Revisitando o tema Manejo racional da osteoporose: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas. Resumo.

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1 Uso racional de medicamentos: temas selecionados 10 A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas ISSN Vol. 2, Nº 10 Brasília, setembro de 2005 Lenita Wannmacher* Resumo Nos últimos dois anos, ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas conduziram à nova categorização do benefício terapêutico da associação de cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas osteoporóticas. No entanto, a metodologia de investigação ainda precisa ser melhorada para que se tenha idéia mais clara sobre a eficácia dessa intervenção. Perduram resultados controversos na literatura. Porém, apesar de haver pequeno benefício, tal indicação não pode ser descartada quando o intuito é prevenir fraturas nãovertebrais, incluindo as de quadril, em pacientes idosos, institucionalizados, com estado de deficiência de vitamina D e sem história prévia de fratura, com razoável segurança e a menor custo. Introdução Revisitando o tema Manejo racional da osteoporose: onde está o real benefício?, publicado em junho de 2004, resolveu-se atualizar o que lá estava escrito sobre o benefício da associação de cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas osteoporóticas. Com ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas mais recentes, há nova categorização daquele benefício. A incidência de fratura relacionada à osteoporose aumentou nas últimas três décadas 1, com a estimativa de ser esse acréscimo progressivo, tendo em vista a crescente longevidade do ser humano. A incidência de fratura pósmenopáusica aumenta com a idade, quando também são mais freqüentes as quedas decorrentes de distúrbios de visão, diminuição de equilíbrio e problemas neurológicos. As fraturas de quadril e vertebrais são as mais estudadas. A incidência de fratura de quadril varia conforme a população avaliada, sendo maior em mulheres magras, de raça branca, de idade mais avançada, com história pessoal ou familiar de fratura de quadril e residentes em regiões urbanas, em que há atividade física reduzida e comodidades vinculadas ao urbanismo 2. Nos homens, a idade e o uso de corticosteróides são fatores de risco. O risco de fratura de quadril a partir dos 50 anos é estimado em 17% para mulheres e 6% para homens brancos na América do Norte 3. A fratura de quadril está intimamente relacionada a quedas (90% dos casos). Mulheres tendem a cair mais do que homens na mesma faixa etária 4. As fraturas vertebrais não têm prevalência real conhecida. Podem ser assintomáticas em até 2/3 dos casos. Sugere-se que ocorram igualmente em homens e mulheres até os 50 anos. A partir daí, aumenta progressivamente *Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo, RS. É consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro efetivo do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no período É autora de três livros de Farmacologia Clínica. Página 1: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas

2 nas mulheres. Apenas 1/4 das fraturas vertebrais está associado à queda. O risco de recorrência dessas fraturas no primeiro ano é de 19% em mulheres 5. Fraturas de punho aumentam a partir dos primeiros anos pós-menopáusicos, devido à rápida perda óssea desse período. Após os 65 anos, há um platô em sua ocorrência, provavelmente pela redução no uso de movimento do braço como apoio em quedas. A densitometria óssea tem baixa sensibilidade para predição do risco de fraturas 5. Uma metanálise de 11 estudos 6, com avaliação de mais de 2 mil fraturas, concluiu que aquele exame não é capaz de identificar indivíduos sob risco de fratura. Em mulheres de 50 anos, com padrões de osteoporose na densitometria óssea, o risco de fratura nos próximos 10 anos é de 45%. A maioria das fraturas de quadril, vértebras ou braço ocorrerá em mulheres sem osteoporose avaliadas nessa idade 7. Apesar dessa evidência, ainda em 2006 observam-se muitos estudos que avaliam a eficácia das intervenções nesse cenário por meio da medida de densitometria óssea. A importância médica das fraturas está intimamente relacionada às complicações associadas: dor, incapacidade, hemorragia, tromboembolismo, choque e morte. O tipo de fratura influencia a sobrevida. As de colo do fêmur são as mais graves. Cerca de 20% das mulheres pós-menopáusicas morrem no primeiro ano após a fratura, representando um aumento na mortalidade de 12 a 20 % comparativamente a mulheres de mesma idade, porém sem fratura 8. A morbidade dessa fratura é principalmente relacionada à incapacidade de deambulação de forma independente. Cerca de 1/3 dos pacientes