OS AINES (ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS) SÃO FÁRMACOS DE PRIMEIRA ELEIÇÃO NO TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES CRÔNICAS OU AGUDAS

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1 Firocoxibe - Últimos avanços no tratamento de neoplasias em cães e gatos Marta León Artozqui Doutora em Medicina Veterinária Gerente Técnica - Animais de Companhia Merial Espanha OS AINES (ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS) SÃO FÁRMACOS DE PRIMEIRA ELEIÇÃO NO TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES CRÔNICAS OU AGUDAS. RECENTEMENTE, NOVAS PESQUISAS EM MEDICINA HUMANA E DEPOIS EM MEDICINA VETERINÁRIA TÊM REVELADO DADOS INTRIGANTES SOBRE OS EFEITOS DOS AINES NO TRATAMENTO DE DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER. ESTE ARTIGO CONCENTRA-SE PRINCIPALMENTE EM DESCREVER OS AVANÇOS DO USO DO FIROCOXIBE (PREVICOX - MERIAL) NO CAMPO DA ONCOLOGIA VETERINÁRIA. Primeiramente, será abordado um breve resumo sobre o mecanismo de ação do firocoxibe, assim como, uma revisão do efeito dos AINEs sobre as neoplasias. MECANISMO DE AÇÃO DO FIROCOXIBE O caráter antiinflamatório, analgésico e antipirético dos AINEs se baseia no efeito inibidor da atividade da enzima cicloxigenase 2 (COX-2), principal enzima envolvida na síntese das PGs (prostaglandinas), moléculas importantes no processo inflamatório. No entanto, todos os AINEs, em maior ou menor intensidade, bloqueiam também a ação de outra enzima, a cicloxigenase 1 (COX-1), causando inibição da síntese de moléculas que desempenham funções importantes para o organismo, tais como, proteção da mucosa gástrica, controle da função renal e regulação da agregação plaquetária. Dessa maneira, esse fato é responsável pelo aparecimento de efeitos colaterais, principalmente no trato gastrintestinal. Por todas essas razões, novas pesquisas se concentram em descobrir moléculas cada vez mais seletivas sobre a COX-2 a fim de reduzir o risco do aparecimento de efeitos colaterais, e ao mesmo tempo, garantir a máxima eficácia. Por último, na década de 90, na Medicina Humana e depois na Medicina Veterinária, se descobriu uma nova família de AINEs, os COXIBES, como o Previcox (Merial). Este inovador antiinflamatório apresenta a particularidade de ser altamente seletivo sobre a enzima COX-2, preservando a atividade da COX-1, assim, permitindo a síntese das moléculas protetoras tão importantes para a homeostase orgânica. RELAÇÃO AINES E ONCOLOGIA A relação entre os AINEs e a oncologia se evidencia na Medicina Humana a partir de estudos epidemiológicos em tumores gastrintestinais. Vários estudos estabeleceram uma correlação entre a administração de AINEs e uma menor incidência de câncer de cólon. Na verdade, o colecoxibe, um COXIBE utilizado em Medicina Humana, está atualmente registrado nos Estados Unidos para tratamento de pólipos coloretais em pacientes com polipose adenomatosa familiar. O mecanismo exato pelo o qual alguns AINEs possuem atividade antitumoral ainda não está bem esclarecido. No entanto, o fundamento mais coerente do efeito que este grupo de fármacos pode exercer sobre os tumores se baseia na demonstração de que a COX-2, e as PGs resultantes, têm maior expressão em certos tecidos pré-malignos, contribuindo para a carcinogênese. Existem vários mecanismos sugeridos que explicam o papel da COX-2 nos processos tumorais. Aparentemente, o mais aceito é a relação entre a COX-2 e a angiogênese tumoral. No momento, estão sendo descritos outros mecanismos importantes como a inibição da apoptose celular, incremento da invasão, motilidade e metástase das células tumorais, aumento da inflamação crônica, imunossupressão e transformação dos tecidos pré-carcinogênicos em carcinogênicos. 1

