Vigilância Ativa é Abordagem Preferencial para Câncer Testicular em Estágio Clínico I

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1 Reproduzido com permissão da American Society of Clinical Oncology. Todos os direitos reservados American Society of Clinical Oncology. Volume 1 Número 2 MARÇo 2014 Journal of Clinical Oncology COMENTÁRIOS E CONTROVERSAS Vigilância Ativa é Abordagem Preferencial para Câncer Testicular em Estágio Clínico I Craig R. Nichols, Centro Médico Virginia Mason, Seattle, WA, EUA Bruce Roth, Escola de Medicina da Universidade de Washington, St Louis, MO, EUA Peter Albers, Hospital Universitário Heinrich-Heine, Universidade de Düsseldorf, Alemanha Lawrence H. Einhorn e Richard Foster, Centro de Câncer Melvin e Bren Simon, Escola de Medicina da Universidade de Indiana, Indianápolis, IN, EUA Siamak Daneshmand, Centro Integrado de Câncer Norris, Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, CA, EUA Michael Jewett e Padraig Warde, Hospital Princess Margaret, Universidade de Toronto, Ontário, Canadá Christopher J. Sweeney e Clair Beard, Instituto de Câncer Dana-Farber, Hospital Brigham e Women s, Boston, MA, EUA Tom Powles, Instituto de Câncer Bart s, Hospital St Bartholomew, Universidade Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido Scott Tyldesley e Alan So, Agência de Câncer da Colúmbia Britânica Centro de Câncer de Vancouver, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá Christopher Porter e Semra Olgac, Centro Médico Virginia Mason, Seattle, WA, EUA Karim Fizazi, Instituto Gustave Roussy, Universidade de Paris Sul, Paris, França Brandon Hayes-Lattin, Instituto de Câncer Knight, Universidade de Saúde e Ciências do Oregon, Portland, OR, EUA Peter Grimison, Hospital Royal Prince Alfred, Centro de Câncer de Sydney, Universidade de Sydney, Nova Gales do Sul, Austrália Guy Toner, Centro de Câncer Peter MacCallum, Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália Richard Cathomas, Kantonsspital Graubuenden, Chur, Suíça Carsten Bokemeyer, Centro Médico Universitário Eppendorf, Universidade de Hamburgo, Alemanha Christian Kollmannsberger, Agência de Câncer da Colúmbia Britânica Centro de Câncer de Vancouver, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá. Introdução Precisamos de um algoritmo simples para consolidar as decisões e orientar o manejo das situações mais comuns no câncer testicular. 1 O câncer testicular em estágio clínico I (EC-I) é, de longe, a apresentação mais prevalente e representa hoje aproximadamente 75% dos novos casos de câncer testicular nos Estados Unidos anualmente. Em 2012, surgiram evidências de que, apesar dos convincentes estudos clínicos de grupos cooperativos, relatos institucionais e uma proliferação de diretrizes e recomendações, as opções para o câncer testicular eram frequentemente mal compreendidas ou mal aplicadas e, particularmente, a vigilância ativa era subutilizada. 2,3 Vários tratamentos adjuvantes para tumores em EC-I do tipo seminoma e não seminoma foram desenvolvidos e refinados, levando a uma baixa incidência de recorrência da doença e índices de cura globais de quase 100%. Programas adjuvantes precoces foram desenvolvidos numa época em que não se dispunha de uma terapia sistêmica efetiva. Infelizmente, as consequências tardias dessas terapias adjuvantes tornaram-se evidentes e, com todas as abordagens que levam a índices de cura de quase 100%, os perfis de efeitos tardios, as preferências dos pacientes e a utilização de recursos são os fatores que devem definir as decisões de manejo para o câncer testicular em EC-I. 4-6 Já é tempo de destacar e endossar o notável distanciamento da abordagem do câncer testicular em EC-I em relação à era da intervenção ativa com cirurgia de grande porte, radioterapia ou quimioterapia truncada, mas em dose plena. Nos últimos 20 anos, estratégias de vigilância ativa institucionais e populacionais foram