Diagnóstico da infecção por HIV

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1 CURSO DE FORMAÇÃO DOENÇAS INFECCIOSAS VÍRICAS Diagnóstico da infecção por HIV Nuno Taveira, PhD Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz; imed.ulisboa, URIA, CPM, Faculdade de Farmácia de Lisboa

2 Marcadores laboratoriais de diagnóstico da infecção por HIV-1 Anticorpos inexistentes durante 2-10 semanas ou em baixo título (< 1/20 000) até às 24 semanas _ fase de janela _ Infecção aguda/ recente Infecção estabelecida Diagnóstico indirecto Quantidades relativas Anticorpos Carga viral plasmática 1-24 semanas Anos 2-15 Diagnóstico directo Avaliação de prognóstico Monitorização terapêutica

3 Testes para detecção de anticorpos anti-hiv: diagnóstico indirecto da infecção Testes de despiste Testes tipo ELISA (3ª geração) Testes rápidos Testes de confirmação Western blot

4 Princípio dos testes ELISA de 3ª geração Sandwich com dois antigénios (péptidos ou proteínas recombinantes) Potencial detecção de IgA, IgG e IgM, dependendo do antigénio Antigénio marcado Testes que melhor detectam seroconversão Antigénio Princípio usado nos testes rápidos

5 Principais vantagens dos testes ELISA para diagnóstico da infecção por HIV Sensibilidade clínica elevada (100%). -Detectam todas as infecções estabelecidas em que há produção de anticorpos anti-hiv Especificidade clínica elevada (.5%) Potencial para detecção combinada de anticorpos anti-hiv- 1 e anti-hiv-2 Elevada precisão analítica (reprodutibilidade inter e intra-ensaio) Elevado valor preditivo

6 Limitações dos testes ELISA para diagnóstico da infecção por HIV (1) Requerem produção de anticorpos específicos anti-hiv em título relativamente elevado (> 1/20000) Grande variabilidade na sensibilidade para detecção de anticorpos durante a seroconversão a HIV-1 Grande variabilidade na detecção de infecções por HIV-2 Podem não detectar infecções por vírus novos e muito divergentes (ex. HIV-1 grupos O e P).

7 HIV-1 é extremamente variável e deu origem a 4 grupos filogenéticos e múltiplos subtipos e recombinantes 14_ Camarões 2009_ Camarões 18_ Camarões 1957_RDC Plantier et al., Nat. Medicine 2009

8 A diversidade antigénica do HIV grupo O tem impacto negativo nos testes de diagnóstico serológico Este estudo demonstra que pequenas modificações na estrutura antigénica de alguns variantes do grupo O são suficientes para diminuir a sensibilidade (gerar falsos negativos) de alguns testes ELISA, testes rápidos e testes de antigénio p24 para detectar estes vírus.

9 O recente HIV-1 grupo P foi detectado por testes serológicos de 3ª geração!

10 Limitações dos testes ELISA para diagnóstico da infecção por HIV (1) Requerem produção de anticorpos específicos anti-hiv em título relativamente elevado (> 1/20000) Grande variabilidade na sensibilidade para detecção de anticorpos durante a seroconversão a HIV-1 Grande variabilidade na detecção de infecções por HIV-2 Podem não detectar infecções por vírus novos e muito divergentes (ex. HIV-1 grupos O e P). Não detectam infecções em que houve seroreversão

11 Causas potenciais de seroreversão Desaparecimento dos anticorpos de origem materna em crianças não-infectadas por HIV Erro de testagem Análise de amostra trocada Erro técnico Erro de transcrição do resultado Resultado ELISA falso positivo seguido de um ELISA negativo Sistema imunitário destruído em situação de SIDA terminal Imunosupressão farmacológica intensa Baixa estimulação antigénica em consequência de prolongada supressão virológica por terapêutica antiretroviral eficaz

12 A seroreversão pode acontecer em doentes tratados precocemente com HAART e durante longos períodos de tempo Carga viral Anticorpos Período de seroreversão Jurriaans et al. AIDS, 2004 Amor et al. AIDS, 2006

13 Limitações dos testes ELISA para diagnóstico da infecção por HIV (1) Requerem produção de anticorpos específicos anti-hiv em título relativamente elevado (> 1/20000) Grande variabilidade na sensibilidade para detecção de anticorpos durante a seroconversão a HIV-1 Grande variabilidade na detecção de infecções por HIV-2 Podem não detectar infecções por vírus muito divergentes (ex. HIV-1 grupo O). Não detectam infecções em que houve seroreversão Não detectam infecções seronegativas

