Cristiane Boé Residente de 3º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

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1 Cristiane Boé Residente de 3º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

2 A função pancreática normal garante efetiva digestão e absorção de nutrientes. Manifestação clínica de Insuficiência Pancreática Exócrina ocorre quando secreções do pâncreas não mantém uma função digestiva normal, afetando qualidade de vida e resultando em má nutrição. A principal causa de Insuficiência Pancreática é pancreatite crônica, com estimativa de afetar 0,4% a 5% da população mundial. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future.clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73

3 Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future.clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 The Prevalence and Characteristics of Genetic Pancreatitis in Children with Chronic and Recurrent Acute Pancreatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011 Nov 15 Entretanto, em crianças, a causa mais comum é a Fibrose Cística. A prevalência de insuficiência pancreática exócrina nos casos de pancreatite crônica é de 30 a 40%; e na fibrose cística é de 80 a 90%. Desde 1938, após aprovação pelo FDA, a reposição de enzimas têm sido o principal tratamento para pacientes com má absorção secundária à insuficiência pancreática.

4 Sabe-se que o pâncreas adquire maturidade na secreção enzimática por volta dos 2 anos de idade. O nível de enzimas pancreáticas secretadas no intestino delgado varia segundo a quantidade e o tipo de lipídios ingeridos durante uma refeição, além de variação individual. Como resultado destas variáveis, determinar o nível exato de enzimas secretadas por um indivíduo normal é muito difícil. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future.clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73

5 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Causas de insuficiência pancreática em crianças podem ser divididas em 2 categorias: - hereditárias - adquiridas A maioria das causas hereditárias fazem parte de doenças generalizadas.

6 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2):

7 Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future.clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 Apresentação Clínica O diagnóstico é em grande parte clínico. Paciente com causa conhecida de insuficiência pancreática que se apresenta com perda de peso e esteatorréia, normalmente é iniciado tratamento sem muitos exames. Evoluem para tal quadro quando resta menos de 10% da função exócrina pancreática.

8 Esteatorréia (fezes espumantes, mal cheirosas, boiam no vaso), perda de peso, desconforto e distensão abdominal são sintomas comuns relacionados com a digestão inadequada de lipídios. Inicialmente, a digestão de proteínas e amido se mantém adequada. Com a progressão da insuficiência pancreática, a má absorção de lipídios leva ao quadro de desnutrição, má absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), depleção de micronutrientes e diminuição de lipoproteínas circulantes. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 Pancreatic Enzyme Therapy for Pancreatic Exocrine Insufficiency. Gastroenterol Hepatol (N Y) June; 7(6):

9 A insuficiência pancreática exócrina pode por si só causar ou exacerbar transtornos de motilidade. Há alteração na regulação neuro-hormonal, especificamente na produção de colecisticinina e polipeptídeos pancreáticos (afetados pelo alimento não digerido no intestino), levando ao esvaziamento rápido do estômago e alterando a motilidade antroduodenal e da vesícula biliar. Nos pacientes sem tratamento, nota-se que se alimentam em curtos períodos e que apresentam tempo de trânsito em delgado mais rápido, sintomas revertidos com uso de enzimas. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 Pancreatic Enzyme Therapy for Pancreatic Exocrine Insufficiency. Gastroenterol Hepatol (N Y) June; 7(6):

10 Diagnóstico Inclui métodos indiretos (menos invasivos com alta sensibilidade e especificidade) - dosagem da gordura fecal em 72h pelo método de Van de Kamer - elastase fecal (ELISA, é mensurada exclusivamente enzima endógena) - quimiotripsina fecal (método colorimétrico, ambas enzimas endógenas e exógenas são detectadas, portanto, resultados duvidosos em pacientes em terapia de reposição enzimática) Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 Fecal Elastase-1 Is Superior to Fecal Chymotrypsin in the Assessment of Pancreatic Involvement in Cystic Fibrosis Pediatrics Vol. 110 No. 1 July 1, 2002 pp. e7

