Zinco protoporfirina como parâmetro de deficiência de ferro na insuficiência renal crônica

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1 152 J Bras Nefrol 2000;22(3):152-6 Zinco protoporfirina como parâmetro de deficiência de ferro na insuficiência renal crônica Denise Mafra e Sílvia MF Cozzolino Resumo A anemia nos pacientes com insuficiência renal crônica ocorre freqüentemente por vários fatores, sendo as causas mais comuns a deficiente produção de eritropoetina e a deficiência de ferro. Vários trabalhos têm mostrado que a terapia com eritropoetina recombinante humana nesses pacientes só apresenta resultados eficientes quando os níveis de ferro corporais estão adequados. Assim, há necessidade de uma constante avaliação das reservas de ferro nesses pacientes. Dentre os vários testes para o diagnóstico da deficiência de ferro está a zinco protoporfirina (ZPP), que pode servir como um parâmetro útil para o diagnóstico da anemia, visto que trabalhos já relatam a normalização de seus níveis quando há suplementação de ferro para os pacientes anêmicos. Assim, o objetivo do trabalho foi revisar a anemia na IRC e a importância da ZPP como parâmetro de deficiência de ferro nos pacientes com IRC. Abstract Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP Endereço para correspondência: Denise Mafra Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental Faculdade de Ciências Farmacêuticas - USP Av. Lineu Prestes, 580, Bloco 14, Butantã São Paulo, SP Tel.: Fax: dm@usp.br Zinco protoporfirina (ZPP). Insuficiência renal crônica (IRC). Anemia. Eritropoetina. Zinc protoporphyrin (ZPP). Chronic renal failure (CRF). Anemia. Erythropoietin. Anemia is the most common hematological abnormality in patients with chronic renal failure (CRF). Among the many causes of anemia in CRF patients are erythropoietin and iron deficiency. As the most common cause of resistance to erythropoietin treatment is iron deficiency, it is essential to monitor iron stores throughout the treatment course. Zinc protoporphyrin (ZPP) has been used effectively in detecting iron deficiency patients because ZPP levels are inversely proportional to those of iron. Conversely, the effectiveness of erythropoietin and iron treatments is seen through ZPP lowering. The aim of this study was to identify the best predictor of iron deficiency anemia, as well as to evaluate ZPP as a parameter of iron deficiency erythropoiesis in patients with CRF. 3-zinco.p65 152

2 J Bras Nefrol 2000;22(3): Introdução A anemia nos pacientes com IRC é um achado comum devido tanto à deficiente produção de eritropoetina como à baixa ingestão de ferro. 1 Assim, a importância das pesquisas referentes ao metabolismo mineral em pacientes com IRC torna-se evidente, pois dentre as múltiplas alterações orgânicas decorrentes da falência renal esses pacientes também apresentam alterações significativas no metabolismo mineral, fato que deve ser avaliado, para que se possa evitar as complicações decorrentes de um balanço orgânico inadequado de minerais. Esta revisão teve como objetivo avaliar a anemia na IRC e a importância da zinco protoporfirina (ZPP) como parâmetro de deficiência de ferro nos pacientes com IRC. Ferro e anemia O ferro é um nutriente essencial à saúde humana. Cerca de 60% do conteúdo total de ferro no organismo (4-5 g) encontra-se na hemoglobina, onde é necessário para o transporte de oxigênio e de dióxido de carbono. 1,2 A importância do ferro nas reações bioquímicas é amplamente atribuída à sua capacidade de oxidação e de redução. 2 O homem necessita ingerir quantidades adequadas de ferro diariamente para repor o ferro perdido pelo organismo. O ferro está presente em muitos alimentos. As fontes mais ricas são fígado, carne vermelha, frango e feijão. Frutas e vegetais contém pouco ferro. 2 Os processos absortivos têm grande importância na manutenção da homeostasia do ferro. Vários fatores afetam sua biodisponibilidade como: a forma físico-química, onde o ferro heme presente nas carnes e no fígado é melhor absorvido, e outros constituintes da dieta como o ácido ascórbico, a frutose e aminoácidos, que também melhoram a biodisponibilidade desse mineral no organismo. Por outro lado, outros minerais (Zn, Ca, Mn e Co), polifenóis, fosfatos, carboidratos e oxalatos podem reduzir a absorção do ferro. 