14 Causas potenciais de seronegatividade Período de janela anterior à seroconversão Doença rapidamente progressiva com deficiência de resposta em anticorpos Sistema imunitário destruído em doentes com SIDA terminal e que não foram diagnosticados previamente Doentes agamaglobulinémicos, Doentes com Imunodeficiência variável comum

15 Limitações dos testes ELISA para diagnóstico da infecção por HIV (2) Necessidade de equipamento sofisticado e, sobretudo, muito caro. Impossível de usar na maior parte dos países em vias de desenvolvimento. Tempo de execução relativamente demorado, dependendo do tipo de teste.

16 Confirmação do diagnóstico serológico da infecção por HIV: Western blot RT, p51 PR, p15 SU, gp120 TM, gp41 CA, p24 NC, p7, p6 IN, p31 gp160 gp120 p66 p55 p51 gp41 p31 gp160 gp120 p66 p55 gp41 p31 p24 p24 MA, p17 p17 p17 Controlo de IgGs HIV-2 gp125

17 Características dos Western blots Vantagens: Único teste disponível que permite analisar qualitativa e quantitativamente a resposta humoral contra as diferentes proteínas virais Desvantagens: Baixa sensibilidade clínica durante a fase aguda da infecção Grande número de resultados indeterminados em populações especiais (ex. grávidas, doentes com outras infecções virais) Custo elevado Execução demorada

18 Testes de 4ª geração: testes tipo ELISA para detecção combinada de anticorpos anti-hiv1 e antigénio p24 Princípio de detecção do Ag p24 Anticorpo de detecção Antigénio p24 Anticorpo de captura suporte

19 Desempenho clínico dos testes de detecção de antigénio p24 Vantagens Elevada sensibilidade analítica limite de detecção: 1 pg Agp24 <> cópias de ARN Permite diagnóstico cerca de 5 dias antes da seroconversão Desvantagens: Baixa especificidade clínica (bastantes falsos positivos) Baixa sensibilidade clínica (bastantes falsos negativos) Execução complicada e contingente sobretudo nos casos positivos (necessidade de teste de neutralização) Não detectam HIV-2

20 Causas de resultados falsos negativos e positivos nos testes de detecção de antigénio p24 Falsos negativos Falsos positivos Presença de anticorpos antip24 na fase aguda da infecção Antigénios p24 muito divergentes (subtipos não-b e grupos não-m) Presença de anticorpos IgA e IgM tipo factor reumatoide (frequentes em grávidas)

21 Algoritmo diagnóstico da infecção por HIV em adultos 1ª amostra (soro ou plasma) Neg, Neg/Neg Seronegativo para o HIV Despiste serológico com teste ELISA de 3ª geração misto HIV-1/HIV-2 Pos/Neg Indicação clínica Pesquisa de Ag p24 Pos/Pos 2ª amostra em duas semanas (soro ou plasma) Pos neutralizável Neg HIV negativo Testes complementares WB HIV-1 Neg Ind Pos Pos Peptilav Neg WB HIV-2 HIV-1 WB HIV-1 HIV1+2 HIV-2 WB HIV-2 Infecção por HIV-2 Pos Ind Neg Ind Pos Infecção por HIV-1 WB HIV-2 WB HIV-1

22 Detecção de infecções agudas ou primárias

23 A detecção de infecções agudas por HIV é muito importante porque: Permite uma melhor gestão clínica dos doentes. Suprime o uso inadequado de testes para avaliar os sintomas de infecção retroviral aguda. Instituição precoce de terapêutica antiretroviral. Permite tomar medidas que contribuem para prevenir a transmissão da infecção a novos indivíduos uma vez que a probabilidade de transmissão é maior durante os primeiros meses após a infecção (maior carga viral). Permite determinar a incidência da infecção e assim melhorar os sistemas de vigilância e controlo epidemiológico do HIV/SIDA

24 Dinâmica evolutiva da virémia e da seroconversão anti-hiv: as fases laboratoriais da infecção primária Importante conhecer para optimizar algoritmos de diagnóstico e de despiste das infecções agudas Pode fornecer informações importantes para ensaios clínicos, permitindo, por exemplo, estratificar os doentes em diferentes grupos de estudo com base no seu estádio laboratorial. A melhor definição da fase laboratorial na data de diagnóstico e de início da terapêutica pode ajudar a responder a algumas questões importantes: Qual a melhor altura para iniciar e terminar a profilaxia pósexposição (PPE)? Qual o melhor regime terapêutico para a PPE (infecção por vírus resistentes ou não)?