validadas como seguras e efetivas no seminoma e no não seminoma em EC-I A intensidade de exames por imagem nessa abordagem foi reduzida com segurança. Na última década, diretrizes internacionais começaram a incorporar a vigilância ativa como opção-padrão, e atualmente é muitas vezes a opção preferencial para a maioria dos pacientes com seminoma ou não seminoma em EC-I Princípios do Manejo do Câncer Testicular em EC-I Avaliação patológica, estadiamento e avaliação de risco acurados são essenciais para se evitar o tratamento excessivo ou insuficiente. Muitas diretrizes e a maioria dos especialistas recomendam que o material patológico seja cuidadosamente revisado por especialistas em patologia geniturinária A avaliação de risco no não seminoma baseia-se na presença ou ausência de invasão linfovascular (ILV). A detecção de ILV é difícil, e a preparação consistente do espécime e a determinação da ILV exigem experiência. O câncer testicular em EC-I (T1-4, N0, M0) é definido pela doença confinada ao testículo sem evidências clínicas, sorológicas ou radiográficas de doença regional ou disseminada. Talvez em consequência da preocupação irrealista quanto a uma disseminação explosiva, os médicos frequentemente procuram estabelecer o estadiamento e iniciar o tratamento logo após a orquiectomia, sem permitir a 12 American Society of Clinical Oncology

2 Comentários e Controvérsias estabilização de marcadores pré-orquiectomia após a cirurgia ou a real caracterização dos linfonodos retroperitoniais limítrofes pós-orquiectomia. Muitos grupos como o SWENOTECA (Projeto Sueco e Norueguês de Câncer Testicular) recomendam que o estadiamento clínico em casos com suspeita de câncer testicular em EC-I seja finalizado seis a oito semanas após a orquiectomia, com repetição de testes para marcadores séricos e tomografia computadorizada (TC) abdominal/pélvica. 10,15 A tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou o exame de PET/CT não estão indicados no estadiamento dos tumores testiculares de células germinativas. Vale observar também que muitos pacientes com anormalidades radiográficas de pequeno volume (EC-IIA) não apresentam, na verdade, disseminação regional da doença. 16 No seminoma em EC-I, a recorrência após uma orquiectomia inguinal adequada é baixa (geralmente entre 5% e 15%). Os fatores de risco clínicos de recorrência não foram confirmados completamente. A combinação previamente descrita de tamanho do tumor > 4 cm e invasão da rede testicular, que conferiria um alto risco de recorrência, ainda não foi validada. 17,18 Em geral, é difícil definir de maneira confiável um grupo de pacientes com seminoma em EC-I e risco de recorrência acima de 15% a 20%, e pacientes com múltiplos aspectos supostamente de alto risco são incomuns. Em relação ao não seminoma em EC-I, a maioria dos centros com alto volume de casos e a maioria das diretrizes utilizam a presença ou ausência de ILV para definir o alto (50%) ou o baixo risco (15%) de recorrência após a orquiectomia. Outros fatores clínicos, como predominância de células embrionárias, não conferem significância prognóstica adicional à ILV. A era da dissecção primária de linfonodos retroperitoniais no manejo do não seminoma em EC-I terminou. Por décadas, o manejo- -padrão do não seminoma em EC-I incluía a dissecção primária de linfonodos retroperitoniais (DLNRP). Tal abordagem, quando realizada em um centro com alto volume de casos, tem vantagens diagnósticas e terapêuticas. O retroperitônio é estadiado em avaliação patológica, e a recorrência retroperitonial subsequente, após uma DLNRP feita por cirurgião experiente, é incomum. A recorrência disseminada ocorre em 5% a 10% dos pacientes com doença em estágio patológico I e em 15% a 30% dos pacientes com doença em estágio patológico II. 19 Contudo, ao menos 70% dos pacientes com tumor em EC-I recebem tratamento excessivo. Os resultados obtidos em centros especializados não foram duplicados em clínicas urológicas da comunidade. 