópio em 107 pacientes asmáticos não controlados em uso de CI/LABA. Ambas as doses pesquisadas (5 e 10 mcg) 10 de tiotrópio aumentaram significativamente o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF 1 ) e pico de fluxo expiratório quando comparado ao placebo. A análise de subgrupos com base no sexo, VEF 1 % previsto, reversibilidade no teste de broncodilatação, tabagismo ou duração da asma mostrou que os efeitos de ambas as doses de tiotrópio em comparação com placebo não foram afetados por esses fatores. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Outro estudo comparou a adição de tiotrópio ou salmeterol em asmáticos não controlados com uso de CI, demonstrando não haver inferioridade quando comparadas as doses de 5 mcg de tiotrópio versus 50 mcg de salmeterol duas vezes ao dia. 11 O estudo de maior longo prazo com tiotrópio em asma¹² avaliou a eficácia da sua inclusão na asma grave em tratamento de manutenção ao menos com CI. Neste estudo, o tiotrópio determinou melhora significativa do VEF 1 e aumentou o tempo até a primeira exacerbação grave da asma, além de melhoria no controle da doença e qualidade de vida. Os resultados benéficos não estavam relacionados ao nível de reversibilidade, idade, índice de massa corporal, estado alérgico, duração da asma, qualidade de vida no início do estudo, ou uso prévio de corticoides. Em outro estudo, com pacientes com asma sintomática 13 tratados com CI comparando tiotrópio com salmeterol ou placebo, também foi demonstrado que tanto a dose de 2,5 mcg quanto 5 mcg ao dia melhoravam significativamente a qualidade de vida e reduziam o risco da primeira exacerbação grave. Os resultados referentes a segurança foram semelhantes ao grupo que utilizou salmeterol, sendo bastante superiores em relação à função pulmonar em comparação ao grupo placebo. Em estudo retrospectivo de uma base de dados britânica de atenção primária, com adultos com prescrição de tiotrópio e com diagnóstico de asma (e sem diagnóstico de DPOC), foi demonstrado que em 12 meses houve uma diminuição significativa do número de exacerbações e cursos de corticoides orais, além de aumento de pacientes considerados controlados. 14 Em outro estudo, de custo-efetividade com a terapia adicional de tiotrópio no Reino Unido, 15 usando dados de estudos anteriores 12 em pacientes com asma grave sintomática apesar de tratamento com altas doses de CI e LABA, a inclusão do tiotrópio no esquema terapêutico foi considerada custo-efetiva. Perfil do paciente para tiotrópio em asma Todos os estudos realizados até o momento confirmam a eficácia e segurança do emprego do tiotrópio em diversos níveis e graus de severidade em asmáticos. Asmáticos leves a moderados tratados apenas com CI e não controlados têm benefício na inclusão do tiotrópio, inclusive com resultados não inferiores à adição de salmeterol. Resultados mais contundentes fo- 6 Ano 7 Edição

7 ram observados em asmáticos severos não controlados com a combinação CI/LABA, grupo com maior necessidade de um tratamento adicional e efetivo. Em pacientes severos, a inclusão do tiotrópio demonstrou não apenas melhora da função pulmonar, mas também redução da taxa e risco de exacerbações e diminuição da necessidade do uso de beta-agonista de curta duração de resgate. Cabe ressaltar que pacientes com sobreposição asma + DPOC (ACOS - Asthma-COPD overlap syndrome) teriam uma dupla indicação para o emprego do tiotrópio, uma vez que este medicamento é eficaz e seguro em ambas as enfermidades. 16 A eficácia do tiotrópio em asma não parece ser dependente de algum fenótipo específico. Dados de vida real também têm confirmado a eficácia do tiotrópio na asma além das limitações de pacientes incluídos em estudos clínicos. Com base em todas as evidências existentes, o GINA (Global Initiative for Asthma) recomenda o tiotrópio como uma progressão de terapia nos passos 4 e 5 4 em casos em que a combinação CI/LABA não seja suficiente para o controle da doença. À medida que mais evidências surgem e a experiência cresce, o tiotrópio pode se tornar a opção preferida para este grupo de pacientes nesta situação, onde outras alternativas terapêuticas não têm se mostrado tão eficazes. Assim, da mesma forma que observamos em DPOC, a terapia tríplice (corticoide inalado, beta-adrenérgico de longa duração e anticolinérgico de longa duração) seria a base do esquema terapêutico em asmáticos com dificuldade de atingir o controle. 