ficará impossibilitado de reaver esse movimento. Dor nas costas, cifose, atrofia muscular, diminuição da estatura, perda de função e menor qualidade de vida são as principais conseqüências das fraturas de vértebras 5. Logo, é importante identificar intervenções eficazes e com mínimos efeitos adversos na prevenção de fraturas osteoporóticas 9. Cálcio e vitamina D têm sido amplamente usados em osteoporose, embora sua eficácia na prevenção de fraturas seja controversa. Avalia-se aqui o papel preventivo da suplementação de cálcio aliada à administração de vitamina D, por meio de ensaios randomizados e controlados, predominantemente publicados em 2005 e 2006, tendo diminuição de fraturas como desfecho primordial. Prevenção de Fraturas osteoporóticas Em janeiro de 2005, o Clinical Evidence atualizou a classificação de benefício e risco das diferentes medidas de prevenção de fraturas em mulheres pósmenopáusicas, pré-menopáusicas e homens, segundo o quadro que segue 8. Quadro I. Prevenção de fraturas (Adaptado da referência 8) Benefício definido Bisfosfonados: alendronato, risedronato Hormônio da paratireóide Raloxifeno Ranelato de estrôncio Benefício provável Calcitonina Cálcio mais vitamina D ou análogo de vitamina D Bisfosfonados: clodronato, etidronato, ibandronato, pamidronato Protetores de quadril Análogos de vitamina D (alfacalcidol ou calcitriol) Benefício desconhecido Cálcio isolado Adequação do ambiente Exercício Intervenções não-farmacológicas multifatoriais Benefício improvável Vitamina D isolada Provável ineficácia ou risco Terapia de reposição hormonal Página 2: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas

3 Como se vê, a associação de cálcio de vitamina D foi categorizada como tendo provável benefício. Em estudos anteriores, essa combinação determinou resultados controversos. Ensaio clínico controlado por placebo 10 realizado em 176 homens e 213 mulheres com 65 anos ou mais residentes em domicílio mostrou que a suplementação diária de cálcio na dieta (500 mg) e de colecalciferol (700 UI) por três anos reduziu significativamente a ocorrência de fraturas não-vertebrais comparativamente ao placebo (11 versus 26 fraturas não-vertebrais, respectivamente; P=0,02). Outro ensaio clínico randomizado e controlado por placebo 11 avaliou a eficácia da administração diária de cálcio (1200 mg/dia) e colecalciferol (800 UI/dia) na prevenção primária de fraturas em mulheres idosas (média de idade de 84 anos), residentes em casas de saúde. Após 36 meses, o tratamento ativo reduziu a probabilidade de fraturas de quadril em 29% (OR = 0,70; IC95%: 0,62-0,78; P<0,01) e de todas as fraturas não-vertebrais em 24% (OR = 0,70; IC95%: 0,51-0,91; P<0,01). O estado de vitamina D foi detectado em somente 4,3% das pacientes, porque se assumiu que todas as participantes tinham deficiência de vitamina D, como ocorrera em um subgrupo (n=142), em que os níveis séricos de 25-hidróxi-vitamina D estavam baixos antes do início do estudo 12. Novo ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo 13, com dois anos de duração, confirmou os resultados anteriores. A combinação fixa de cálcio e vitamina D3 e a associação dos fármacos em separado foram comparadas a placebo. O risco relativo de fratura de quadril no grupo placebo comparado com o tratamento ativo foi de 1,69 (IC95%: 0,96-3,0). Ainda os mesmos autores avaliaram as repercussões econômicas desse tratamento preventivo em sete países europeus, mostrando que os custos totais no grupo placebo foram maiores do que os verificados no grupo que recebeu suplementação, resultando em benefício líquido de US$ por 1000 mulheres 14. No tratamento de osteoporose induzida por corticoterapia, revisão Cochrane 15 de cinco ensaios clínicos (n=274) comparou os efeitos de cálcio e vitamina D com cálcio isoladamente e placebo sobre a prevenção de perda óssea. Não houve diferença significativa em relação à incidência de fraturas. Estudos mais recentes compararam eficácia e segurança da associação oral de cálcio e vitamina D com as de placebo e outras intervenções preventivas. Prevenção Primária Comparações com placebo Ensaio clínico com seguimento por sete anos 16 randomizou mulheres pós-menopáusicas sadias para receber a associação de cálcio e vitamina D3 (1000 mg UI/dia) ou placebo. A densidade óssea foi 1,06% maior no grupo tratamento em comparação ao placebo (P<0,01). Não houve eficácia significativa sobre o risco de fraturas de quadril (RD = 0,71; IC95%:0,52-0,97), fraturas vertebrais clínicas (RD = 0,90; IC95%:0,74-1,10) e fraturas totais (RD = 0,96; IC95%:0,91-1,02). A ocorrência de cálculos renais foi maior no grupo da associação. Os autores consideram que a dose de vitamina D usada (400 