19 Consensos de especialistas com extrema concordância sugerem que a DLNRP seja realizada em centros com alto volume de casos, tornando inviável a aplicação generalizada da DLNRP primária como estratégia de manejo. A DLNRP primária como estratégia de manejo preferencial desapareceu das diretrizes e documentos de recomendações. A duração ideal da quimioterapia BEP adjuvante no tumor não seminoma é desconhecida. A quimioterapia adjuvante breve com doses convencionais de BEP (cisplatina, etoposida e bleomicina) foi desenvolvida como opção para o tumor não seminoma em EC-I, particularmente para pacientes com alto risco de recorrência. A BEP convencional em um ou dois ciclos reduz o risco de recorrência em mais de 90% dos pacientes que abrigam doença oculta. As desvantagens, mais uma vez, incluem o tratamento excessivo em 50% a 85% dos pacientes e a exposição de todos os pacientes aos efeitos de curto e longo prazo da quimioterapia. Estudos sobre a quimioterapia adjuvante em um ciclo reportaram reduções variáveis da recorrência e não são suficientemente dimensionados quando se consideram os efeitos dos pacientes com ILV. 15,19 Dois ciclos de BEP parecem reduzir o risco de recorrência em 1% a 2%, a um custo que inclui a aplicação de doses plenas e duração quase total da quimioterapia no tratamento adjuvante. Um estudo randomizado que comparava um a dois ciclos de BEP adjuvante foi recentemente abandonado por conta do baixo recrutamento. A maior parte dos especialistas que propõem o regime BEP adjuvante recomenda um ciclo de terapia. Mesmo os defensores categóricos da quimioterapia adjuvante para o não seminoma em EC-I tipicamente restringem essa recomendação aos pacientes de alto risco (ou seja, com ILV); nenhuma das grandes diretrizes preconiza quimioterapia adjuvante a pacientes de baixo risco (ou seja, sem ILV). A era da radioterapia adjuvante de rotina para o seminoma em EC-I terminou. A irradiação retroperitonial adjuvante constituiu o manejo-padrão para o seminoma em EC-I por décadas. Pesquisas clínicas foram bem-sucedidas em reduzir o tamanho do campo e a dose de radiação, e a radioterapia adjuvante moderna inclui somente o campo retroperitonial, na dose total de 20 a 25 Gy. A irradiação remove de maneira confiável o retroperitônio como região com potencial para recorrência e elimina a necessidade de vigilância com TC abdominal após o tratamento. Em geral, a radioterapia adjuvante reduz a recorrência em dois terços, de 15% para 5%. Os fatores prognósticos clínicos não foram capazes de definir um grupo de alto risco que possa ser mais adequado para terapias preventivas. As desvantagens incluem o tratamento extremamente excessivo e o impacto na sobrevida, com risco mais alto de malignidades secundárias, consequências vasculares e distúrbios gastrointestinais. 4,6,20,21 As diretrizes modernas refletem esses fatos e a irradiação adjuvante foi eliminada de quase todas as diretrizes como opção preferencial de manejo. A eficácia, a duração ideal e os perfis de efeitos tardios da carboplatina adjuvante são desconhecidos. O uso de carboplatina no tratamento adjuvante foi promovido como alternativa ativa e benigna à irradiação abdominal adjuvante. Uma única dose de carboplatina (área sob a curva de 7) administrada como terapia adjuvante para o seminoma em EC-I parece resultar em redução do risco de recorrência similar ao da irradiação adjuvante, de 15% com a vigilância ativa para 5% com o tratamento adjuvante. 22 Entretanto, não há resultados de longo prazo disponíveis em relação aos desfechos, reais reduções de segundos tumores primários e perfis de efeitos tardios detalhados de uma única dose de carboplatina. Em pacientes com seminoma em EC-I e múltiplos aspectos supostamente de alto risco, alguns pesquisadores experientes recomendam dois ciclos de carboplatina. 