17 Conclusão O tiotrópio é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes asmáticos não controlados com a combinação CI/LABA. O tiotrópio apresenta eficácia independente do fenótipo ou característica clínica específica em asmáticos. O Global Initiative for Asthma (GINA) recomenda que o tiotrópio seja incluído na estratégia terapêutica nas etapas 4 e 5 de tratamento quando o paciente não está controlado. O tiotrópio é atualmente o único LAMA autorizado para uso em asmáticos. Referências 1. World Health Organization. Asthma. Fact sheet N who.int/ mediacentre/factsheets/fs307/en. Accessed 4 April Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Blaiss MS, Dahl R, Kaliner MA, Valovirta EJ. Unmet needs in asthma: Global Asthma Physician and Patient (GAPP) Survey: global adult findings. Allergy 2007;62: Varsano S, Segev D, Shitrit D. Severe and non-severe asthma in the community: A large electronic database analysis. Respiratory Medicine December 28, rmed Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [access jan 2017]. Available from: 5. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. 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8 especial Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes CRM-SP Médico do Grupo de Doenças Pulmonares Obstrutivas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP); Médico Responsável pelo Laboratório de Função Pulmonar do Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Monoterapia com anticolinérgico de longa ação na DPOC: Ainda há espaço? O tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) vem evoluindo de forma acelerada nos últimos anos. Diversos estudos ajudam a entender melhor a fisiopatologia, diagnosticar e encontrar os casos nos indivíduos de risco e optar por tratamentos que aumentam a função pulmonar, reduzem as exacerbações, aliviam a dispneia e melhoram a qualidade de vida. Uma doença que até há poucos anos carecia de tratamento específico, hoje vive uma explosão de novas drogas e combinações. Somos inundados por estudos mostrando os benefícios de cada tipo de medicamento e, na prática, é desafio escolher qual o melhor tratamento para cada paciente. Benefícios dos anticolinérgicos na DPOC Os anticolinérgicos vêm sendo empregados no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas desde o século 19, com o uso de extratos do alcaloide atropina, por seu efeito broncodilatador. Tiotrópio, um anticolinérgico de longa ação (LAMA) foi desenvolvido e estudado para uso na DPOC. Existem diversos efeitos benéficos comprovados da terapia com tiotrópio: Redução na taxa de exacerbações e hospitalizações secundárias; melhora da dispneia; melhora na qualidade de vida global e relacionada a domínios de saúde; e redução no uso de medicação de resgate. 1 A melhora clínica advém dos efeitos funcionais, incluindo ganho no VEF 1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) e CVF (capacidade vital forçada), aumento da capacidade residual funcional e redução da hiperinsuflação pulmonar. A desinsuflação parece ser o mecanismo responsável pelo alívio da dispneia. Com a redução do aprisionamento aéreo e da hiperinsuflação pulmonar dinâmica, ocorre aumento da capacidade aeróbia. 2,3 Tiotrópio foi superior ao uso de beta-2 agonista de longa ação (LABA) isolado, com maior efeito em aumento de VEF 1 e melhora evidente de dispneia e qualidade de vida. Houve redução no número de exacerbações e no tempo para primeira exacerbação, em estudo 8 Ano 7 Edição

9 Existem diversos efeitos benéficos comprovados da terapia com tiotrópio: Redução na taxa de exacerbações e hospitalizações secundárias; melhora da dispneia; melhora na qualidade de vida global e relacionada a domínios de saúde; e redução no uso de medicação de resgate. 1 N N M 1 Corpo de células ganglionares vagais comparativo com salmeterol, um LABA, incluindo mais de pacientes. 4,5 A era das combinações A evidência recente tem favorecido o uso de combinações de medicações broncodilatadoras, especialmente LABA + LAMA como um tratamento de primeira linha na DPOC. O racional é que o efeito farmacológico é aditivo e até sinérgico. Na figura 1 é possível observar a ação das duas medicações em vias diferentes e complementares na musculatura lisa brônquica. 