A classificação atual desse grupo de dermatoses e seus respectivos autoantígenos identificados até o momento

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1 Pênfigo

2 Pênfigo Os pênfigos são dermatoses vésicobolhosas auto-imunes, que se caracterizam pela presença de anticorpos IgG dirigidos contra glicoproteínas do desmossomo. A união do complexo antígeno-anticorpo leva à perda da adesão celular, um fenômeno característico nos pênfigos e que clinicamente se manifesta por meio de vesículas ou bolhas presentes na pele e ou mucosas.

3 A classificação atual desse grupo de dermatoses e seus respectivos autoantígenos identificados até o momento

4 O pênfigo foliáceo endêmico (PFE), ou fogo selvagem (FS) é de extrema importância no Brasil pois associa aspectos endêmicos à auto-imunidade. Do ponto de vista clínico e imunológico, o PFE assemelha-se à forma clássica do pênfigo foliáceo. Entretanto, a ocorrência do PFE em crianças e adultos jovens, a presença de casos familiares e a identificação de áreas geográficas endêmicas (em especial no Brasil) o tornam uma doença de características únicas. A etiopatogenia do PFE é complexa e multifatorial, com o envolvimento de fatores genéticos, ambientais e imunológicos

5 Etiopatogenia do PFE 1. Fatores genéticos A ocorrência de PFE familiar é característica que o diferencia do PF clássico. Em estudo realizado em Goiás, no qual doentes de PFE foram analisados, os casos familiares representavam 18% do total. A expressão dos alelos HLA DRB1 0404, 1402 ou 1406 está significativamente relacionada ao PFE ; esses alelos dividem um epítopo comum, que é representado por uma seqüência de aminoácidos (LLEQRRAA) presente na região hipervariável do gene DRB1 nas posições e confere susceptibilidade ao PFE.

6 Etiopatogenia do PFE 2. Fatores imunológicos 1968 Beutner et al. Primeiras evidências de que os auto-anticorpos no PFE se dirigiam contra estruturas do cimento intercelular. Presença de anticorpos IgG, tanto na pele quanto na circulação sangüínea dos doentes de PFE. Depósito de IgG intercelular, intraepidérmico no pênfigo foliáceo endêmico (Imunofluorescência

7 Etiopatogenia do PFE 1985 Roscoe et al., Diaz et al Comprovação da patogenicidade dos autoanticorpos no PFE. A caracterização dos isotipos de IgG pela imunofluorescência indireta (IFI) revelou que a subclasse predominante no PFE é a IgG4. Auto-anticorpos da classe IgG1 e IgG2 são detectados em baixos títulos, enquanto a IgG3 está ausente.

8 Etiopatogenia do PFE 2.2 Desmogleína 1: o auto-antígeno do PFE Stanley et al. A identificação do auto-antígeno no PFE; este estudo comprovou que a Dsg1, glicoproteína de 160 kd, é o auto-antígeno tanto do pênfigo foliáceo clássico quanto do endêmico. A Dsg 1 pertence à superfamília das caderinas, que são moléculas de adesão calciodependentes. As caderinas medeiam a adesão celular e mantêm a integridade celular. São proteínas transmembranosas e acredita-se que o domínio intracelular esteja envolvido com as funções de adesão e integridade do citoesqueleto, enquanto a porção extracelular, das funções de adesão.

9 Etiopatogenia do PFE 3. Fatores ambientais simulídeo (borrachudo) 4,7 vezes mais freqüentes em indivíduos com PFE do que em controles. Simulium nigrimanum A exposição do doente a outros fatores ambientais, tais como outros insetos hematófagos (triatomídeos e cimecídeos) e moradias rústicas, com tetos de sapé e paredes de adobe mostrou-se relevante no desencadeamento do PFE. Recente trabalho do Grupo Cooperativo de Estudos do Fogo Selvagem reforça um possível estímulo ambiental desencadeado por provável exposição contínua a picada de hematófagos.

10 Conduta Imunossupressão Corticosteróides Antineoplásicos Futuro Produção de proteínas recombinantes humanas. ácido desoxirribonucléico complementar (cdna).

