PONTOS CRÍTICOS DO PROCESSO MAGISTRAL

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2 PONTOS CRÍTICOS DO PROCESSO MAGISTRAL 2

3 Segundo Paracelsus ( ), Todas as substâncias são venenos; não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio. O farmacêutico é o responsável por essa diferença. 3

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5 PROCESSO MAGISTRAL Para produzir formas farmacêuticas eficazes e de elevada qualidade, é necessário que os critérios incidentes sobre a formulação e a forma farmacêutica sejam os mais rigorosos, bem como o exame, a análise e a avaliação das mais diversas informações devem ser realizados cuidadosamente pelos farmacêuticos. Aulton 5

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7 Pontos Críticos do Processo Magistral RDC 67/ As substâncias submetidas a processo de diluição devem estar claramente identificadas com os alertas: a) concentrado: ATENÇÃO! ESTA SUBSTÂNCIA SOMENTE DEVE SER UTILIZADA QUANDO DILUÍDA. b) diluído: SUBSTÂNCIA DILUÍDA - nome da substância + fator de diluição. 7

8 PONTOS CRITICOS DO PROCESSO Anexo I da RDC 67/2007 MAGISTRAL Armazenamento Organização (item 7.4). Pesagem (Ordem Manipulação) (item 8.4) Água controle efetivo (item 7.5). Manipulação controle em processo e ambiental (8.7 e 8.8) Dispensação conferir o que está dispensando e fornecer orientações necessárias (item 14). Pessoal Responsáveis e treinados (3.2) 8

9 Principais fontes de não conformidade Variação ( uma fonte de não conformidades ) Erros ( a maior fonte de não conformidades ) Complexidade ( causa raiz da variação e dos erros ) (HINCKLEY, 2003) segundo Ferreira

10 Causas de erros Multitarefas... esquecimento. Ver X Enxergar! Excesso de autoconfiança... Atitudes automáticas. (HALLINAN, 2009) segundo Ferreira

11 Monitoramento do Processo Magistral Padronizar para controlar. Identificar pontos críticos e estabelecer indicadores (itens de verificação). Análise e controle do processo (itens de controle). Um processo é controlado por meio de seus efeitos! (CAMPOS, 2004) Poucas causas são vitais (pontos críticos) e muitas são triviais. (Princípio de Pareto) FERREIRA

12 Processo Conjunto de causas que provoca um ou mais efeitos. (CAMPOS, 2004) Causas: matérias-primas, equipamentos, medidas, infra-estrutura, mão-de-obra, método ou técnica. Efeitos: produto ou serviço em conformidade ou não com o desejado (especificado). 12

13 Especificação Mapeamento de Processos Modelo de Processo (Macroprocesso) (Ex: manipulação de sólidos) Medição -Tempo - Peso Médio - POP 01 - Pesagem de sólidos - POP 02 - Tamisação e trituração - POP 03 - Encapsulação Material Método Ordem de Manipulação de Cápsulas E - Princípios Ativos - Excipientes - Cápsulas Vazias MANIPULAÇÃO DE SÓLIDOS S - Princípios ativos e excipientes encápsulados Medicamenton a forma de Cápsulas - Balança (pesagem) - Gral e pistilo (trituração) - Tamiz (tamisação) - Encapsuladora (encapsulação) Máquina M. Obra - Laboratorista (pesagem) - Laboratorista (tamisação/trituração) - Laboratorista (encapsulação) 13

14 Diagrama de causa e efeito Também conhecido como diagrama Espinha de Peixe, de Ishikawa ou 6M s. É um diagrama que mostra a relação entre uma característica de qualidade (efeito) e os fatores que influenciam (causa), para fins de identificar, explorar, ressaltar e mapear fatores que são apontados com um problema (pontos críticos). 14

15 Diagrama de causa e efeito Método Material Mão de Obra CAUSAS EFEITO Máquina Medição Meio Ambiente 15

16 Avaliação Farmacêutica da Prescrição Método Material Técnica Informação Regulatória Instrução Procedimento Mão de Obra Regime de trabalho Capacitação Motivação Saúde Ética CAUSAS EFEITO Máquina Medição Meio Ambiente SISTEMA INFORMATIZADO Prescrição Citrato K Prescrição Furosemida 16

17 Semi sólidos/líquidos Método Material CAUSAS Mão de Obra Máquina Medição Meio Ambiente EFEITO Peso/Volume ph Teor Caract. Organolepticas Sensorial Microbiológico Estabilidade Teor Viscosidade 17

18 Líquidos Vidraria calibrada ou aferida contra um padrão calibrado Gral X cálice Estabilidade Calibração de conta gotas spray Medidas caseiras Sistema solvente Conservação Prazo de validade Calibração de válvulas Aparência Flavorização 18