2 Na Medicina Veterinária estão sendo conduzidos vários estudos nos quais se demonstrou a expressão de COX-2 e/ou PGE2 por diversos tipos de tumores (Quadro 1). Devido à diversidade histológica dos tumores mamários, há grande variação na expressão da COX-2 na dependência do tipo de tumor. Estudos realizados indicam que 24% dos adenomas e 56% dos carcinomas mamários expressam COX-2. Assim, os tumores menos diferenciados expressam COX-2 mais intensamente do que os tumores mais diferenciados como, os adenocarcinomas. Desta maneira, um estudo realizado recentemente demonstrou a alta expressão de COX-2 nos tumores mamários malignos, representados pelos carcinosarcomas, carcinomas de células escamosas e os carcinomas tubulopapilares (carcinomas de células escamosas e carcinomas de células de transição). Quadro 1: Porcentagem de tumores que expressam COX-2 (CCE: carcinoma de células escamosas, CCT: carcinoma de células de transição). Tipo de tumor Intensidade da expressão de COX-2 Expressam COX-2 CCE orais % CCE cutâneos 100% Melanomas orais 60% Carcinomas prostáticos 56-75% CCT urinários % Tumores mamários Dependente do tipo histológico Carcinomas coloretais 65% Carcinomas nasais 73-87% Carcinomas de células renais 67% Osteosarcoma 23-79% Não expressam COX-2 2

3 Linfomas 0% Sarcomas histiocíticos 0% Hemangiosarcomas 0% Mastocitomas 0% OS RESULTADOS OBTIDOS EM DIFERENTES ESTUDOS DEMONSTRAM A TOLERÂNCIA DOS ANIMAIS TRATADOS POR LONGOS PERÍODOS AO FIROCOXIBE, INCLUSIVE EM ASSOCIAÇÃO COM QUIMIOTERÁPICOS. Os poucos estudos realizados com a espécie felina demonstraram expressão da COX-2 em 37% dos carcinomas de células de transição e em 9% dos carcinomas de células escamosas orais. Os efeitos de alguns AINEs, principalmente o piroxicam, foram avalidados no tratamento de diversos tumores de cães, como tratamento isolado ou em associação com quimioterápicos como a cisplatina e a doxorrubicina. Os resultados quanto ao efeito sobre o tumor foram variados, e em alguns casos, os efeitos tóxicos gastrintestinais e renais foram significativos. AVANÇOS DO FIROCOXIBE EM ONCOLOGIA Os COXIBES desenvolvidos pata uso na Medicina Veterinária estão sendo estudados quanto ao seu efeito no tratamento das neoplasias. Em primeiro lugar, tendo em conta a alta seletividade destas moléculas sobre a COX-2, acredita-se que devam apresentar um efeito antitumoral mais potente que os AINEs tradicionais, apresentando ainda um índice de segurança, em relação ao desencadeamento de efeitos colaterais, muito maior. Atualmente, a Merial está desenvolvendo vários estudos em conjunto com veterinários especialistas em oncologia com o objetivo de avaliar o efeito do firocoxibe nos diferentes tipos de tumores dos cães. Abaixo dois desses estudos serão descritos. Note que os dados a seguir se baseiam em resultados preliminares, sendo necessária a realização de estudos complementares que permitam obter resultados mais conclusivos. 3

4 Figura 1. Cadela com carcinoma de glândula mamária. EFICÁCIA DO FIROCOXIBE EM CARCINOMAS DE CÉLULAS DE TRANSIÇÃO DE BEXIGA Este primeiro estudo foi realizado nos Estados Unidos com o objetivo de avaliar a eficácia do firocoxibe no tratamento de tumores de células de transição de bexiga. Foram avaliados os critérios: (1) evolução da enfermidade e (2) tempo médio de sobrevivência. Participaram 32 cães distribuídos em três grupos: Grupo tratado somente com o firocoxibe (5mg/Kg/VO/ 1 vez ao dia). Grupo tratado somente com cisplatina a cada 21 dias (60 mg/m2, via IV). Grupo tratado diariamente com firocoxibe e a cada 21 dias com cisplatina. OS RECENTES AVANÇOS ALCANÇADOS NO CAMPO DA ONCOLOGIA COM O FIROCOXIBE NOS ABREM PORTAS PARA UMA NOVA ERA DE INVESTIGAÇÃO DO TRATAMENTO DO CÂNCER NA MEDICINA VETERINÁRIA. A evolução da doença e o estado de saúde dos animais foram avaliados por meio de parâmetros como o nível de global de atividade, apetite e sintomas gerais. Os testes laboratoriais realizados incluíram a determinação da concentração sérica de uréia e creatinina (função renal) e hemograma. No Quadro 2 podemos observar o número de animais incluídos em cada grupo e a progressão da doença durante o estudo. 4