11 Métodos diretos (quantitativos) - teste secretina-ceruleina - teste secretina-pancreozimina (padrão-ouro, porém invasivo, sem valores de referência bem definidos em crianças) Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 e-gastroped.com.br/sept03/fibrosecistica.htm

12 Teste secretina-pancreozimina: - sonda gastroduodenal de dupla via é posicionada sob controle fluoroscópico; uma das vias drena o conteúdo gástrico e a outra o duodenal. Secreções duodenais são coletadas com intervalos de 10 minutos, em três períodos após injeção intravenosa de secretina e em três períodos após infusão intravenosa de pancreozimina. Os aspirados são avaliados quanto ao seu volume, medida de ph, concentrações de bicarbonato, amilase, tripsina, lipase, bilirrubinas, fosfatase alcalina, cálcio e magnésio. Amostras são encaminhadas para microscopia e citologia. Uma dosagem enzimática reduzida após injeção de pancreozimina corresponde ao índice mais sensível para avaliar a diminuição da função pancreática. e-gastroped.com.br/sept03/fibrosecistica.htm Update on endoscopic pancreatic function testing. World J Gastroenterol September 21; 17(35):

13 É doença de herança autossômica recessiva que afeta múltiplos tecidos secretores epiteliais. Seus achados são reflexo de mutações no gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane condutance regulator), geralmente 2 mutações (forma clássica) ou 1 mutação (forma não-clássica), sendo a mais frequente no ΔF508. Sua incidência é 1:3000 nascidos vivos em caucasianos Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): What is Cystic Fibrosis. The New England J Med, 2002;347(6): Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas na Fibrose Cística. Ministério da Saúde; Secretaria de atenção a saúde, 2010

14 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): What is Cystic Fibrosis. The New England J Med, 2002;347(6): Estas mutações no gene CFTR resultam num transporte anormal de sódio e cloro. Em condições normais, o cloro intraluminal é trocado por bicarbonato, o que torna o ambiente alcalino permitindo que altas concentrações de proteínas fiquem em seu estado solúvel. Com a mutação no gene, o resultado é uma secreção viscosa e ácida, levando à obstrução ductal

15 Esta obstrução resulta em destruição tecidual por retenção de enzimas proteolíticas, fibrose, substituição gordurosa, formação de cistos e insuficiência pancreática exócrina. O mesmo ocorre com secreções pulmonares (doença pulmonar crônica com infecções bacterianas recorrentes) e infertilidade em homens devido a azoospermia obstrutiva. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 What is Cystic Fibrosis. The New England J Med, 2002;347(6):

16 Deve-se suspeitar do diagnóstico em recém-nascidos com íleo meconial, prolapso retal, pele salgada, icterícia prolongada, anemia hemolítica sem causa, hipoalbuminemia e edema. Baqueteamento digital, pólipos nasais em crianças mais velhas, assim como secreção do trato respiratório colonizada por S. aureus ou P. aeruginosa, são achados importantes. Clinical Guidelines: care of children with Cystic Fibrosis NHS Foundation Trust;

17 Desde 2001 o Ministério da Saúde criou o Programa Nacional de Triagem Neonatal, incluindo o diagnóstico precoce para FC, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias. Faz-se a dosagem do tripsinogênio imunorreativo (IRT), indicador indireto da doença pois avalia a integridade da função pancreática. Caso dosagem positiva (>70ng/ml), deve-se realizar nova dosagem em 15 dias. Se permanecer positivo, realizar teste genético ou teste do suor. Clinical Guidelines: care of children with Cystic Fibrosis NHS Foundation Trust; Triagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber. J Pediatr (Rio J) 2008; 84(Suppl 4): S80-90

18 Íleo meconial pode estar relacionado a testes falso negativos, pois com a desobstrução intestinal ocorre rápida queda dos níveis de IRT no sangue. Mesmo diante de um IRT normal, o que não descarta completamente o diagnóstico de FC, se uma criança apresentar sintomas sugestivos da doença, deve ser submetida ao teste do suor Triagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber. J Pediatr (Rio J) 2008; 84(Suppl 4): S80-90