23 O que já está claro é que as recorrências são predominantemente abdominais (75%) e exigem exames por imagens abdominais continuadamente. Outras desvantagens incluem o tratamento excessivo e efeitos tardios incertos do tratamento. Novamente, a maioria das diretrizes recomenda a vigilância ativa como manejo preferencial para o seminoma em EC-I. Algumas diretrizes listam a carboplatina adjuvante por um ou dois ciclos e a vigilância ativa como opções equivalentes para pacientes com aspectos presumidamente de alto risco (como grande tumor primário ou invasão da rede testicular), apesar da falta de validação dos fatores de risco ou de uma tabulação detalhada dos efeitos tardios American Society of Clinical Oncology 13

3 Nichols et al. A vigilância ativa como manejo preferencial do câncer testicular em EC-I. Mais de 20 anos de experiência definiram a vigilância ativa como opção efetiva para o manejo do câncer testicular em EC-I. 24 Em geral, os índices de cura permanecem em quase 100%, e 70% a 75% de todos os pacientes com tumores não seminoma em EC-I e 85% dos pacientes com seminoma em EC-I são poupados de qualquer tratamento ativo. Já se demonstrou que a vigilância ativa é uma opção segura e efetiva para o câncer testicular em EC-I, inclusive o tipo não seminoma em EC-I. 7-10,25 As preocupações iniciais quanto à intensidade e à duração dos programas de exames por imagem e à adequação de pacientes considerados não aderentes foram amplamente atenuadas por programas de exames por imagem mais novos e muito mais parcimoniosos e por estudos clínicos que demonstraram excelentes resultados com apenas duas TCs abdominais de seguimento. 12,26,27 Além disso, o sucesso apenas parcial das terapias adjuvantes ativas na eliminação de recorrências exige exames tomográficos regulares para os pacientes que recebem quimioterapia adjuvante (abdominais) e pélvicos limitados (radioterapia, quimioterapia adjuvante e DLNRP primária). De uma perspectiva populacional, a vigilância ativa de pacientes com câncer testicular em EC-I reduz o número total de ciclos de quimioterapia, cirurgia ou radioterapias necessário para o manejo dessa doença, em comparação com a radioterapia adjuvante, a DLNRP ou com a maioria das abordagens quimioterápicas (Tabela 1). A carga geral de exames por imagem, quando se utilizam os modernos princípios e recomendações, não é muito maior que os exames por imagem regulares exigidos pelo tratamento de intervenção adjuvante. Diretrizes atuais para o câncer testicular em EC-I. Como se delineia na Tabela 1, as modernas diretrizes recomendam a vigilância ativa como opção preferencial para o seminoma e o não seminoma em EC-I de baixo risco e como opção competitiva nas apresentações menos comuns de tumores em EC-I de alto risco. O desafio atualmente é a disseminação e implantação dessas recomendações. Novos dados sugerem que os oncologistas na sua prática desviam-se substancialmente das diretrizes escritas para o câncer testicular, muitas vezes a tal ponto que há maior incidência de recorrências e óbitos. 2,3,28 Beard et al. 3 relatam que 65% dos oncologistas radioterapeutas nos EUA não mencionam a vigilância ativa como opção para o seminoma em EC-I e caracterizam erroneamente os Tabela 1. Comparação das Opções de Tratamento para o Câncer Testicular em Estágio Clínico I redução global Nº de pacientes Sobrevida N nº de Carga total de tcs de de recorrências tratados global recorrências tratamento seguimento com o necessário específica Diretrizes/ (por 100 (por 100 (por 100 tratamento para prevenir por recomendações Tratamento pacientes) pacientes) pacientes) ativo (%) uma recorrência causa (%) de consenso Seminoma em EC-I 15 Ciclos de irradiação: 400 a 500 (somente na na 99 a 100 A VA é a opção de manejo VA 5 a 10; ciclos de tc abdominal, preferencial em todas as quimioterapia com TC pélvica diretrizes: canadenses, no total: 15 a 30* limitada) europeias, da EUA e da