5 Quadro 2: Número de animais em cada grupo de tratamento e evolução da enfermidade Grupo Número inicial Número de trocas Razão para a troca de grupo Permanência no grupo original Firocoxibe 11 3 (27%) Progresso da enfermidade 8 Cisplatina 11 9 (82%) Toxicidade e progresso da enfermidade 2 Firococibe+cisplatina No caso de intolerância à cisplatina, ou ao firocoxibe, ou o agravamento da enfermidade, foram feitas várias alterações na terapia e, por isso, os animais puderam trocar de grupos. Pôde-se observar que no grupo de animais tratados unicamente com o firocoxibe, somente 3 animais de 11 apresentaram uma evolução negativa da enfermidade, sendo trocados de grupo. De forma similar, dentre os animais tratados somente com a cisplatina, 9 de 11 apresentaram piora do tumor ou efeitos colaterais. O grupo de animais tratados com a terapia mista (firocoxibe e cisplatina) apresentaram uma melhor evolução clínica, com menor progressão da enfermidade. Na Figura 2 pode-se observar o tempo de sobrevivência médio dos animais em cada um dos grupos tratados. Os resultados preliminares do estudo mostraram que os cães tratados com ambas as moléculas sobreviveram por mais tempo. Os grupos que receberam terapia única, firocoxibe ou cisplatina, apresentaram o mesmo tempo médio de sobrevivência. Do primeiro estudo se deduziu que o firocoxibe melhora a qualidade de vida dos pacientes com carcinoma de células de transição de bexiga quando administrado sozinho ou em combinação com o quimioterápico. Além disso, a combinação firocoxibe+cisplatina aumentou significativamente o tempo de sobrevivência dos animais com uma boa qualidade de vida. RESULTADOS PRELIMINARES DO USO DO FIROCOXIBE EM 60 CÃES COM DIFERENTES TIPOS DE NEOPLASIAS Parte do segundo estudo descrito a seguir foi apresentado em 2007 no Congress of European College of Veterinary Internal Medicine (ECVIM) em Budapeste. O estudo completo foi apresentado na Southern European Veterinary Conference (SEVC) em Barcelona, Trata-se de um estudo clínico descritivo e multicêntrico, cujo objetivo foi avaliar a eficácia clínica e a tolerância ao firocoxibe em um grupo de cães com neoplasias que freqüentemente expressam grande quantidade de COX-2. Foram incluídos um total de 60 cães com diferentes tipos de tumores (Quadro 3). Todos os animais foram submetidos a exames laboratoriais (determinação da concentração sérica de uréia e creatinina e hemograma), diagnósticos por imagem (Rx e ultra-som) e citologias, no inicio e durante o estudo. Todos os animais foram tratados com firocoxibe na dose de 5 m/kg a cada 24 horas; e 23 destes animais também receberam tratamento quimioterápico na dependência do tipo de tumor e com base na análise clínica do paciente. Os resultados demonstraram que todos os cães apresentaram boa tolerância à administração do firocoxibe a longo prazo. Foram observados dois episódios gastrintestinais leves associados ao tratamento com os quimioterápicos. 5