6 Os LABAs agem se ligando a receptores beta-2 adrenérgicos nas células do músculo liso brônquico. A ligação de LABA ao receptor leva a PIP2 SAMA LAMA PLCβ + DAG - IP3 M 3 + PKC + Gq + M 2 ACh Ca² + Ca² +Ca²+ Ca² + + Ca² + ACh Contração do músculo liso das vias aéreas - Contração do músculo liso das vias aéreas Células de músculo liso das vias aéreas Figura 1. Ação de beta-2 agonistas e anticolinérgicos na célula de músculo liso brônquico. As medicações agem por vias diferentes e complementares, explicando o potencial para a ação sinérgica. 6 ACh + M 2 Gi - Fibras vagais SAMA LAMA - camp Ac ATP + + PKA Gs SAMA LABA β2 + Revista PneumoNews 9

10 especial uma alteração da conformação deste, que ativa a enzima adenilciclase, aumentando a produção de AMP cíclico que, em concentrações elevadas no citoplasma, causa relaxamento muscular. 6 LAMAs causam broncodilatação principalmente bloqueando o receptor muscarínico M3 pós-sináptico. Ao competir com a acetilcolina liberada dos nervos eferentes vagais pós-ganglionares inibem o tônus broncomotor, provocando assim o relaxamento das vias aéreas. O bloqueio do receptor M3 nas células das glândulas das vias aéreas também inibe a produção de muco, efeito que contribui para a redução da limitação ao fluxo aéreo. 6 Por atuarem em vias fisiológicas distintas, é esperada uma ação aditiva quando usados o LABA e o LAMA. Essa sinergia foi comprovada em estudos clínicos. Em um estudo nacional, a adição de tiotrópio ao tratamento de pacientes que permaneciam sintomáticos em uso de salmeterol conseguiu, em duas semanas, melhorar a função pulmonar, dispneia durante o teste de caminhada e a avaliação de atividade de vida diária. 7 A associação LAMA e ultra-laba mostra ainda maiores benefícios. Um estudo de 2016 comparou a associação LABA + LAMA com LABA + CI (corticosteroide inalado) em pacientes com VEF 1 < 60% do predito e história de uma ou mais exacerbações no último ano. Tanto a média de exacerbações quanto o tempo para a primeira exacerbação foram menores no grupo LABA + LAMA. 8 Se o benefício com ambas as medicações supera o uso em monoterapia, surge então um questionamento: Existe espaço para a monoterapia com LAMA no panorama atual do tratamento farmacológico da DPOC? Segurança do tiotrópio O efeito colateral mais comum do uso de anticolinérgicos de longa duração é boca seca. Presente em 16% dos usuários, esse foi o único evento adverso mais frequente em relação ao placebo. 9 O estudo UPLIFT mostrou redução no risco de eventos cardíacos adversos e mortalidade cardiovascular no grupo que usou a medicação comparado ao placebo. 10 O que diz o GOLD? O documento GOLD, que tenta agregar a evidência e estabelecer uma normativa para o diagnóstico e tratamento da DPOC, foi revisado em Na nova revisão, aspectos importantes do diagnóstico, da classificação e do tratamento foram redefinidos. De acordo com o documento, o tratamento farmacológico deve ser individualizado levando em consideração a intensidade dos sintomas, a presença de exacerbações, os eventos adversos, comorbidades, disponibilidade das medicações e o custo. A classificação de gravidade continua utilizando as categorias A, B, C e D. No entanto, a função pulmonar não faz mais parte dessa classificação. No momento, a gravidade se baseia em sintomas medidos pela escala de dispneia mmrc ou pelo escore CAT e na taxa de exacerbações. A figura 2 11 mostra como classificar a DPOC de acordo com o GOLD revisado Para controle da dispneia no paciente sintomático, mas sem exacerbações (Grupo B), a monoterapia com LABA ou LAMA é colocada como primeira linha. Cabe ressaltar que em relação ao salmeterol, o tiotrópio foi superior quanto a alívio da dispneia, e em relação ao indacaterol, um ultra-laba, foi equivalente na dosagem habitual de 150 mcg. 12,13 Quando comparado à monoterapia, o LAMA foi superior ao LABA na prevenção de exacerbações. Assim, no paciente pouco sintomático e com risco de exacerbações (Grupo C), os LAMA são parte da primeira linha de tratamento, junto com a associação LABA + LAMA. Nesse contexto, devem ser considerados o risco de eventos adversos e a gravidade da sintomatologia. 14,15 No Grupo D, a primeira linha é a associação LABA + LAMA. No entanto, o documento GOLD ressalta que se for escolhida a monoterapia devido a particularidades do paciente, esta deve ser com LAMA, pelo maior potencial de prevenção de exacerbações. Conclusões DPOC é uma doença progressiva, limitante e com amplo espectro de apresentações e gravidade. O tratamento deve ser individualizado, levando em conta sintomatologia, exacerbações, comorbidade, custo e disponibilidade das medicações. O benefício da terapia combinada 10 Ano 7 Edição