2, 3 O ferro é absorvido por transporte ativo no duodeno, passando para o sangue, onde é transportado pela transferrina para as células ou para eritropoiese na medula óssea. Essa proteína é reconhecida nos tecidos pelo seu receptor. 4 O organismo regula a homeostasia do ferro controlando sua absorção, que fica aumentada na deficiência desse mineral. O organismo tem capacidade limitada de excretar ferro e quando a necessidade é excedida, esse é armazenado como ferritina ou hemossiderina no fígado, baço ou osso. 3 Uma ingestão inadequada de ferro leva primeiramente a uma mobilização do ferro armazenado, seguido do transporte insuficiente para os ossos e, finalmente, à redução dos níveis de hemoglobina e conseqüente anemia. A anemia afeta 1 bilhão de pessoas no mundo e é mais prevalente em crianças e mulheres. A anemia pode retardar o desenvolvimento mental e psicomotor das crianças, aumentar a morbidade e mortalidade, reduzir a capacidade de trabalho e diminuir a resistência à infecções. 3 O estado nutricional do indivíduo em relação ao ferro pode ser avaliado por vários parâmetros como ferritina, transferrina, ferro sérico, hemoglobina e hematócrito. Porém, segundo Hastka et al (1996) 5 existem três estágios da deficiência de ferro onde alguns testes podem refletir melhor as reservas de ferro: Depleção de ferro: Ocorre diminuição de ferro corporal total, ocasionando diminuição dos níveis de ferritina, porém mantendo ainda níveis normais de sideroblastos e a saturação de transferrina, com concentrações de ferro normais para eritropoiese; Eritropoiese deficiente de ferro: Quando o suprimento de ferro para a eritropoiese é insuficiente e há diminuição da saturação de transferrina e diminuição da contagem de sideroblastos; Anemia por deficiência de ferro: É o último estágio da anemia, ou seja, é a fase onde há diminuição dos níveis de hemoglobina. A ferritina é considerada o melhor parâmetro para avaliar a deficiência de ferro em fase inicial, pois os níveis de hematócrito e hemoglobina detectam apenas quando a deficiência de ferro encontra-se em estágio grave. 6,7 Zinco protoporfirina (ZPP) como outro parâmetro de avaliação da anemia A zinco protoporfirina (ZPP) pode ser um outro marcador de eritropoiese deficiente em ferro nas anemias provocadas por problemas renais, bem como em outras doenças relacionadas com anemia. 5,8,9 Sabia-se há algumas décadas que indivíduos com elevadas concentrações de chumbo nos eritrócitos apresentavam porfirinas fluorescentes, porém não se tinha ainda descoberto a ZPP. 10 Mais tarde, estudos confirmaram que a porfirina eritrocitária fluorescente era a ZPP e que também era produzida na anemia por deficiência de ferro. 11 A análise da concentração de ZPP para diagnóstico de eritropoiese deficiente em ferro tem sido estudada por duas décadas. Evidências bioquímicas e clínicas sugerem que o zinco é incorporado enzimaticamente pela ferroquelatase no lugar do ferro na protoporfirina, decorrente 3-zinco.p65 153

3 154 J Bras Nefrol 2000;22(3):152-6 de um suprimento inadequado de Fe. Portanto, qualquer processo patológico que limite a transferência de ferro para a medula óssea ou a síntese do heme (porfirina) pode potencialmente maximizar o acúmulo de ZPP. 12 É interessante entendermos como ocorre a síntese do heme nos eritrócitos para uma melhor compreensão da formação da ZPP. A função primária do eritrócito é carrear hemoglobina, sendo esse composto formado pelo heme e pela globina. A síntese do heme começa nas mitocôndrias e continua no citoplasma até a sua formação e ligação com a globina. 13 As reações da síntese do heme podem ser vistas na Figura. A produção do heme e da globina se inicia nos normoblastos policromatofílicos e termina nos reticulócitos. A eritropoiese é iniciada na medula óssea pela eritropoetina que é sintetizada nos rins. 13 No estágio final da síntese do heme, o ferro é incorporado na protoporfirina IX para formar o heme que se liga à globina formando assim a hemoglobina. Porém, se há deficiência de ferro ou intoxicação por chumbo, o zinco, ao invés do ferro, é incorporado na protoporfirina, formando assim a zinco protoporfirina (ZPP). Vários trabalhos têm mostrado que a concentração desse composto está elevada no sangue de pacientes com deficiência Figura - Síntese do heme de ferro, sendo um parâmetro de alta especificidade e sensibilidade para o diagnóstico da anemia. É também vista por alguns trabalhos uma correlação entre anemia e elevadas concentrações de ZPP em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC). 