25 Evolução dos marcadores laboratoriais da infecção HIV durante os primeiros 200 dias de infecção: a escala de Fiebig Fiebig et al. AIDS, 2003 Guan M., CVI, 2007 Fase 0 - Período de eclipse que decorre imediatamente após infecção. Dura cerca de 11 dias. Durante este período não se detectam marcadores virais no sangue. Fase I- Detecção de ARN viral no sangue (12 dias, após infecção) Fase II- Detecção de Ag p24 no sangue (17 dias) Fase III- Detecção de Acs anti-hiv no sangue (22 dias após a infecção) Fase IV- Western blots indeterminados (I) (25 dias) Fase V- Western blots positivos sem banda do pol (p31, P*) (31 dias) Fase VI- Western blots positivos com todas as bandas incluindo a p31 (P) (100 dias)

26 Métodos de detecção de infecções agudas por HIV Determinação da avidez dos anticorpos para antigénios seleccionados: A avidez é baixa na fase inicial da infecção e aumenta progressivamente com o tempo de exposição ao vírus. Utilizado em estudos transversais para cálculo de incidência. Detecção de anticorpos anti-hiv em baixo título por testes imunoenzimáticos tradicionais (ou testes rápidos): Soros positivos são diluídos a 1/20000 e se o título de anticorpos IgG anti-hiv for baixo o resultado é negativo no teste imunoenzimático. Os resultados podem ser negativos até 170 dias após a infecção. Utilizado em estudos transversais para cálculo de incidência. Detecção de ARN viral no plasma: Testes ultrasensíveis permitem detectar infecções 5-12 dias após a infecção ou seja bem antes da seroconversão. Utilizado em estudos longitudinais para cálculo de incidência.

27 Algoritmo de processos de diagnóstico e intervenção na infecção aguda por HIV-1 Ensaio imunoenzimático e Western Blot + Ensaio imunoenzimático menos sensível - Amplificação de ácidos nucleicos Infecção estabelecida Duração indeterminada Infecção recente Não infectado Infecção aguda Testes confirmatórios (serológicos e moleculares) Registo de regiões de transmissão elevada Identificação de casos index e de rede de contactos Aconselhamento sobre redução de riscos e avaliação clínica Guan M., CVI, 2007 Pilcher et al., NEJM, 2005

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30 Diagnóstico molecular da infecção por HIV e monitorização da terapêutica antiretroviral com testes de carga viral plasmática

31 Métodos mais comuns para detecção e quantificação de ARN do HIV HIV ARN genómico PCR Primers e enzimas TMA Primers e enzimas bdna Sondas e bdna Cópias de ADN Cópias de ARN 1 sonda por produto amplificado 1 sonda por produto amplificado Múltiplas sondas de detecção por alvo

32 Situações em que os testes de detecção do ARN ou ADN do HIV são essenciais para o diagnóstico da infecção por HIV Infecção perinatal Pode ser diagnosticada por detecção de ADN proviral durante os primeiros 10 dias a 2 meses de vida. Limitações dos testes serológicos no diagnóstico da infecção perinatal: 1. Altas concentrações de IgGs maternais (até aos 18 meses de idade ou mais) 2. IgAs contra o Env são específicos mas produzidos em baixa quantidade: diagnóstico só é possível após os primeiros 6 meses 3. IgMs são dirigidos predominantemente contra a p24 e são de baixa especificidade (podem ser produzidos em 40% crianças nascidas de mães não infectadas e em crianças não infectadas nascidas de mães infectadas) 4. Presença frequente de IgMs ou IgAs tipo factor reumatoide que podem levar a falsos positivos.

33 Situações em que os testes de detecção do ARN ou ADN do HIV são essenciais para o diagnóstico da infecção por HIV Infecção perinatal Pode ser diagnosticada por detecção de ADN proviral durante os primeiros 10 dias a 2 meses de vida. Infecções agudas (antes da seroconversão) Produzem-se 0.35 log cópias /ml/dia durante a fase de préseroconversão o que significa que um teste de carga viral com sensibilidade de 50 cópias/ml pode detectar a infecção : 5 dias após a infecção, 7 dias antes do teste de antigénio p24 (detecta um mínimo de cópias de ARN viral) 12 dias antes de um teste serológico.