11 E X A C E R B A Ç Õ E S > é mais relevante em pacientes muito sintomáticos e com alto risco de exacerbações. Nos pacientes com menor risco, o uso de muitos fármacos pode causar mais eventos adversos do que benefícios, visto que o impacto positivo é bem menor. Um estudo em pacientes com DPOC e VEF1 < 50% do previsto acompanhados por 64 semanas comparou a associação LABA + LAMA com 2 LAMAs isolados (tiotrópio e glicopirrônio). Apesar do efeito aditivo na função pulmonar, a associação não foi superior ao tiotrópio para prevenção de exacerbações moderadas ou graves. 16 Nesse contexto, a monoterapia pode ser mais adequada. Anticolinérgicos de longa ação são uma boa opção para monoterapia, sendo eficazes na prevenção de exacerbações, alívio da dispneia e melhora da capacidade de exercício. C A MRC = 0 ou 1 CAT < 10 Figura 2. Nova classificação de gravidade do documento GOLD. A função pulmonar não é mais usada para classificar o risco. A classificação baseia-se em sintomas e número de exacerbações. Adaptado de Global Strategy for the Diagnosis. 11 Referências D B MRC 2 CAT Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA, Jr., Korducki L et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(5): Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and without shortterm bronchodilator responses. Chest 2003;123(5): O Donnell DE, Fluge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23(6): Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58(5): Criner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, Ouellette DR, Goodridge D, Hernandez P et al. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest Montuschi P, Ciabattoni G. Bronchodilating drugs for chronic obstructive pulmonary disease: current status and future trends. Journal of Medicinal Chemistry 2015;58(10): Fernandes FL, Pavezi VA, Dias SA, Jr., Pinto RM, Stelmach R, Cukier A. Shortterm effect of tiotropium in COPD patients being treated with a beta2 agonist. J Bras Pneumol 2010;36(2): Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. The New England Journal of Medicine 2016;374(23): Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359(15): Celli B, Decramer M, Kesten S, Liu D, Mehra S, Tashkin DP. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(10): Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Available from: Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, Mahler DA, Worth H, Yorgancioglu A et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010;182(2): Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A, Witek TJ, Jr. et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122(1): Vogelmeier C, Fabbri LM, Rabe KF, Beeh KM, Schmidt H, Metzdorf N et al. Effect of tiotropium vs. salmeterol on exacerbations: GOLD II and maintenance therapy naive patients. Respiratory Medicine 2013;107(1): Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux G, Fritscher C et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. The Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7): Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med May;1(3): doi: / S (13) Revista PneumoNews 11

12 atualização terapêutica Prof. Dr. Rogério Rufino CRM-RJ Professor Titular de Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ); Coordenador da Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da UERJ. Combinação de fibrose pulmonar e enfisema pulmonar: uma nova enfermidade? Epidemiologia A síndrome de combinação entre fibrose pulmonar (idiopática) e o enfisema pulmonar (SCFPE) é um dos novos desafios no diagnóstico e tratamento dos pacientes. Ambas estão relacionadas ao tabagismo (Quadro 1), que no Brasil ainda é praticado por aproximadamente 11,3% da população. 1,2 A literatura científica publicada em revistas médicas de alto impacto tem demonstrado que a SCFPE não é uma casualidade. Tanto vista pela linha de pesquisa da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), quanto da fibrose pulmonar idiopática, e mesmo em estudos epidemiológicos de screening (rastreamento) para câncer de pulmão, verifica-se um número preocupante (Quadro 2). 3-8 Quadro 1. Doenças intersticiais relacionadas ao tabagismo Fibrose pulmonar idiopática Bronquiolite respiratória associada a doença intersticial Pneumonia intersticial descamativa Histiocitose pulmonar de células de Langerhans Artrite reumatoide com doença intersticial Pneumonia eosinofílica aguda Síndrome de combinação fibrose pulmonar e enfisema Síndromes hemorrágicas pulmonares 12 Ano 7 Edição