19 Sólidos Método Máquina Material CAUSAS Medição Mão de Obra Meio Ambiente EFEITO Teor Peso médio Uniformidade de conteúdo Característica organolépticas Desintegração Dissolução 19

20 Sólidos Tamanho de partículas Pellets Calibração de dosadores Volumetria Higroscopia (manipulado e estoque) Fluxo do pó Perda no processo Sobrecarga 20

21 Sólidos Aglutinação de pós Excipientes semi-sólidos e líquidos Diluição Geométrica Pós ou Líquidos Uso interno ou externo Escolha do excipiente Vitamina D, Fitoterápicos E.S., Fármacos higroscópicos. Evidenciação de homogeneidade CQ terceirizado 21

22 Balanças Calibração / Ajuste e verificação (Inmetro) Instalação correta? Performance: balança apresenta linearidade e funcionamento adequado para trabalho na faixa de peso designada pelo fabricante? A balança apresenta sensibilidade para a medida de grandezas requisitadas? Pesador acumula atividades extras? Conferência dos ingredientes a serem pesados (ex. leitor de código de barras). Dupla-checagem Conferência final com o peso teórico. Pesagem FERREIRA

23 Mistura É a operação que diferencia os pós simples dos compostos. Esta pode executar-se por espatulação, por trituração em almofarizes ou, se é apreciável a quantidade do pó composto, em máquina ditas misturadores: Distribuição homogênea dos componentes ativos. Homogeneidade na aparência. Garantia de liberação do fármaco no sítio especificado e à velocidade apropriada. (excipientes) 23

24 Mistura <proporção de substância ativa, > dificuldade em conseguir uma pequena variação no teor que seja aceitável. (Baixa dosagem) > número de partículas por unidade de parâmetro de dose unitária, < variação de conteúdo de substância ativa. Por conseguinte, uma forma de reduzir a variação seria aumentar o número de partículas (substância ativa) presentes no parâmetro de dose unitária. (Diluição de pós) 24

25 Diluição Geométrica TEMMA 2006 ENUNCIADO Na RDC 354 no item que diz respeito a diluição dos fármacos, é citado o método de diluição geométrica. Descreva-o e informe quando ele deve ser aplicado. 25

26 Diluição Geométrica Operação Unitária Metodologia por volume Procedimento Vital para Baixas Dosagens 26

27 Segregação Condição aleatória Condição não aleatória Enchimento das máquinas Transporte dentro da tremonha (alimentador) de máquinas de compressão Encapsuladoras Enchimento de saches. Vibração Fluxo 27

28 Segregação A segregação fará com que aumente a variação de conteúdo nas amostras retiradas da mistura, assim como causará a reprovação do lote no teste de uniformidade de conteúdo. Ações preventivas e/ou corretivas: Tamização Moagem Cristalização Síntese Seleção de adjuvantes com densidades semelhantes Granulação Redução da vibração Redução de tempo de repouso do pó 28

29 Pontos Críticos do Processo Magistral RDC 67/ As substâncias submetidas a processo de diluição devem estar claramente identificadas com os alertas: a) concentrado: ATENÇÃO! ESTA SUBSTÂNCIA SOMENTE DEVE SER UTILIZADA QUANDO DILUÍDA. b) diluído: SUBSTÂNCIA DILUÍDA - nome da substância + fator de diluição. 29

30 Balanças X Pesagens Balança de precisão, ou seja, de 3 casas decimais tem uma incerteza absoluta de 0,001 g na leitura, mas esse não é o erro absoluto. Que no caso de uma balança de precisão é de 0,010 g, segundo o fabricante. Margem de tolerância usual como erro de pesagem = +/- 0,5 %. 30

31 Balanças X Pesagens Teoria de propagação de erros: quando se realizam mais de uma pesagem em seqüência, zerando ou não a balança, o erro total da pesagem agora é maior: Er (A + B) = Er A + Er B Er ( 4 A) = 4 Er A Portanto não adianta, pelo contrario, piora, o fato de querer pesar numa balança de precisão menos que 2 g de ativo diretamente sobre, por exemplo, 5 g de excipiente. 31

32 Sólidos Shakes (bulk/sache) Potentes! Efervescentes Fármacos Qual a melhor forma de veicular? Depende da dose, estabilidade química e física (temperatura), veículo dispersor/edulcorante... PACIENTE! Prescrição Neurologia 32

33 Moldados Método Material CAUSAS Mão de Obra EFEITO Peso médio Teor Estabilidade Microbiológico Especificação Máquina Medição Meio Ambiente Calibração de moldes 33