6 Os parâmetros sangüíneos avaliados durante o estudo não tiveram alterações significativas. Três animais desenvolveram insuficiência renal. Destes, dois apresentaram lesões renais não atribuídas à administração do firocoxibe e no outro cão não se descobriu a causa. Os resultados em termos de progressão da enfermidade e tempo de sobrevivência, segundo o tipo de neoplasia, são demonstrados no Quadro 3. Nos carcinomas de células de transição das vias urinárias e carcinomas de células escamosas, os resultados quanto ao tempo de sobrevivência e evolução da enfermidade são semelhantes ou ligeiramente superiores aos estudos publicados com o piroxicam quando este é administrado sozinho ou em conjunto com quimioterápicos. Destaque deve ser feito aos resultados obtidos com os melanomas orais. Diversos estudos demonstraram um período de sobrevivência médio, pós-cirurgias radicais, de 150 a 318 dias, com taxas de sobrevivência de 35% após um ano. Em cães sem tratamento, o tempo de sobrevivência médio foi de 65. Deve-se lembrar que em dois animais deste estudo tratados unicamente com firocoxibe o tempo de sobrevivência foi muito superior à média descrita. Estes estudos demonstram a excelente tolerância ao firocoxibe durante longos períodos de tratamento, inclusive quando o tratamento for combinado com quimioterapia. Deste modo, podemos comparar a eficácia do Previcox com a do piroxicam, especialmente no tratamento dos tumores de bexiga. Além disso, têm-se observado repostas positivas anedóticas em casos particulares. Em conclusão, podemos dizer que os avanços alcançados no campo da oncologia veterinária com o firocoxibe - mesmo que ainda iniciais - representam uma nova era na investigação do tratamento do câncer na Medicina Veterinária. Estudos prospectivos mais controlados, a inclusão de casos controle e a determinação da expressão da COX-2 por diferentes neoplasias e os níveis plasmáticos de PGs nestes animais acometidos, são aspectos a serem avaliados em estudos futuros. Figura 2. Tempo médio de sobrevivência dos animais com carcinoma de células de transição de bexiga de acordo com diferentes tratamentos empregados. 6

7 RESULTADOS PRELIMINARES DO USO DO FIROCOXIBE EM 60 CÃES COM DIFERENTES TIPOS DE NEOPLASIAS Parte do segundo estudo descrito a seguir foi apresentado em 2007 no Congress of European College of Veterinary Internal Medicine (ECVIM) em Budapeste. O estudo completo foi apresentado na Southern European Veterinary Conference (SEVC) em Barcelona, Trata-se de um estudo clínico descritivo e multicêntrico, cujo objetivo foi avaliar a eficácia clínica e a tolerância a o firocoxibe em um grupo de cães com neoplasias que freqüentemente expressam grande quantidade de COX-2. Foram incluídos um total de 60 cães com diferentes tipos de tumores (Quadro 3). Todos os animais foram submetidos a exames laboratoriais (determinação da concentração sérica de uréia e creatinina e hemograma), diagnósticos por imagem (Rx e ultra-som) e citologias, no inicio e durante o estudo. Todos os animais foram tratados com firocoxibe na dose de 5 m/kg a cada 24 horas; e 23 destes animais também receberam tratamento quimioterápico na dependência do tipo de tumor e com base na análise clínica do paciente. Os resultados demonstraram que todos os cães apresentaram boa tolerância à administração do firocoxibe a longo prazo. Foram observados dois episódios gastrintestinais leves associados ao tratamento com os quimioterápicos. Os parâmetros sangüíneos avaliados durante o estudo não tiveram alterações significativas. Três animais desenvolveram insuficiência renal. Destes, dois apresentaram lesões renais não atribuídas à administração do firocoxibe e no outro cão não se descobriu a causa. Os resultados em termos de progressão da enfermidade e tempo de sobrevivência, segundo o tipo de neoplasia, são demonstrados no Quadro 3. Nos carcinomas de células de transição das vias urinárias e carcinomas de células escamosas, os resultados quanto ao tempo de sobrevivência e evolução da enfermidade são semelhantes ou ligeiramente superiores aos estudos publicados com o piroxicam quando este é administrado sozinho ou em conjunto com quimioterápicos. Destaque deve ser feito aos resultados obtidos com os melanomas orais. Diversos estudos demonstraram um período de sobrevivência médio, pós-cirurgias radicais, de 150 a 318 dias, com taxas de sobrevivência de 35% após um ano. Em cães sem tratamento, o tempo de sobrevivência médio foi de 65. Deve-se lembrar que em dois animais deste estudo tratados unicamente com firocoxibe o tempo de sobrevivência foi muito superior à média descrita. Estes estudos demonstram a excelente tolerância ao firocoxibe durante longos períodos de tratamento, inclusive quando o tratamento for combinado com quimioterapia. Deste modo, podemos comparar a eficácia do Previcox com a do piroxicam, especialmente no tratamento dos tumores de bexiga. Além disso, têm-se observado repostas positivas anedóticas em casos particulares. Em conclusão, podemos dizer que os avanços alcançados no campo da oncologia veterinária com o firocoxibe - mesmo que ainda iniciais - representam uma nova era na investigação do tratamento do câncer na Medicina Veterinária. Estudos prospectivos mais controlados, a inclusão de casos controle e a determinação da expressão da COX-2 por diferentes neoplasias e os níveis plasmáticos de PGs nestes animais acometidos, são aspectos a serem avaliados em estudos futuros. 7