13 Quadro 2. Frequência da combinação de fibrose pulmonar e enfisema Autor Revista Desenho Objetivo-alvo Estudo em DPOC Washko GR et al. 3 Estudo de câncer Salvatore M et al. 4 Sverzellati N et al. 5 Jin GY et al. 6 Mimae T et al. 7 Estudo em FPI NEJM, 2011 Am J Roentgenol, 2016 ERJ, 2011 Radiology, 2013 Medicine, 2016 Anormalidades intersticiais ( ) ou Enfisema(ª) tabagistas Tabagistas - (DPOC) 8% 951 tabagistas Tabagistas 6,6% # tabagistas 884 tabagistas (retrospectivo) Tabagistas (câncer de pulmão) Tabagistas (câncer de pulmão) Câncer de pulmão (histopatologia) 4,0% para 9,3% * 9,7% 6,6% A relação entre o tabagismo e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é bastante conhecida, sendo este um dos grandes problemas de saúde pública. Além disso, o tabagismo também tem sido considerado um fator de risco para o desenvolvimento de fibrose pulmonar idiopática (FPI). 1,9 Richeldi L et al. 8 NEJM, FPI 39,58%ª * aumento da frequência, conforme ajustes pelo status de tabagista, idade e gênero; # 1,7% com faveolamento pela tomografia computadorizada de tórax; com padrão usual interstitial pneumonia. DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; FPI: fibrose pulmonar idiopática; NEJM: New England Journal of Medicine; ERJ: European Respiratory Journal; Am J Roentgenol: American Journal of Roentgenology. Definições A relação entre o tabagismo e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é bastante conhecida, sendo este um dos grandes problemas de saúde pública. Além disso, o tabagismo também tem sido considerado um fator de risco para o desenvolvimento de fibrose pulmonar idiopática (FPI). 1,9 A doença, ou melhor, o fenótipo de doentes com a DPOC e com a FPI pode ser designada como síndrome de combinação entre fibrose pulmonar e enfisema (SCFPE), doença combinada fibrose pulmonar e enfisema (DCFPE) ou combinação fibrose pulmonar e enfisema (CFPE). Ainda não há uma padronização da denominação na literatura brasileira e internacional, mas o que a caracteriza são os achados na tomografia computadorizada (TC) de tórax de fibrose pulmonar e enfisema pulmonar. Revista PneumoNews 13

14 atualização terapêutica Em 1990 houve a primeira publicação da SCFPE demonstrada pela presença da SCFPE na TC. 10 Desde então, vários relatos médicos e artigos citam a SCFPE. Acreditava-se que a SCFPE era apenas uma coincidência e que essa associação agravaria o prognóstico dos pacientes. A padronização diagnóstica, o reconhecimento da relevância do tabagismo nos pacientes com FPI e a diferença de metodologia entre os trabalhos dos projetos INPULSIS (nintedanibe) 8 e ASCEND (pirfenidona), 11 um permitindo a associação da síndrome nos critérios de inclusão (INPULSIS) e o outro colocando como critério de exclusão a presença da síndrome (ASCEND), trouxeram uma realidade numérica de que quase 40% dos pacientes com FPI podem se apresentar com a SCFPE. Assim, esse assunto tem sido debatido e se discute se é um novo fenótipo clínico e funcional da DPOC (enfisema com anormalidades intersticiais) e da fibrose pulmonar (fibrose pulmonar com enfisema). 12 Definição de DPOC A DPOC é definida de acordo com o documento Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) como uma doença que leva à limitação do fluxo aéreo não totalmente reversível, sendo geralmente progressiva, associada a uma resposta inflamatória anormal do pulmão, a partículas ou gases nocivos, com alguns efeitos extrapulmonares que podem contribuir para um agravamento em alguns pacientes. 13 Funcionalmente, a DPOC é definida como um distúrbio ventilatório obstrutivo, sendo a relação VEF 1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo)/cvf (capacidade vital forçada) < 0,7 o principal critério diagnóstico espirométrico, e o VEF 1 isolado utilizado como variável que gradua os diferentes níveis de gravidade e também utilizado como um marcador de mortalidade. 