NCCN Irradiação adjuvante 5 Ciclos de irradiação: 100 a a 100 A irradiação adjuvante 100; ciclos de (TC pélvica não é abordagem preferencial quimioterapia limitada) (canadenses, europeias, no total: 15 da NCCN e da EUA) ou não é recomendada (da EUA) Carboplatina adjuvante 5 Ciclos de quimioterapia 200 a a 100 Canadenses: carboplatina não (um ou dois ciclos) no total: 115 a 215 (somente TC é abordagem preferencial; abdominal, com europeias, da NCCN e da T tc pélvica limitada) E eua: carboplatina adjuvante e opção equivalente da VA somente em situações de risco mais alto Não seminoma em EC-I VA 25 a 30 Ciclos de quimioterapia 300 a 500 na na 99 a 100 Sem ILV: todas as diretrizes dão no total: 75 a 90; (somente TC preferência à VA; com ILV: a VA cirurgias pós- abdominal, com é preferida (canadenses), quimioterapia: 5 a 10 tc pélvica limitada) BEP adjuvante e VA são consideradas opções equivalentes (europeias e da E eua) ou VA, DLNRP por especialista e BEP adjuvante são consideradas opções equivalentes (da NCCN) BEP adjuvante 2 a 4 Total de ciclos de 100 a 200 (somente > 90 Sem ILV: 7; 99 a 100 VA é preferencial (canadenses), quimioterapia: 110 a tc abdominal, com ILV: 2 BEP 2 é preferencial e VA 210; cirurgias com TC pélvica é alternativa (da EUA, europeias), pós-quimioterapia: 3 limitada) DLNRP, quimioterapia adjuvante ou VA são aceitas (da NCCN) DLNRP primária 15 Total de DLNRPs 100 a 200 (somente 50 Sem ILV: 14; 99 a 100 Nenhuma diretriz lista DLNRP por especialista primárias: 100; total tc abdominal, com ILV: 4 primária como opção de ciclos de com TC pélvica preferencial; diretrizes quimioterapia: 45 limitada) canadenses, europeias e da EUA não recomendam DLNRP primária Abreviações: BEP = bleomicina, etoposida e cisplatina; DLNRP = dissecção de linfonodos retroperitoniais; EC-I = estágio clínico I; EUA = Associação Europeia de Urologia; ILV = invasão linfovascular; NA = não aplicável; NCCN = Rede Nacional Integrada de Câncer; TC = tomografia computadorizada; VA = vigilância ativa. *Assumindo-se que cinco a dez recorrências sejam tratadas com irradiação e outras cinco a dez com três ciclos do regime quimioterápico BEP. Esquemas de seguimento e número de TCs adaptados de recomendações publicadas.12, American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology

4 Comentários e Controvérsias efeitos tardios da radioterapia, em termos de risco de uma segunda malignidade e doença vascular. Na revisão das modernas diretrizes e abordagens institucionais ou nacionais, as diferenças e controvérsias primárias giram em torno do uso de um único ciclo do regime BEP como padrão de tratamento adjuvante no não seminoma de alto risco (com ILV). Nessa condição, considerações cuidadosas por parte dos especialistas levaram a abordagens populacionais com um único ciclo de BEP adjuvante, argumentando que, embora representem um tratamento excessivo para a metade da população, reduzem o número de pacientes que necessitam de tratamento pleno. Outros pesquisadores contra-argumentam que qualquer quimioterapia pode induzir efeitos adversos de curto e longo prazo, e somente os pacientes com necessidade demonstrada de quimioterapia deveriam ser tratados. As diferenças na utilização de recursos e nos efeitos tóxicos em nível populacional entre essas duas abordagens de manejo para o tumor não seminoma em EC-I de alto risco são pequenas. As evidências disponíveis não são suficientemente detalhadas para permitir uma orientação nessa área de diferenças sutis. As diferenças culturais parecem definir a escolha pela terapia adjuvante com um único ciclo de BEP em alguns países nos quais o manejo centralizado e regional por especialistas é mais comum. Discussão A respeito de uma linha de pensamento útil sobre o manejo do câncer testicular em EC-I, fazemos a seguinte proposição: Estadiar com precisão. A preparação do espécime e a interpretação são difíceis nessas doenças