mg/dia) pode ser insuficiente para induzir o efeito terapêutico. Editorial 17 que comenta o artigo acima coloca a questão: deve-se recomendar rotineiramente essa intervenção para mulheres pós-menopáusicas? Na opinião do editorialista, a suplementação traz possíveis benefícios sobre a redução de risco de fraturas, em que pese o aumento de risco de cálculos renais. Preferível seria incrementar o consumo dietético diário de cálcio e aumentar a exposição à vitamina D em mulheres sadias e sem fatores de risco. Mesmo com a suplementação, perdura o risco de fratura. Em pacientes com fatores de risco bem definidos, a terapia com agentes de comprovada eficácia está indicada. Suplementação com cálcio e vitamina D3 (1000 mg UI/dia) diminui a probabilidade de ocorrência de uma primeira fratura de quadril e de outras localizações não-vertebrais. No entanto, os resultados da metanálise que fundamenta este POEM 18 são discrepantes comparativamente a outros estudos. Prevenção Secundária Comparações com placebo/controle Metanálise de avaliou a eficácia de suplementação oral de colecalciferol (700 a 800 UI/dia), com e sem cálcio concomitante, na redução de fraturas de quadril (cinco ECRs, n = 9.294) e outras fraturas nãovertebrais (sete ECRs, n = 9820) em pessoas com mais de 60 anos, institucionalizadas ou não. Em comparação com a administração isolada de cálcio e com o placebo, somente as mais altas doses de vitamina D reduziram em 7,7% o risco relativo de fratura de quadril, correspondendo a menos uma fratura a cada 50 pacientes tratados por dois anos (NNT = 50; IC95%: ), Página 3: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas

4 bem como de outras fraturas não-vertebrais (NNT= 28; IC95%: 19-49) em pacientes tratados ao menos por um ano. Os dados de vitamina D com e sem cálcio foram analisados conjuntamente. Em revisão Cochrane 20 de sete ensaios clínicos (n = idosos), a suplementação de vitamina D com cálcio marginalmente reduziu fratura de quadril (RR= 0,81; IC95%: 0,68-0,96) e de outras fraturas não-vertebrais (RR = 0,87; IC95%: 0,78-0,97), à exceção de pacientes com história de fratura prévia de quadril (quatro ensaios, participantes, RR = 1,02, IC95%: 0,71-1,47). Houve benefício em pacientes institucionalizados (dois ensaios, participantes), tanto em fratura de quadril (RR=0,75, IC95%: 0,62-0,92) quanto em outras não-vertebrais (RR=0,85, IC95%; 0,74-0,98), não evidenciado em pacientes mantidos na comunidade. Não houve eficácia preventiva em fraturas vertebrais clínicas (dois ensaios, participantes com fratura prévia, RR= 0,34, IC95%: 0,01-8,34). Calcitriol comparado a colecalciferol, ambos associados a cálcio, aumentou a incidência de efeitos adversos (hipercalcemia). Os autores desta metanálise consideram a possibilidade de vieses que afetariam os resultados, como a análise estatística baseada em princípios de intenção de tratar, o que poderia subestimar o número de eventos nos grupos controles e de intervenção, ou em ambos. Também analisam as discrepâncias de resultados frente à metanálise anteriormente descrita, atribuindo-as à não-inclusão, na primeira, de três amplos estudos com participantes. Em ensaio de desenho fatorial 21, 5292 idosos com uma fratura prévia foram randomizados para receber vitamina D3 isolada, cálcio isolado, a associação de ambos (800 UI de vitamina D mg de cálcio, por via oral, diariamente) ou placebo por período de meses. Dentre os participantes, 698 (13%) tiveram nova fratura. Em 183 (26%), a fratura foi de quadril. Os grupos não diferiram na incidência de novas fraturas, quedas, morte e em qualidade de vida. Os indivíduos alocados para a associação não reduziram significativamente a incidência de fraturas comparativamente aos do grupo placebo (165 [12,6%] de versus 179 [13,4%] de 1.332, respectivamente; HR = 1,01 [0,75-1,36]). Em 24 meses, 54,5% ainda usavam os medicamentos, o que representa moderada adesão. Os efeitos adversos potencialmente graves foram raros e não diferiram entre os grupos. Uma crítica feita a esse estudo refere-se a que níveis de vitamina D só foram medidos em pequena amostra (n=60; 1,1% da população em estudo), o que não permite definir o estado da vitamina D nesses pacientes. Presume-se a existência de menor deficiência, por serem pacientes mais jovens do que em outros estudos e vivendo na comunidade 22. Em estudo aberto, pragmático, randomizado e controlado 23, a suplementação diária de cálcio e colecaliferol (vitamina D3) e um impresso com informações sobre ingestão de cálcio e prevenção de quedas foram dados a mulheres idosas com um ou mais fatores de risco para fratura de quadril: fratura prévia, peso inferior a 58 quilos, tabagismo, história familiar de fratura