13 Definição de fibrose pulmonar idiopática É uma doença pulmonar intersticial crônica, idiopática, não inflamatória, progressiva, caracterizada pela presença de achados na tomografia de tórax e na histopatologia de faveolamento, espessamentos dos septos interlobulares e bronquiectasias de tração de caráter ascendente das bases pulmonares aos ápices e de migração central, isto é, da periferia (cortical) para o centro (medular) dos pulmões, levando à redução irreversível dos volumes pulmonares. Esse achado caracteriza o padrão de pneumonia intersticial usual (PIU). 9 O padrão funcional nos testes de função pulmonar é de redução da capacidade pulmonar total (CPT) e da CVF. A relação VEF 1 /CVF não é um parâmetro de caracterização da doença ventilatória restritiva, somente de obstrução. Assim, são utilizadas variáveis funcionais distintas para as doenças ventilatórias obstrutivas e para as restritivas. Nas doenças ventilatórias restritivas do parênquima pulmonar, como a FPI, a relação VEF 1 /CVF encontra-se nos limites da normalidade. Clinicamente, os sintomas predominantes são a dispneia em caráter progressivo e a tosse incapacitante, com sobrevida estimada entre dois a três anos após o diagnóstico. 9 Definição da combinação das doenças DPOC e fibrose pulmonar A tomografia computadorizada (TC) de tórax, principalmente na modalidade de alta resolução, é uma importante ferramenta clínica para observação da extensão e localização do enfisema e dos achados bronquiolares. As principais características encontradas num paciente com DPOC são o enfisema centrolobular, o enfisema parasseptal e o espessamento de parede brônquica. 13 Já, em contraste à DPOC, a FPI é a doença intersticial pulmonar fibrosante mais comum, definida como pneumonia intersticial crônica caracterizada pelo padrão histológico e tomográfico de PIU. 9 Funcionalmente, o enfisema e a fibrose pulmonar são condições opostas. No enfisema pulmonar ocorrem diminuição da elasticidade e aumento da complacência e dos volumes pulmonares, com redução dos fluxos expiratórios, enquanto na fibrose pulmonar ocorrem aumento da elasticidade e diminuição da complacência e dos volumes pulmonares, com os fluxos expiratórios preservados até certo ponto Nos pacientes em que se evidencia a combinação de enfisema com fibrose pulmonar a espirometria 14 Ano 7 Edição

15 pode, inclusive, ser normal e com volumes pulmonares relativamente preservados, no entanto, com redução importante na capacidade de difusão ao monóxido de carbono (DLco) Apresentamos a seguir o exemplo de um exame funcional em paciente com SCFPE (Quadro 3). Nos pacientes com SCFPE, os Quadro 3. Função pulmonar de um paciente com SCFPE exames de imagem, principalmente a TC de tórax, são importantes para essa diferenciação, sendo que o achado mais típico desses pacientes é encontrar as características de fibrose pulmonar nos lobos inferiores (bronquiectasias, faveolamento e padrão reticular) e características tomográficas de enfisema nos lobos superiores (Figuras 1 a 3). Parâmetros Absoluto % CVF (L) 2,75 68 VEF 1 (L) 2,26 62 VEF 1 /CVF (%) 82 CPT (L) 4,75 81 Nos pacientes em que se evidencia a combinação de enfisema com fibrose pulmonar a espirometria pode, inclusive, ser normal e com volumes pulmonares relativamente preservados, no entanto, com redução importante na capacidade de difusão ao monóxido de carbono (DLco) VR (L) 2, DLco (ml/min/mmhg) 5,25 17 SpO 2 em repouso (%) 88 Distância TC6M (m) 351 Dessaturação durante TC6M (%) 14 CVF: capacidade vital forçada; VEF 1: volume expiratório no 1º segundo; CPT: capacidade pulmonar total; VR: volume residual; DLCO: capacidade de difusão ao monóxido de carbono; SpO2: saturação periférica de oxigênio; TC6M: teste da caminhada de 6 minutos. Obs: Em vermelho, o contraste de CPT dentro da normalidade e a DLCO muito diminuída. Esta é uma das marcas da SCFPE. Revista PneumoNews 15 Revista PneumoNews 15