34 Situações em que os testes de detecção do ARN ou ADN do HIV são essenciais para o diagnóstico da infecção por HIV Infecção perinatal Pode ser diagnosticada por detecção de ADN proviral durante os primeiros 10 dias a 2 meses de vida. Infecções agudas (antes da seroconversão) Detecção de infecções duplas HIV-1/HIV-2 Dádivas de sangue (bancos de sangue) Dádivas de tecidos e orgãos para transplante Infecções seronegativas

35 Estudo de infecções por HIV-1 sem produção de anticorpos

36 Questões a investigar: Infecção por HIV-1 sem seroconversão Infecção por um HIV invulgar não detectado pelos testes serológicos Seroreversão

37 Caso 1 Contactos de risco com seropositiva Ano Dados clínicos e laboratoriais Junho Septembro Dezembro Fevereiro Mar-10 Mar-12 Febre, sindroma Astenia, Febre, Candidíase de emaciação, Estado clínico Assintomático perca de infecção orofaríngica candidíase peso respiratória orofaríngica Nº linfócitos totais/µl Nº linfócitos T CD4+ /µl Nº linfócitos T CD8+ /µl Serologia para HBV Neg Neg Neg Neg Neg Serologia para HCV Neg Neg Neg Neg Neg Serologia para CMV Neg Neg Neg Neg Neg Serologia para HTLVI e HTLVII Neg Neg Neg Neg Neg Serologia HIV-1 e HIV-2 (ELISA 3ª geração e WB) Neg Neg Neg Neg Neg Antigénio p pg/ml Cópias de RNA de HIV-1/ml (bdna) Morte

38 A sequenciação genómica integral revelou que o paciente foi infectado por um HIV-1 CRF14_BG F F2 X421 X477 X475 X397 X605 00PT.HSM 00PT.HDE 98PT.HEM X623 G K 100 B.10 D CRF01-AE CRF02-AG A C H J F2 X475 X477 X605 X421 X397 00PT.HSM 98PT.HEM 00PT.HDE X623 F K B 100 G D.10 J C CRF01-AE CRF02-AG A H X475 X397 X421 X605 X477 00PT.HD X623 98PT.HE CRF02_AG G 98 A CRF01_AE.10 F2 C F J K I II III G B G 98PT.HEM H B D out0150 out0490 out0830 out1170 out1510 out1850 out2190 out2530 out2870 out3210 out3550 out3890 out4230 out4570 out4910 out5250 out5590 out5930 out6270 out6610 out6950 out7290 out7630 out7970 out8310 out8650 out80

39 Caso 2 AIDS, 2004 Medicina Interna, 2003

40 Conclusões: A ausência de anticorpos na infecção por HIV é rara e é, em geral, causada por deficiência imunitária intrínseca

41 A diversidade genética do HIV pode afectar o desempenho dos testes de carga viral plasmática

42 Os testes de carga viral baseiam-se no desempenho de primers e sondas PCR Primers e enzimas Cópias de ADN TMA Primers e enzimas bdna 1 sonda por produto amplificado Cópias de ARN 1 sonda por produto amplificado Adicione sondas e bdna Múltiplas sondas de detecção por alvo