11 AMILOIDOSE SISTÊMICA

12 DEFINIÇÃO A amiloidose sistêmica constitui um grupo de doenças nas quais certas proteínas, que normalmente seriam solúveis, se depositam extracelularmente nos tecidos na forma de fibrilas insolúveis

13 Fisiopatologia e Classificação A via final da amiloidose é a produção de proteínas amilóides na matriz extracelular. Essas proteínas depositam-se em diferentes órgãos, (tais como coração, fígado, rim e laringe, entre outros), prejudicando sua função, através de alteração da arquitetura do órgão ou da ativação celular local, pela interação com receptores celulares (ex: RAGE receptor for advanced end products).

14 Microscopia óptica de depósito de proteína amilóide em um glomérulo

15 Fisiopatologia e Classificação Amiloidose AL - proteína precursora: Cadeias leves de Ig - proteína amilóide: AL Amiloidose AA - proteína precursora: amilóide sérica A (SAA) - proteína amilóide: AA Amiloidose familiar - proteína precursora: Transthyretin, apolipoproteína AI, apolipoproteína AII, fibrinogen Aalfa chain, lisosima, gelsolina, cistatina C - proteína amilóide: ATTR, AApoAI, AApoAII, AfibA, Alys, Agel, ACys

16 Fisiopatologia e Classificação Amiloidose Sistêmica Senil - proteína precursora: Transthyretin - proteína amilóide: ATTR Amiloidose relacionada à diálise - proteína precursora: Beta2microglobulina - proteína amilóide: ABeta2M Formas localizadas: AL localizada (Ig de cadeia leve AL); doença de Alzheimer (precursor Abeta Abeta); doença de Creutzfeldt-Jakob (proteina prion APrP); DM tipo 2 (peptídeo de ilhota AIPP)

17 Fisiopatologia e Classificação Dobramento anormal de uma proteína que normalmente seria solúvel, formando um polipeptídeo beta sheet que é insolúvel. Kidney International, Vol. 68 (2005), pp

18 AMILOIDOSE AL (primária) Amiloidose AL ou primária é a causa mais comum de amiloidose sistêmica Incidência de 5,1 a 12,8 casos por milhão por ano A proteína amiloidogênica é uma Ig de cadeia leve produzida pelos plasmócitos 10 a 15% dos pacientes apresentam mieloma múltiplo associado Pode ter acometimento de qualquer órgão, exceto SNC Os órgãos mais comumente acometidos são coração e rim Pode ocorrer hipotensão ortostática importante, por envolvimento do sistema nervoso autonômo Sobrevida média: 12 a 24 meses; se houver comprometimento cardíaco importante : 06 meses

19 Biópsia Hepática ou renal positiva em > 90% Aspirado de gordura abdominal positiva em 60-80% Reto positiva em 50-70% DIAGNÓSTICO Medula óssea positiva em 50 55% Pele positiva em 50% (desde que clinicamente envolvida) As fibrilas amilóides podem ser identificadas por aspecto característico a microscopia eletrônica e pela abilidade de se ligarem ao vermelho Congo causando birrefringência sob luz polarizada. IMUNO-HISTOQUÍMICA é necessária para determinar o tipo do amilóide.

20 DIAGNÓSTICO

21 DIAGNÓSTICO Gordura abdominal corada com vermelho Congo à microscopia óptica A mesma lâmina à luz polarizada N Engl J Med, Vol. 337 (1997), pp

22 DIAGNÓSTICO Cintilografia com proteína amilóide sérica é um método utilizado no diagnóstico e no seguimento da doença. Depósitos de amilóide tecidual podem ser identificados por cintilografia com proteína amilóide marcada com tecnécio, sendo mais indicado na amiloidose secundária. A sensibilidade é de aproximadamente 100%, cerca de 100% de captação esplênica, mais de 80% de captação renal, 50% de captação adrenal e 25 a 50% de captação hepática. A cintilografia é menos sensível na identificação de amiloidose cardíaca Desvantagens: custo, disponibilidade limitada, risco infeccioso (a proteína amilóide é obtida de doadores vivos)

23 Alvos do tratamento TRATAMENTO Kidney International, Vol. 68 (2005), pp

24 TRATAMENTO

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26 Obrigado