4,9 A ZPP identifica a deficiência de ferro antes do desenvolvimento da anemia, pois quando há deficiência de ferro para eritropoiese a síntese do heme é alterada e a ZPP é formada, sendo esse um composto naturalmente fluorescente medido por fluorimetria. 7 O hematofluorômetro é um instrumento que mede a quantidade de luz emitida pela fluorescência da ZPP versus a quantidade de luz absorvida pela hemoglobina. Os resultados são expressos como razão de ZPP:Hb. 10,14 Os valores normais de ZPP para homens variam de µmol/mol heme e para mulheres de µmol/ mol heme, sendo o valor limítrofe de 60 µmolzpp/mol heme. 15 Durante a análise laboratorial é indicada a lavagem dos eritrócitos com solução salina, para que ocorra a remoção de bilirrubinas, evitando assim um aumento da fluorescência. 16 A determinação fluorimétrica de ZPP permite a detecção e a quantificação do desequilíbrio do metabolismo do ferro associado com doenças crônicas, onde o aumento da concentração de ZPP é correlacionado com a diminuição da concentração de ferritina, da saturação de transferrina, da hemoglobina e com o aumento da hemossiderina. 17 Wong et al (1996) 7 mediram a concentração de ZPP em hematofluoromêtro como indicador de anemia por deficiência de ferro em pacientes hospitalizados. Níveis entre µmol/mol heme foram obtidas para pacientes não anêmicos e em 221 pacientes com Hb<12 g/dl detectou-se elevadas concentrações de ZPP. Os valores superiores a 170 µmol/mol heme mostraram alta especificidade de 90% e sensibilidade de 93%, tanto em pacientes com hemácias microcíticas quanto normocíticas. Problemas hematológicos e ZPP na insuficiência renal crônica (IRC) A anemia na IRC é multifatorial, mas a diminuição da produção de eritropoetina é a causa mais importante. O sucesso da terapia para a anemia nos pacientes com doença renal tratados com eritropoetina recombinante só é alcançado com a manutenção do suprimento adequado de ferro. Portanto, a avaliação precoce e a suplementação com ferro são as recomendações para o tratamento da anemia na IRC. 18,19 Os estudos clínicos com eritropoetina recombinante iniciaram-se em 1985, mas apenas em 1988 foi iniciado o 3-zinco.p65 154

4 J Bras Nefrol 2000;22(3): seu uso como agente terapêutico. 19 Os pacientes com IRC que recebem eritropoetina recombinante humana apresentam uma melhor qualidade de vida, se sentem mais dispostos, têm maior capacidade para se exercitar, têm sintomas reduzidos de letargia e cansaço, apresentam melhora na memória e na concentração. 20 Porém, apesar disso, não se tem observado muita efetividade no tratamento da anemia apenas com eritropoetina recombinante humana. 21 Pacientes que não respondem bem à terapia com eritropoetina recombinante humana, isso é, ainda apresentam diminuição da produção de hemácias, podem apresentar esse quadro devido à deficiência de ferro ou a perdas de sangue. Para manter a eritropoiese normal é necessário um suprimento de ferro adequado, e sabe-se que esse mineral pode diminuir a dose necessária de rhuepo em 40%. Conseqüentemente, também o custo desse tratamento será inferior. Se a concentração de ferritina está abaixo de 100 µg/l, a suplementação de Fe deve ser por via intravenosa nos pacientes com IRC. 22,23 Outros fatores que podem afetar a resposta à eritropoetina são: infecção, inflamação, hiperparatireoidismo, toxicidade por alumínio, deficiência de vitamina B 12 e folato, hemólise e, possivelmente, inibidores da enzima conversora de angiotensina. Esses fatores deveriam ser identificados e corrigidos. 19,20 O uso de eritropoetina é comum em pacientes dialisados, porém pacientes sob tratamento conservador não costumam receber eritropoetina pela possibilidade de uma ineficiência e pelo receio do aumento de efeitos colaterais. Porém, estudos recentes têm mostrado que essa terapia é efetiva nesses pacientes, que devem receber doses iguais ou menores do que os pacientes sob diálise. 