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44 01AOHJM64 01AOSNS21 A.SE.94.SE AOCSE125 C 01AOCSE122 01AOCSE120 01AOHDP112 01AOSNS51 01AOSNS55 01AOHAB83 01AOCSE123 01AOSNS59 04 cpx.gr.91.97pvch 04 cpx.cy.94.94cy AOCSE BC.CN.98.98CN006 01AOSNS09 01AOLFA15 07 BC.CN.97. C.UG.90.UG268A2 01AOHAB80 01AOHAB79 01AOHDC232 01AOHDP71 C.ET.86.ETH2220 F2.CM.95.MP255 F2.CM. -.HIM K.CM.96.MP535 K.CD.97.EQTB11C F1 H 01AOHDP70 01AOSNS01 01AOHJM06 01AOCSE127 01AOCSE120 01AOHJM63 01AOSNS23 01AOHDC237 H.CF.90.90CF056 H.BE.93.VI7 01AOHDC230 01AOSNS48 01AOLFA95 01AOSNS22 01AOHDC240 01AOCSE116 01AOHAB85 F1.FR.96.MP DF.BE. 01AOLFA92 05 DF.BE.93.VI961 J.SE.93.SE AOHDC BF.UY..URTR23 J.SE.94.SE VI1310 BF1.BR.93.93BR BF.AR..ARMA159 F1.BR.93.93BR AOHDP72 01AOHDC236 01AOHJM114 01AOHDC AB.RU. 06 cpx.sn.97.97se cpx.ng.94.ng3670a 03 AB.RU.97.KAL KAL68.1 B.ES.89.89SP061 B 01AOLFA91 B.FR.83.HXB2 01AOHJM101 01AOHJM101 01AOCSE141 01AOLFA89 14 BG.ES. -.X623 01AOHDP110 01AOHDC229 G.NG.95.NG1928 A3AY A3AY AC.RW AOHDP75 A1.KE.93.Q AOCSE AG.CM.97.97CM 02 AG.NG.94.NG AOLFA12 01AOHAB82 01AOHDP107 01AOHDC232 01AOLFA90 01AOLFA11 01AOHDP107 AC.SE.96.SE9488 A3 G 01AOHDP100 01AOHJM62 G.NG.95.NG1939 A2.CD. -.97CD 92 01AOCSE134 01AOHDP68 01AOLFA94 01AOHAB AOSNS03 01AOHJM61 01AOLFA BG.ES. -.X605 01AOHDC AE.CN.97.97CNGX2F 01 AE.CM. -.CA10 10 CD.TZ.96.96TZBF CD.TZ.96.96TZBF110 01AOHDC239 01AOCSE121 01AOINSP145 A2.CY.94.94CY CM.96CM 11 cpx.cm. -.CA1 11 cpx.ng.94 01AOLFA98 D.CD.85.Z2Z6 01AOSNS32 13.CM.96CM D.TZ.87.87TZ AOHJM115 01AOSNS36 01AOCSE117 01AOLFA17 01AOLFA19 01AOCSE117 01AOLFA96 01AOCSE124 01AOHAB79 01AOHDP66 01AOHDC242 01AOCSE140 01AOHDP67 01AOSNS25 01AOHDP73 01AOSNS39 01AOLFA97 01AOSNS40 01AOHAB84 01AOSNS24 01AOCSE118 A2 01AOHSP106 01AOHDC235 01AOSNS35 01AOSNS27 D As sondas e os primers dos testes moleculares têm de estar adaptadas à crescente diversidade genética do HIV-1. U A V J 01AOLFA95 01AOSNS47 J.SE.94.SE7022 U env O AOHDP CD.TZ.96.96TZBF110 A3AY A U

45 O Nuclisens HIV-1QT não detecta bem o HIV-1 subtipo B, G e recombinantes BG (Portugal) No. (%) of samples in which HIV-1 RNA was detected with : Genetic subtype (gag/env) No. Samples tested AMPLICOR HIV-1 Monitor Test version 1.5 Quantiplex 3.0 HIV RNA (bdna) Nuclisens HIV-1 QT A1/A1 4 4 (100) 4 (100) 4 (100) B/B (100) 20 (100) 14 (70) F1/F1 4 4 (100) 4 (100) 4 (100) G/G (100) 17 (100) 3 (18) B/G 3 3 (100) 3 (100) 0 (0) G/B 6 6 (100) 6 (100) 1 (17) Antunes et al. 2003, JCM

46 O Nuclisens HIV-1QT não detecta bem o HIV-1 subtipo B e recombinantes com subtipo F (Brasil) Drexler et al. JCM, 2007

47 Roche TaqMan (real time PCR) pode detectar mal o HIV-1 subtipo G

48 Mutações pontuais nos primers da Roche (gene gag) são suficientes para o seu mau desempenho (resultados falsos negativos ou subquantificação)

49 O teste de carga viral Amplicor Monitor v1.5, Roche, não detectou o HIV-1 grupo P Plantier et al., Nat. Med, 2009

50 A diversidade genética do HIV-1 pode comprometer também o desempenho dos testes de genotipagem de resistência Genótipo HIV-1 Nº de testes genotípicos com resultados negativos (% de todos os testes) Nº total de testes efectuados (nº de doentes testados) Subtipo F 2 (25) 8 (5) Recombinante A/E 2 (22) 9 (5) Subtipo C 3 (10) 31 (17) Subtipo A 3 (9) 32 (16) Subtipo D 1 (7) 15 (10) Subtipo B 1 (3) 76 (44) Os resultados negativos nos testes de resistência são mais frequentes com os subtipos não-b Pillay et al. 2002, JID

