PAPERPET. Daniel Machado do Amaral 08/06/2011

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Brian Lameira Quintão
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EFFECTS OF AIN457, A FULLY HUMAN ANTIBODY TO INTERLEUKIN-17A, ON PSORIASIS, RHEUMATOID ARTHRITIS, AND UVEITIS Wolfgang Hueber,1 Dhavalkumar D. Patel,1* Thaddeus Dryja,2 Andrew M.

2 EFFECTS OF AIN457, A FULLY HUMAN ANTIBODY TO INTERLEUKIN-17A, ON PSORIASIS, RHEUMATOID ARTHRITIS, AND UVEITIS Wolfgang Hueber,1 Dhavalkumar D. Patel,1* Thaddeus Dryja,2 Andrew M. Wright,3 Irina Koroleva,2 Gerard Bruin,1 Christian Antoni,4 Zoe Draelos,5 Michael H. Gold,6 the Psoriasis Study Group, Patrick Durez,7 Paul P. Tak,8 Juan J. Gomez-Reino,9 the Rheumatoid Arthritis Study Group, C. Stephen Foster,10 Rosa Y. Kim,11 C. Michael Samson,12 Naomi S. Falk,13 David S. Chu,14 David Callanan,15 Quan Dong Nguyen,16 the Uveitis Study Group, Kristine Rose,4 Asifa Haider,4 Franco Di Padova1 (Published 6 October 2010; Volume 2 Issue 52 52ra72) Science Translational Medicine 6 October 2010 Vol 2 Issue 52 52ra72

3 INTRODUÇÃO

4 INTRODUÇÃO A interleucina 17A (IL-17) é uma citocina pleiotrópica homodimérica que define o linfócito T helper 17 na linhagem celular. IL-17A e IL-17F são dois membros da família da interleucina- 17 secretadas pelos linfócitos T helper 17 e dividem os mesmos receptores, IL-17RA e IL-17RC Tais receptores são expressos conjuntamente em diversas células como ceratinócitos, macrófagos, fibroblastos, osteoblastos, células epitelias, endoteliais e células dendríticas, o que mostra a natureza pleiotrópica da IL-17A A ativação da célula pela IL-17A pode causar a liberação de uma série de citocinas pró-inflamatórias e mediadores da destruição tecidual

5 INTRODUÇÃO A IL-17A é produzida não só por células Th17 mas também por macrófago, células de Langerhans, mastócitos e astrócitos A IL-17A contribui para a patogênese de uma série de doenças auto-imunes dirigidas por células Th1 Alguns ensaios recentes mostram que a importância biológica Th17/IL-17A na patogênese dessas doenças são tão importantes quanto a ação pró-inflamatória Th1 Recentes estudos desmonstram que polimorfismos no receptor de IL-23 (IL-23R) estão relacionados com maiores chances de desenvolver doenças auto-imunes, como psoríase, artrite reumatóide (AR) e uveíte não-infecciosa

6 INTRODUÇÃO O papel das células Th17 na psoríase é reforçado pelo acúmulo de RNA mensageiro de IL-17A, IL-17F e IL-22 nas lesões cutâneas de tal doença No líquido sinovial de portadores de AR, podem ser encontrados grande número de células Th17 e também uma alta concentração de IL-17A. Mastócitos locais também estão envolvidos com a produção de tal interleucina. Recentemente, foi demonstrado um papel importante da IL- 23 no desenvolvimento da uveíte não-infecciosa, reforçando a hipótese da IL-17A na patogênese da doença

7 OBJETIVOS

8 OBJETIVOS Tais dados sugerem que a IL-17A seja um possível alvo terapêutico no tratamento de doenças autoimunes/inflamatórias mediadas por células T Em tal estudo, buscou-se o bloqueio da IL-17A por meio do uso do AIN457, uma imunoglobulina humana altamente específica para a IL-17A O objetivo principal do estudo foi avaliar a segurança e a possível eficácia do AIN457 no tratamento da AR, uveíte não-infecciosa e psoríase

9 MATERIAIS E MÉTODOS

10 MATERIAIS E MÉTODOS Três estudos prova de conceito (proof-of-concept) foram realizados em pacientes com psoríase, AR e uveíte-não infecciosa Todos os pacientes assinaram termo de consentimento Todos os estudos foram aprovados pelos comitês de ética em pesquisa de seus respectivos centros, estando de acordo com a Declaração de Helsinki

11 MATERIAIS E MÉTODOS --- DESENHO DO ESTUDO Psoríase O estudo da psoríase foi duplo-cego, controlado por placebo, com a administração de uma dose única de AIN457(3mg/kg) ou de solução salina (placebo) 36 pacientes foram divididos aleatoriamente Tais pacientes foram monitorados por 12 semanas

12 MATERIAIS E MÉTODOS --- DESENHO DO ESTUDO Artrite reumatóide O estudo da AR foi concebido em três partes para ser possível avaliar segurança, tolerância e a farmacocinética de doses únicas ou múltiplas do AIN457 Os dados foram retirados da análise dos pacientes, os quais foram submetidos aleatoriamente a receber duas doses de AIN457(10mg/kg) ou solução salina (placebo) Um total de 52 pacientes, sendo 26 por grupo foram incluídos neste estudo de 16 semanas

13 MATERIAIS E MÉTODOS --- DESENHO DO ESTUDO Uveíte A parte do estudo da uveíte foi um ensaio clínico aberto, de modo que tanto os pacientes quanto os pesquisadores sabiam o tratamento utilizado Foi realizado em pacientes com uveíte crônica ativa nãoinfecciosa que já haviam utilizado imunossupressão sistêmica Foram administradas duas doses de AIN457: uma no início do estudo e outra 3 semanas depois