24 A avaliação do estado nutricional relativo ao Fe é de extrema importância para os pacientes com IRC, antes e durante a terapia com eritropoetina. A deficiência de ferro é a principal razão para a baixa resposta ao tratamento com rhuepo. A suplementação oral de ferro é recomendada para pacientes predialisados e para os sob diálise peritoneal com ferritina sérica de 100 µg/l e a suplementação intravenosa é a terapia de escolha para pacientes sob hemodiálise. Entretanto, alterações nos neutrófilos e outros efeitos colaterais como complicações cardiovasculares sugerem que a terapia com Fe intravenoso deveria ser substituída. 23 A ferritina e a percentagem de saturação da transferrina são parâmetros estabelecidos para avaliar a disponibilidade do ferro endógeno durante o tratamento da anemia com rhuepo. Porém, a ZPP tem sido proposta como outro marcador nessa avaliação. A concentração de ZPP nos eritrócitos de pacientes com IRC foi estudada por vários autores que verificaram elevadas concentrações desse composto no sangue. 4,9,15,25 Fishbane & Lynn (1995) 4 trataram pacientes hemodialisados apresentando ZPP > 90 µmol/mol heme ou ferritina <100 ng/ml com 1 g de ferro intravenoso em doses de 100mg por dez sessões de hemodiálise (recebendo rhuepo) e foi observado que esses indivíduos responderam ao tratamento, com mudanças nesses parâmetros. Num estudo realizado com 62 pacientes com IRC sob hemodiálise com níveis de ZPP > 50 µmol/mol heme suplementados com Fe (40 mg/semana) verificou-se redução nas concentrações de ZPP apenas nos pacientes que apresentavam valores acima de 90 µmol/mol heme. 25 Recentemente Baldus et al (1998) 26 avaliaram os estoques de ferro e a eritropoiese deficiente em ferro em estudo com 95 pacientes com IRC, estando um grupo sob tratamento com rhuepo e outro sem esse tratamento. Dentre os vários parâmetros avaliados, observou-se uma concentração de transferrina no grupo tratado com rhue- PO de 509,3 µg/dl comparado com 262,5 µg/dl no grupo sem essa terapia, sendo visto também uma correlação positiva entre ZPP e receptor para a transferrina. O papel da suplementação de ferro via oral, no sentido de manter ou repor os estoques de ferro, não tem sido ainda definido para os pacientes sob hemodiálise. Assim, pacientes sob hemodiálise foram suplementados com 150 mg de ferro elementar e/ou placebo por três meses (3x/dia) e, através de parâmetros laboratoriais como hematócrito, ferritina, saturação de transferrina e ZPP, avaliados durante cinco meses. Observou-se redução nos estoques de ferro em ambos os grupos de pacientes, tendose concluído que a suplementação com ferro administrado via oral não manteve os estoques de ferro nos pacientes e, na tentativa de se explicar esse resultado, levantou-se a hipótese de que possivelmente não houve aderência ao tratamento. 27 Segundo Baldus et al (1996) 9 ainda se faz necessário estudos longitudinais que mostrem as variações de Hb e doses de rhuepo para verificar se a ZPP ou a saturação de transferrina são parâmetros apropriados para a avaliação da disponibilidade do ferro para o organismo. Ressalta-se ainda que, além do ferro, o zinco, um mineral atualmente muito estudado por nefrologistas, está envolvido na formação da ZPP, podendo assim estar alterando o pool de zinco no organismo desses pacientes, uma vez que já se sabe que esses pacientes apresentam distribuição de zinco orgânico alterada apresentando deficiência de zinco no plasma. 28 Embora vários trabalhos na literatura tenham mostrado uma redução da concen- 3-zinco.p65 155