16 atualização terapêutica Figura 1. (A e B) TC de tórax de paciente com SCFPE (corte transversal). Seta azul e grossa, imagem de enfisema parasseptal. Seta vermelha e fina, imagem dos cistos periféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia e bases pulmonares. Figura 2. (A e B) TC de tórax de paciente com SCFPE (corte coronal). Seta azul e grossa, imagem de enfisema sem visualização de paredes císticas ou das bolhas (enfisema centroacinar coalescente). Seta vermelha e fina, imagem dos cistos periféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia do pulmão. Enfisema Parasseptal Única camada Paredes finas Justapleural (toca na pleura) Pode não ter a visualização de toda a parede cística Enfisema Centrolobular Não tem camadas Paredes finas ou incompletas Principalmente, nos lobos superiores. Não acomete a região justapleural Deve-se procurar se tem acentuação no centro do cisto (artéria centrolobular) Cavidade Parede 4 mm Qualquer local Cistos do Faveolamento Mais de uma camada (tipo empilhamento ou cacho de uva) Paredes mais densas. Justapleural (toca na pleura) Sempre nas periferias e nas bases. Com a progressão da doença pode ter em todo o lobo. Figura 3. Figura esquemática de diagnóstico diferencial tomográfico. Obs.: Para se caracterizar SCFPE é necessário ter os achados de enfisema e cistos de faveolamento (ou padrão PIU). Estudos revelam que nos pacientes que apresentam a combinação de enfisema com fibrose pulmonar há aumento da frequência de câncer de pulmão e de hipertensão arterial pulmonar, em relação aos pacientes com FPI isolada, e estas associações estão relacionadas a maior mortalidade 6,7,18 (Figura 4). Patogenia Há tanto na DPOC, quanto na FPI, vias comuns patogênicas, como o encurtamento dos telômeros. Outros participantes biológicos comuns e alterados em sua função e quantidade, em modelos animais, nas duas doenças, como a proteína D do surfactante, o fator de necrose tumoral, a interleucina 1b, a elastase neutrofílica. Das dez características biológicas que podem acontecer no envelhecimento (Quadro 4), a DPOC não possui três: exaustão das células pluripotentes, instabilidade genômica, alteração da sensibilidade de nutrientes. Na FPI, somente uma não está presente, 16 Ano 7 Edição

17 que é a disfunção mitocondrial. Há, portanto, características comuns do envelhecimento nas duas doenças. 19 Tratamento DPOC (até 80%)* ******** Até 39,58% ******** FPI (até 80%)* Concomitância de Fibrose Pulmonar + Enfisema (SCFPE) Câncer de Pulmão (50 a 80%) O uso de oxigênio domiciliar deverá ser avaliado e indicado precocemente e, caso o paciente ainda fume, a propedêutica de abordagem para cessação deve ser empregada imediatamente. Cerca de 10% dos pacientes com FPI podem apresentar variação do fluxo expiratório com o uso de broncodilatador. 20 Esse número não é conhecido nos pacientes com a SCFPE. O transplante de pulmão segue como uma das opções de tratamento, nas doenças mais avançadas. 11 Tabagismo Concomitância de: Câncer + Fibrose Pulmonar + Enfisema Figura 4. Associação de três doenças pulmonares. * A frequência de DPOC e FPI relacionada ao tabagismo é semelhante. Obs.: Há uma intersecção entre as três doenças, o que está associado ao prognóstico mais Estudos revelam que nos pacientes que apresentam a combinação de enfisema com fibrose pulmonar há aumento da frequência de câncer de pulmão e de hipertensão arterial pulmonar, em relação aos pacientes com FPI isolada, e estas associações estão relacionadas a maior mortalidade 6,7,18 Quadro 4. Alterações biológicas do envelhecimento Características biológicas do envelhecimento Fatores extrínsecos celulares Exaustão das células pluripotentes Alteração da comunicação intracelular Disfunção da matriz extracelular Fatores intrínsecos celulares Disfunção mitocondrial Senescente celular Instabilidade genômica Alteração das vias de nutrientes Alterações epigenéticas Perda de proteostase Redução da telomerase Revista PneumoNews 17