raras, nas quais eventuais erros têm consequências clínicas significativas. No câncer testicular em estágio inicial, o estadiamento clínico não deve ser firmado imediatamente após a orquiectomia, e as decisões terapêuticas não devem ser feitas até que a sorologia seja esclarecida com o tempo. Frequentemente, pequenas anormalidades linfonodais à TC podem não representar doença ativa. Usar exames por imagem com parcimônia. Programas mais novos de exames por imagem parecem seguros e efetivos e têm duração mais breve. Recomendações em fase de elaboração preconizam três a cinco TCs ao longo de três a cinco anos. Essas recomendações limitam ou eliminam as TCs pélvicas e as imagens torácicas. Técnicas com menor exposição à radiação produzem imagens retroperitoniais de alta qualidade e estão sendo usadas em centros com altos volumes de casos. Exames por imagem alternativos, sem exposição à radiação, estão sendo explorados, particularmente com ultrassonografia abdominal e ressonância magnética. Tratar com moderação. As terapias adjuvantes, inclusive a DL- NRP primária realizada em um centro com alto volume de casos, a BEP adjuvante em pacientes com não seminoma de alto risco e a carboplatina ou a radioterapia adjuvante no seminoma, podem ser a abordagem preferencial para um determinado paciente, e uma discussão ponderada de todas as opções com o paciente está justificada. Contudo, na América do Norte, acreditamos que a maioria dos pacientes com câncer testicular em EC-I deve ser incentivada a engajar-se na vigilância ativa como manejo primário. Os desfechos clínicos obtidos com uma ampla política de vigilância ativa para o câncer testicular em estágio clínico I não são superados por estratégias de manejo baseadas em terapias adjuvantes. Além disso, a vigilância ativa reduz os efeitos adversos do tratamento e a utilização de recursos de saúde, com melhora da qualidade na sua sobrevida. DECLARAÇÃO DE POSSÍVEIS CONFLITOS DE INTERESSES DOS AUTORES Embora todos os autores tenham preenchido a declaração de conflitos de interesses, os seguintes autores e/ou seus familiares de primeiro grau indicaram algum interesse financeiro ou de outra natureza que fosse relevante para o tema abordado neste artigo. Os vínculos assinalados com U não foram remunerados; os vínculos assinalados com C foram remunerados. Veja uma descrição detalhada das categorias de interesses ou mais informações sobre a política de conflitos de interesses da ASCO na Declaração de Vínculos do Autor e na seção de Declaração de Possíveis Conflitos de Interesse, nas Informações para Colaboradores. Emprego ou posição de liderança: nenhum. Atuação como consultor ou conselheiro: nenhum. Posse de ações: Lawrence H. Einhorn, Amgen, Biogen Idec. Honorários: nenhum. Fundos para pesquisas: nenhum. Testemunho especializado: nenhum. Patentes: nenhum. Outras remunerações: nenhum. CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES Apoio administrativo: Craig R. Nichols, Christian Kollmannsberger. Redação do artigo: todos os autores. Aprovação final do artigo: todos os autores. REFERÊNCIAS 1. Powles TB, Bhardwa J, Shamash J, et al.: The changing presentation of germ cell tumours of the testis between 1983 and BJU Int 95: , Culine S, Hoppe S, Hennequin C, et al.: Management of testicular neoplasms in France and compliance with national guidelines. J Clin Oncol 28:361s, 2010 (suppl; abstr 4580). 3. Arvold ND, Catalano PJ, Sweeney CJ, et al.: Barriers to the implementation of surveillance for stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84: , Travis LB, Curtis RE, Storm H, et al.: Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 89: , Travis LB, Andersson M, Holowaty E, et al.: Risk of leukemia following radiotherapy and chemotherapy for testicular cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 18:267, 1999 (suppl; abstr 308a). 6. 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