de quadril, mau estado de saúde. O grupo controle só recebeu o impresso. Após seguimento médio de 25 meses, evidenciou-se que a associação de cálcio e vitamina D não reduziu o risco de fratura clínica (OR = 1,01; IC95%: 0,71-1,43). A razão de risco para fratura de quadril foi de 0,75 (IC95%: 0,31-1,78). A qualidade de vida não diferiu significantemente entre os grupos. Comparações com outros fármacos Um total de 500 mulheres idosas com Doença de Alzheimer foram randomizadas para receber tratamento com risedronato (2,5 mg/dia) ou placebo, combinados com a associação de ergocalciferol e cálcio (1000 UI mg), sendo acompanhadas por 18 meses. Previamente, as pacientes de ambos os grupos mostravam deficiência de vitamina D com hiperparatireoidismo compensatório. Durante o período do estudo, a densidade mineral óssea aumentou 4,1% no grupo do risedronato e diminuiu 0,9% no grupo controle. Fraturas não-vertebrais ocorreram em 29 pacientes (24 de quadril) do grupo controle e em oito pacientes (cinco de quadril) do grupo risedronato (RR= 0,28; IC95%: 0,13-0,59) 24. Conclusões Há ainda carência de estudos de qualidade que definam a questão da eficácia da associação cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas. Futura investigação é necessária nesse cenário, com mais estrita seleção de participantes e mais detalhada análise nas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados. À luz do conhecimento atual (quadro a seguir), algumas recomendações parecem racionais. Em prevenção primária de pessoas com baixo risco, deve-se insistir na adoção de medidas não-medicamentosas. Quando Página 4: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas

5 há necessidade de terapia medicamentosa, a associação de cálcio e vitamina D (1000 mg UI/dia) constitui a mais simples e menos onerosa das estratégias que previnem fraturas osteoporóticas de quadril e outras localizações não-vertebrais. Embora com benefício categorizado como provável, não pode ainda ser desconsiderada quando se intenta prevenir aquela condição em pacientes idosos, institucionalizados, com estado de deficiência de vitamina D e sem história prévia de fratura, por ter razoável segurança e menor custo. No Brasil, existem colecalciferol em associação com vitamina A, calcitriol e 25-hidróxi-vitamina D, os dois últimos com custo mais alto. Nos pacientes que fogem àquele perfil ou apresentam risco mais grave, melhor será indicar a terapia com outros medicamentos definidamente mais eficazes. Evidências relativas à suplementação de cálcio e vitamina D na prevenção de fraturas O benefício da intervenção é pequeno e varia em diferentes grupos de pacientes. Há benefício terapêutico em indivíduos deficientes em vitamina D. Há redução de fraturas de quadril e de outras não-vertebrais em idosos institucionalizados. Há maior benefício em pacientes sem história prévia de fratura. Não há eficácia preventiva em fraturas vertebrais. O efeito da associação parece ser dose-dependente. Calcitriol associa-se à incidência aumentada de hipercalcemia. Referências Bibliográficas 1. COOPER, C.; CAMPION, G.; MELTON, L.J. III. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int, London, v. 2, p , CUMMINGS, S.R.; MELTON, L.J. III. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet, London, v. 359, p , MELTON, L.J. III. Who has osteoporosis? A conflict between clinical and public health perspectives. J Bone Miner Res, New York, v. 15, p , GRAZIANO, K.U; MAIA, F.O.M. Principais acidentes de causa externa no idoso. Gerontologia, Basel, v. 7, p , WORLD HEALTH ORGANIZATION. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva, (WHO Technical Report Series, 843) 6. MARSHALL, D.; JOHNELL, O.; WEDEL, H. Metaanalysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ, London, v. 312, p , [Full text] 7. KANIS, J.A. et al. Ten year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone, New York, v. 30, p , Mosekilde L, Vestergaard P, Langdahl B. Fracture prevention in postmenopausal women. Clinical Evidence. London: BMJ Publishing Group; CRANNEY, A. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Choice of treatment depends on efficacy, individual risk profile, and side effects. BMJ, London, v. 327, p , [Full text] 10. DAWSON-HUGHES, B. et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age and older. N Engl J Med, Boston, v. 337, p , CHAPUY, M.C. et al. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ, London, v. 308, p , [Full text] 12. CHAPUY, M.; ARLOT, M.E.; DUBOEUF, F.; et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med v. 327; p ; Página 5: A eficácia de Cálcio e Vitamina D na prevenção de fraturas ósseas

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