18 atualização terapêutica No tratamento específico, o estudo INPULSIS, que foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo- -controlado, em pacientes com FPI e com participação internacional de múltiplos centros, tendo apresentado resultados adjudicados, demonstrou que nos pacientes com FPI havia uma subpopulação de pacientes com enfisema associado observado na TC (39,58%). Ou seja, o trabalho contemplou os pacientes com a SCFPE. Nessa subpopulação foi verificado que o nintedanibe apresentou o mesmo resultado de preservação da perda da função pulmonar que ocorria com os pacientes com FPI isoladamente. A CVF reduziu 50% a menos no grupo de FPI e SCFPE, em relação ao grupo placebo. Houve uma desaceleração da CVF nos dois grupos de pacientes (FPI e SCFPE) de forma semelhante (Figura 5). 8 Conclusão A SCFPE tem um curso evolutivo considerado de maior gravidade do que somente a FPI. A presença de enfisema adiciona gravidade prognóstica. Há também a probabilidade maior de risco de câncer de pulmão de 9,06 (IC 95%, 6,08-13,5). 18 A SCFPE é uma nova enfermidade ou fenótipo e tem prognóstico distinto da FPI e da DPOC. Naturalmente, isso tem estimulado uma mudança na lógica das patogenias pulmonares, como foi a FPI, que durante décadas foi interpretada como uma doença inflamatória. Agora, na SCFPE, nova esfinge, não há somente uma via fibrosante e outra, obstrutiva. Há também uma via comum às duas doenças. Ajuste na taxa anual (SE) do declínio na CVF (ml/ano) Nintedanibe 150 mg (2 vezes por dia) Placebo -118,8 Somente FPI n = ,4 ml -preservação- n = 257 n = 254 n = ,2-105,1 SCFPE 102,0 ml -preservação- -207,2 Figura 5. Tratamento com nintedanibe em pacientes com SCFPE e somente FPI. n: número de pacientes com FPI; CVF: capacidade vital forçada; FPI: fibrose pulmonar idiopática; SCFPE: síndrome combinada fibrose pulmonar e enfisema. 18 Ano 7 Edição

19 Referências 1. Margaritopoulos GA, Harari S, Caminati A, Antoniou KM. Smoking-related idiopathic interstitial pneumonia: A review. Respirology 2016;21(1): Instituto Nacional do Câncer. Percentual de fumantes no Brasil cai mais uma vez Disponível em: connect/agencianoticias/site/home/ noticias/2014/percentual_fumantes_ brasil_cai_mais_uma_vez_vigitel. 3. Washko GR, Hunninghake GM, Fernandez IE, Nishino M, Okajima Y, Yamashiro T et al. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung abnormalities. N Engl J Med 2011;364(10): Salvatore M, Henschke CI, Yip R, Jacobi A, Eber C, Padilla M et al. Journal club: evidence of interstitial lung disease on low-dose chest ct images: prevalence, patterns, and progression. AJR Am J Roentgenol 2016;206(3): Sverzellati N, Guerci L, Randi G, Calabrò E, La Vecchia C, Marchianò A et al. Interstitial lung diseases in a lung cancer screening trial. Eur Respir J 2011;38(2): Jin GY, Lynch D, Chawla A, Garg K, Tammemagi MC, Sahin H et al. Interstitial lung abnormalities in a CT lung cancer screening population: prevalence and progression rate. Radiology 2013;268(2): Mimae T, Suzuki K, Tsuboi M, Ikeda N, Takamochi K, Aokage K et al. Severity of lung fibrosis affects early surgical outcomes of lung cancer among patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. Medicine (Baltimore) 2016;95(29):e Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22): Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK et al. ATS/ERS/ JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(6): Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir Med 1990 Sep;84(5): King TE Jr, Bradford WZ, Castro- Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22): Lin H, Jiang S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE): an entity different from emphysema or pulmonary fibrosis alone. J Thorac Dis 2015;7(4): Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD Available: global-strategy-diagnosis-managementprevention-copd/. 14. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005;26(4): Jankowich MD, Rounds SIS. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome: a review. Chest 2012:141(1): Ryerson CJ, Hartman T, Elicker BM, Ley B, Lee JS, Abbritti M et al. Clinical features and outcomes in combined pulmonary fibrosis and emphysema in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2013;144(1): Cosgrove GP, Frankel SK, Brown KK. Challenges in pulmonary fibrosis. 3: Cystic lung disease. Thorax 2007;62(9): Koo HJ, Do KH, Lee JB, Alblushi S, Lee SM. Lung cancer in combined pulmonary fibrosis and emphysema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(9):e Meiners S, Eickelberg O, Königshoff M. Hallmarks of the ageing lung. Eur Respir J 2015;45(3): Assayag D, Vittinghoff E, Ryerson CJ, Cocconcelli E, Tonelli R, Hu X et al. The effect of bronchodilators on forced vital capacity measurement in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2015;109(8): Revista PneumoNews 19

20 MARÇO/2017