5 156 J Bras Nefrol 2000;22(3):152-6 tração de zinco plasmático, há também estudos que relatam um aumento da concentração de zinco nos eritrócitos, podendo estar havendo uma diferente distribuição da concentração do zinco no organismo e não uma deficiência. 29 Como conclusão, a ZPP, juntamente com outros parâmetros, mostra-se um excelente parâmetro para diagnóstico da deficiência de ferro não só na insuficiência renal crônica mas em vários outros casos onde ocorre anemia por deficiência de ferro e, por isso, devem ser realizados mais estudos com esse composto, bem como deve ser feita a correlação dele com o metabolismo de ferro e de zinco corporal. Referências 1. Beard M. Brain iron: location and function. Progr Food Nutr Sci 1993;17: British Nutrition Foundation. Iron: Nutritional and physiological significance. 1st ed. London: Chapman & Hall; Hurrell RF. Bioavailability of iron. Eur J Clin Nutr 1997;51(Suppl 1):4S-8S. 4. Fishbane S, Lynn RI. The utility of zinc protoporphyrin for predicting the need for intravenous iron therapy in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1995;25: Hastka J, Lasserre J, Schwarzbeck A, Reiter A, Hehlmann R. Laboratory tests of iron status correlation or commom sense? Clin Chem 1996;42: Siegel RM, Lagrone DH. The use of zinc protoporphyrin in screening young children for iron deficiency. Clin Pediatr 1994;(33): Wong SS, Qutishat AS, Lange J, Gornet TG, Buja LM. Detection of iron-deficiency anemia in hospitalized patients by zinc protoporphyrin. Clin Chem 1996;244: Labbé RF, Finch CA, Smith NJ. Erythrocyte protoporphyrin/ heme ratio in the assessment of iron status. Clin Chem 1979;25: Baldus M, Salopek S, Moller M, Schliesser J, Klooker P, Reddig J, et al. Experience with zinc protoporphyrin as a marker of endogenous iron availability in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996;11: Blumberg WE, Eisinger J, Lamola AA, Zuckerman DM. The hematofluorometer. Clin Chem 1977;23: Lamola AA, Yamane T. Zinc protoporphyrin in the erythrocytes of patients with lead intoxication and iron deficiency anemia. Science 1974;186: Labbé RF. Clinical utility of zinc protoporphyrin. Clin Chem 1992;38: Brown BA. Hematology: Principles and procedures. 6th ed. Philadelphia: Lea & Febiger; Louro MO, Tutor JC. Hematofluorometer determination of erythrocyte zinc protoporphyrin and derivation of hemoglobin compared. Clin Chem 1994;40: Garret S, Worwood M. Zinc protoporphyrin and irondeficient erythropoiesis. Acta Haematol 1994;91: Shifman RB, Finley PR. Measurement of near-normal concentrations of erythrocyte protoporphyrin with the hematofluorometer: Influence of plasma on Front-surface ilumination assay. Clin Chem 1981;27: Hastka J, Lasserre JJ, Schwarzbeck A, Strauch M. Zinc protoporphyrin in anemia of chronic desorders. Blood 1993;81: Macdougall IC. Meeting the challenges of a new millennium: optimizing the use of recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1998;13: Winearls CG. Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience. Nephrol Dial Transplant 1998;12: Macdougall IC. Quality of life and anemia: the nephrology experience. Semin Oncol 1998;25: Fishbane S, Maesaka JK. Iron Management in end stage renal disease. Am J Kidney Dis 1997;29: Macdougall IC. Monitoring of iron status and iron suplementation in patients treated with erythropoietin. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994;3: Sunder-Plasmann G, Hörl WH. Erythropoietin and iron. Clin Nephrol 1997;47: Vanrenterghem Y, Vanwalleghem J. Benefits and concerns of treating pre-dialysis and renal transplant with recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1998;12: Braun J, Hammerschmidt M, Schreiber M, Heidler R, Hörl WH. Is zinc protoporphyrin an indicator of iron-deficient erythropoiesis in maintenance haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant 1996;11: Baldus M, Walter H, Thies K, Ander SC, Stein M, Hellstern P, et al. Tranferrin receptor assay and zinc protoporphyrin as marker of iron-deficient erythropoiesis in end-stage renal disease patients. Clin Nephrol 1998;49: Markowitz GS, Kahn GA, Feingold RE, Coco M, Lynn RI. An evaluation of the effectiveness of oral iron therapy in hemodilaysis patients receiving recombinant human erythropoietin. Clin Nephrol 1997;48: Mafra D, Cozzolino SMF. Metabolismo do zinco na insuficiência renal crônica. Anais do XV Congresso Brasileiro de Nutrição; 1998 Ago 22-26; Brasília. 29. Kopple JD. Nutritional management of nondialysed patients with chronic renal failure. In: Kopple JD, Massry SG. Nutritional management of renal disease. 1st ed. Maryland: Williams & Wilkins; p Última versão recebida em 1/7/1999. Aceito em 8/5/2000. Financiado pela Fapesp. Conflito de interesses inexistente. 3-zinco.p65 156