8 Quadro 2: Número de animais em cada grupo de tratamento e evolução da enfermidade Tipos de Neoplasias Número de cães Tratamentos instituídos Evolução da enfermidade e tempo médio de sobrevivência CCT do trato urinário e carcinoma prostático 9 6 animais: firocoxibe 3 animais: firocoxibe+quimioterapia - Doença estável ou RP em 8 animais - 7 animais: doença estável durante um período médio de 6 meses e tempo médio de sobrevivência de 12 meses - 1 animal: doença estável e RP (ainda em tratamento) - 1 animal: carcinoma prostático (doença progressiva) CCE e oral 8 6 animais: cirurgia+firocoxibe 1 animal: cirurgia+firocoxibe+quimioterapia - 3 animais: doença metastática com tempo médio de sobrevivência de 10 meses - 4 animais: ainda em tratamento 1 animal: firocoxibe - Doença estável durante um período médio de 4 meses 3 animais: cirurgia+firocoxibe+quimioterapia 2 animais: cirurgia+firocoxibe - Doença estável durante um período médio de 6 meses Melanomas orais 7 2 animais: firocoxibe - 1 animal: doença estável durante um período médio de 4 meses - 1 animal: doença muito grave apresentando tempo médio de sobrevivência de 15 meses Neoplasias mamárias animais: cirurgia+firocoxibe (10: + quimioterapia) - Tempo médio de sobrevivência variável, de acordo com o tipo de tumor (3-24 meses) 2 animais: firocoxibe Doença progressiva Osteosarcomas 6 5 animais: amputação+quimioterapia+firocoxibe Tempo médio de sobrevivência: dias 8

9 1 animal: firocoxibe Tempo médio de sobrevivência: 90 dias Adenocarcinoma intestinal 1 Cirurgia+firocoxibe Doença estável durante 8 meses REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS LLORET A.; ACEÑA M. C.; PLANELLAS M., PASTOR J.; DEL CASTILLO N.; CARTAGENA J. C. et al. Resultados preliminares con el uso de firocoxibe en 60 neoplasias caninas. Southern European Veterinary Conference (SEVC). 42 Congreso Nacional AVEPA. Barcelona, LLORET A.; ACEÑA M. C.; PLANELLAS M.; PASTOR J.; DEL CASTILLO N.; CARTAGENA J. C. Use of a veterinary Coxib, firocoxibe, in canine cancer patients: preliminary results. European College of Veterinary Internal Medicine (ECVIM). Budapest, HANSON P. D. The firocoxibe's future. European Symposium on Canine Osteoarthritis. Paris, HAYES A. Cancer, cyclo-oxygenase and nonsteroidal anti-inflammatory drugs - can we combine all three? Veterinary and Comparative Oncology, v. 5, n. 1, p, 1-13, LEE J. Y.; TANABE S.; SHIMOHIRA H.; KOBAYASHI Y.; OOMACHI T.; AZUMA S. et al. Expression of cyclooxygenase-2, P- glycoprotein and multidrug resistance-associated protein in canine transitional cell carcinoma. Research in veterinary science, 2007; 82(2): LEÓN-ARTOZQUI M., MORCATE A. Progresos en el tratamiento del dolor con Previcox (firocoxibe): historia y datos clínicos. Consulta, v. 16, n. 7, p , QUEIROGA F. L., ALVES A., PIRES I., LOPES C. Expression of COX-1 and COX-2 in Canine Mammary Tumours. Journal of comparative pathology, v.136, p , Previcox é marca registrada da Merial Saúde Animal Ltda. 9