51 Diagnóstico das infecções HIV fora do contexto médico Isto só é possível com os testes rápidos!

52 Principal desvantagem da restrição do diagnóstico aos laboratórios clínicos Cerca de 20% das pessoas infectadas por HIV desconhecem o seu estado o que equivale, nos Estados Unidos, a casos. Estas pessoas não recebem tratamento antiretroviral e são a principal fonte de transmissão viral.

53 Exemplos de testes rápidos aprovados pelo FDA para o diagnóstico da infecção por HIV OraQuick Advance HIV-1/2 - Sangue total - Fluído oral - plasma Sensibilidade (95% I.C.).6 ( ).3 ( ).6 ( ) Especificidade (95% I.C.) 100 (.7-100).8 (.6.9).9 (.6.9) Uni-Gold Recombigen HIV-1 - Sangue total - soro/plasma 100 (.5 100) 100 (.5 100).7 (.0 100).8 (.3 100)

54 Sensibilidade (95% I.C.) Especificidade (95% I.C.) Reveal G2 - soro - plasma.8 (.2 100).8 (.0 100).1 (98.8.4) 98.6 ( ) Multispot (HIV-1/2) - soro/plasma (HIV-1) 100 (.9 100).9 (.8 100)

55 Princípio técnico dos testes rápidos Revelação com antigénios marcados Sandwich com dois antigénios (péptidos ou proteínas recombinantes) anticorpos Antigénio de captura Detectam anticorpos IgA, IgG e IgM Permitem detectar a seroconversão

56 OraQuick Advance HIV-1/2 Utilização simples com sangue colhido por picada do dedo, sangue total, fluído oral; torna-se mais complexo com plasma Conservação à temperatura ambiente Despista estado serológico face ao HIV-1 e HIV-2 Resultados em 20 minutos

57 Os resultados leêm- se ao fim de minutos Positivo Negativo Positivo HIV-1/2 Controlo de reacção

58 Vantagens e inconvenientes dos testes rápidos Vantagens: maior acesso ao diagnóstico e mais pessoas infectadas saberão que estão infectadas. Desvantagem: maior frequência de comunicação de resultados falsos positivos antes da execução do teste confirmatório.

59 Problemas com o diagnóstico rápido da infecção por HIV Baixa sensibilidade para o HIV-1 de alguns testes 98.2% (Aware HIV-1/2 BSP) - Kagulire et al., JCM, 2007 (Uganda).6% (VIKIA HIV1/2) informação do fabricante. Estudo a decorrer em Angola. Elevada prevalência de falsos negativos em infecções HIV-1 recentes (OraQuick)- Stekler & Wood, Annals Int. Med., 2007 Baixa sensibilidade para o HIV % (Multispot HIV-1/HIV-2) -Informação do fabricante.3% (VIKIA HIV1/2) - informação do fabricante. Baixa especificidade 98% (Determine HIV ½)- Informação do fabricante

60 A baixa especificidade compromete o Valor Preditivo Positivo (VPP) dos testes serológicos Exemplo 1: Despiste serológico de 1000 pessoas com teste rápido com especificidade = 98% Prevalência de HIV = 20% (Moçambique) Positivos confirmados : 200 Falsos positivos: 20 VPP: 200/220 = 91%

61 Exemplo 2: Despiste serológico de 1000 pessoas com teste rápido com especificidade = 98% Prevalência de HIV = 5% (Angola) Positivos: 50 Falsos positivos: 20 Valor Preditivo Positivo : 50/70 = 71%

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63 Estádios da infecção por HIV

64 Estádios da infecção por HIV A confirmed case that meets the criteria for diagnosis of HIV infection can be classified in one of five HIV infection stages (0, 1, 2, 3, or unknown). Stage 0 indicates early HIV infection, inferred from a negative or indeterminate HIV test result within 6 months of a confirmed positive result, and these criteria supersede and are independent of the criteria used for later stages. Stages 1, 2, and 3 are based on the CD4+ T- lymphocyte count.

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