34 FAÇA SEGUNDO A CIÊNCIA Pontos Críticos do Processo Magistral ESTUDOS CIENTÍFICOS 34

35 Estudos em animais O fato dos resultados serem expressivos em animais não significa que eles se repitam em humanos. Um exemplo claro neste sentido é o CLA. Ao testar os suplementos em ratos, os resultados foram espantosos, com redução de 60% na gordura corporal e aumento de 14% na massa magra (Park et al., 1997). 35

36 Estudos em animais No entanto, os estudos em humanos não chegaram nem perto de reproduzir tais achados e acabaram mostrando simplesmente que o produto não valeria a pena, pois os resultados variavam do inexpressivo ao inexistente, além dos efeitos colaterais (Terpstra et al., 2004; Larsen et al., 2003). 36

37 Supervalorização dos resultados Muitas vezes os resultados são expressos de modo a passar uma falsa impressão de eficiência. No caso do piruvato, por exemplo, há anúncios que alardeiam um impressionante favorecimento de 48% na perda de gordura, comprovada cientificamente. No entanto, a análise dos dados nos mostra que o grupo que ingeriu piruvato perdeu 4 quilos, contra 2,7 para o grupo que ingeriu placebo, resultando em uma diferença de pouco mais de um quilo. 37

38 Supervalorização dos resultados Estes resultados são ainda mais insignificantes se pensarmos que a média de peso dos indivíduos era superior a 100 quilos (Stanko et al., 1992). Portanto, a análise dos dados nos faz sugerir que além, da ajudinha dada pelo desenho do estudo, houve muita boa-vontade do autor (e coincidentemente o dono da patente do piruvato) para afirmar que tal suplemento seja bom. 38

39 QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES Alvará de funcionamento, AFE (Autorização de Funcionamento de Empresa) AE (Autorização Especial p/ Portaria 344/98). Avaliação de chegadas Insumos alimentícios... Especificação Qualificação de Fornecedores Ficha LAB 39

40 INSUMOS ATIVOS/INERTES Avaliação de laudos de análise (Umidade x água de hidratação; teor; fitoterápicos; Fator de equivalência) Controle de peso bruto/líquido de matérias-primas Água purificada NC (correção x prevenção x registros) PGRSS 40

41 Armazenamento REGISTROS DE LOTES - Rastreabilidade Matérias primas Diluídos Controlados Embalagens Produtos acabados Atenção nos fracionados e no suprimento do estoque de laboratório! 41

42 Recursos Humanos Seleção Treinamento Monitoramento do cumprimento das responsabilidades descritas Avaliação periódica para assegurar a qualificação para o desempenho das tarefas inerentes. 42

43 Desvios da Qualidade/Registros Produtos acabados Embalagens Matérias primas Atendimento Relatórios de Auditorias Internas Registros de Ações de Melhorias 43

44 EQUIPAMENTOS/AMBIENTE Calibração de equipamentos Verificação de equipamentos Picnômetros Verificação de balança (tipo de peso e local de avaliação) Registros Temperatura do refrigerador Controle de umidade Fracionamento e armazenamento de MP 44

45 Referências ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN JR, L.V. Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. 8 ed. São Paulo, S.P.: Editorial Premier, AULTON, M.E.. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2 ed. Porto Alegre, RS: Artmed, BATISTUZZO, J.A.O.; ITAYA, M.; ETO, Y. Formulário Médico Farmacêutico. 3ª.ed. São Paulo, SP:Pharmabooks, FERREIRA, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. Vol. 1. 3ª.ed. São Paulo, SP: Pharmabooks, Martindale The Extra Pharmacopoeia- The complete drug reference- 33th. Ed. London Pharmaceutical Press 45

46 Referências MORETON, R.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Second Edition. London: Pharmaceutical Press, MORETON, R.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3. ed. Washington : American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R. Tecnologia farmacêutica. 5.ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, v.1. PRISTA, L. Nogueira; Alves, A. Correia; Morgado, Rui. Tecnologia farmacêutica. 2 vol., 4 ed., Lisboa: Fundação Calouste 46

47 Referências PRISTA, L. Nogueira; Alves, A. Correia; Morgado, Rui. Tecnologia farmacêutica. 3 vol., 4 ed., Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, REMINGTON S the science and practice of pharmacy. 20.ed. Easton: Mack, p THOMPSON, J.E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos.. Proto Alegre, RS: Artmed, USP Pharmacists. Pharmacopeia. 1st Ed. Rockville: The United Pharmacopeial Convention, Inc.,

48 Nos meus laboratórios eu manipulo : Medicamentos, cosméticos e suplementos alimentares. No meu atendimento eu entrego, soluções em saúde e qualidade de vida

49 OBRIGADO PELA ATENÇÃO!