14 MATERIAIS E MÉTODOS --- PACIENTES Psoríase Pacientes possuíam entre 18 e 69 anos Doença ativa por pelo menos 6 meses Possuíam pelo menos 10% da superfície corporal cobertas pelas lesões Escore IGA de 3 ou mais e PASI de 12 ou mais

15 MATERIAIS E MÉTODOS --- PACIENTES Artrite reumatóide Pacientes possuíam entre 18 e 75 anos Possuíam doença ativa e faziam uso de metotrexato por pelo menos três meses sem resposta eficaz ao tratamento Foram excluídos pacientes que receberam tratamento com DMARDs

16 MATERIAIS E MÉTODOS --- PACIENTES Uveíte Pacientes possuíam entre 18 e 75 anos Possuíam acuidade visual reduzida (20/40 ou pior em pelo menos um olho) Foram envolvidos 60 pacientes Foram excluídos pacientes com infecções, com uveíte de etiologia desconhecida e que faziam tratamento com imunossupressor até 3 meses antes do estudo ser iniciado

17 MATERIAIS E MÉTODOS --- PARÂMETROS E AVALIAÇÕES Psoríase Os parâmetros primários são o PASI e o IGA na semana 4 Ambos os parâmetros foram utilizados nos rastreios semanais até 6 semanas e então nas semanas 8 e 12 Foram realizadas também a análise, nas semanas 0 e 4, da quantidade de células T nas lesões Também foi analisado a alteração da expressão de alguns genes como o da IL-17A, IL17F, IL-21,TNFalfa, etc

18 MATERIAIS E MÉTODOS --- PARÂMETROS E AVALIAÇÕES Artrite reumatóide O parâmetro primário foi a resposta ACR20 na semana 6 Os pacientes considerados como ACR20 responderam anteriormente a critérios utilizando a PCR (proteína c-reativa)

19 MATERIAIS E MÉTODOS --- PARÂMETROS E AVALIAÇÕES Uveíte O objetivo primário foi checar a segurança e a tolerância dos pacientes em relação ao AIN457 O objetivo secundário foi determinar o número de pacientes que responderam com eficácia ao tratamento na semana 8 em relação a semana 0

20 MATERIAIS E MÉTODOS --- AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA Foram realizados exames físicos, de sangue e de urina bem como acompanhamentos regulares dos sinais vitais e massa corpórea Sinais e sintomas de infecção também foram avaliados durante o estudo bem como a imunogenicidade para o AIN457

21 MATERIAIS E MÉTODOS --- ANÁLISE ESTATÍSTICA Psoríase Para avaliar a diferença entre os PASI dos pacientes recebendo tratamento ativo dos que estavam recebendo placebo, foi realizado o Wilcoxon s rank-sum test, um teste nãoparamétrico de hipótese estatística

22 MATERIAIS E MÉTODOS --- ANÁLISE ESTATÍSTICA Artrite reumatóide Para quantificar a resposta ACR20 nos dois grupos em estudo, foi utilizado o teste exato de fisher, o qual mede a probabilidade das características em análise serem independentes Uveíte Para medir a diferença entre os resultados durante a semana 0 e a semana 8 foram realizadas análises de modelos de covariância

23 RESULTADOS

24 Dados demográficos iniciais e características das três doenças para o estudo RESULTADOS

25 RESULTADOS ---PSORÍASE

29 RESULTADO --- ARTRITE REUMATÓIDE

31 RESULTADOS --- UVEÍTE 13 pacientes mostraram um decréscimo de pelo menos 1 grau na escala de inflamação ocular na semana 8 em relação a semana 0 2 pacientes não mostraram mudança no grau de inflamação ocular 1 paciente teve o seu grau de inflamação ocular piorado durante a segunda semana após a infusão da droga e foi retirado do estudo

33 RESULTADOS ---SEGURANÇA Não foi observado nenhum óbito de paciente durante a realização do estudo Não foram detectados anticorpos anti-ain457 nos paciente em estudo Nenhuma das infecções observadas eram de alto grau, aparecendo similarmente entre o grupo teste e o grupo placebo

34 DISCUSSÃO Doses do AIN457 reduziram significantemente a atividade da doença em comparação aos grupos placebos (para a psoríase e AR) Tais doses também mostraram eficácia semelhante à terapias biológicas já utilizadas no tratamento de uveíte não infecciosa

35 DISCUSSÃO ---PSORÍASE Quase 75% dos pacientes alcançaram uma redução clínica significativa na atividade da doença Tais achados estão associados à da hiperplasia das células da epiderme da expressão de genes controladas por IL-17ª expressão de genes pró-inflamatórios, diminuindo a inflamação e destruição tecidual presença de células T nas lesões de pele

36 DISCUSSÃO ---ARTRITE REUMATÓIDE Os achados indicam que o AIN457 possui um forte potencial em reduzir a inflamação sinovial, mantendo o benefício por certo tempo Os resultados também sugerem que a IL-17A possui um papel na patogênese da AR, pois os pacientes mostraram respostas relevantes a partir da inibição dessa citocina

37 DISCUSSÃO ---UVEÍTE A redução na inflamação ocular sugere que a inibição da IL-17A pode ser benéfica uveíte crônica nãoinfecciosa severa, necessitando também de um tratamento de imunossupressão sistêmico

38 CONCLUSÃO Os dados sugerem que a inibição específica da citocina pró-inflamatória IL-17A é uma abordagem terapêutica válida no tratamento da psoríase, AR e uveíte não-infecciosa Tais resultados positivos dão suporte ao desenvolvimento de uma terapia com AIN457 para as doenças presentes no estudo e para outras doenças imunomediadas

39 OBRIGADO

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