19 Triagem neonatal: o que os pediatras deveriam saber. J Pediatr (Rio J) 2008; 84(Suppl 4): S80-90

20 What is Cystic Fibrosis. The New England J Med, 2002;347(6): e-gastroped.com.br/sept03/fibrosecistica.htm O diagnóstico de FC deve ser baseado na presença de uma ou mais manifestações fenotípicas (clínicas) características: 1. Doença sinusal ou pulmonar crônica e/ou 2. Insuficiência exócrina pancreática crônica e/ou 3. História familiar de FC confirmada e/ou 4. Teste duplamente positivo de triagem neonatal Associada(s) à evidência de elevação anormal da concentração de cloro no suor, em duas ocasiões diferentes ou, em casos especiais,deve-se solicitar a identificação genética de duas mutações de FC.

21 What is Cystic Fibrosis. The New England J Med, 2002;347(6): Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): O teste do suor é o mais sensível para o diagnóstico de fibrose cística ( iontoforese de pilocarpina). As seguintes definições são recomendadas para interpretação: - a concentração de Cloro no suor > 60 mmol/l suporta o diagnóstico de FC; - concentração intermediária de Cloro entre mmol/l é sugestivo, porém não diagnóstico; - concentração de Cloro < 40 mmol/l é normal; - Sódio não deve ser interpretado sem um resultado do Cloro; - condutividade < 60mmol/l é improvável ser associado a FC e valores > 90mmol/l são sugestivos de FC.

22 Tratamento da insuficiência pancreática exócrina: - recomenda-se a terapia de substituição enzimática, de acordo com cada caso (pancrelipase). - a dose de enzimas baseada no peso deve começar com 1000 unidades de lipase/kg/refeição para crianças com menos de 4 anos de idade, e com 500 unidades de lipase/kg/refeição para crianças com mais de 4 anos; - a dose deve ser ajustada de acordo com a gravidade da doença, o controle da esteatorréia e a manutenção de um bom estado nutricional; - de um modo geral, os pacientes não devem exceder a dose de unidades de lipase/kg de peso por dia. Consensus Report on Nutrition for Pediatric Patients With Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 35, No. 3, September 2002

23 Devem ser ingeridas antes de cada refeição. A adequação da dose das enzimas ingeridas deve ser realizada através da dosagem de gordura fecal em 72h (Van de Kamer), além de avaliação clínica através de ganho ou perda ponderal e diarréia. A elastase fecal e a quimiotripsina fecal servem para avaliar a função pancreática, mas não para ajuste de dose de enzimas. Consensus Report on Nutrition for Pediatric Patients With Cystic FibrosisJ Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 35, No. 3, September 2002 Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73

24 Consensus Report on Nutrition for Pediatric Patients With. Cystic FibrosisJ Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 35, No. 3, September 2002 Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73 Colonopatia fibrosante: - complicação causada pelo uso crônico em altas doses de enzimas pancreáticas para controle da má absorção. - dose de enzima associada a esta complicação varia de UI a UI de lipase/kg/dia. - como resultado, há deposição de colágeno na submucosa, com consequente fibrose.

25 Fracasso no tratamento: - primeiro passo é avaliar a aderência ao tratamento, dieta e a hora da administração da enzima. -a primeira opção é aumentar a dose de lipase oferecida e observar resposta. - se não houver sucesso, modificar dieta, em particular reduzindo consumo de gordura para 50 a 75g/dia. Reduzir consumo de fibras, álcool, cálcio e magnésio, que podem aumentar a esteatorréia. - próximo passo é administrar medicamentos anti-ácidos, como inibidores H2 ou inibidores de bomba de prótons. - caso não ocorra melhora, investigar giardíase, sobrecrescimento bacteriano intestino delgado. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011; 4:55-73

26 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Shwachman Diamond syndrome: UK perspective. Arch Dis Child June; 91(6): Foi descrita primeiramente em 1964 e, seguindo a fibrose cística, é a causa mais comum de insuficiência pancreática exócrina em crianças. A etiologia é desconhecida, parece ser de herança autossômica recessiva. A insuficiência pancreática apresenta gravidade variável e é um achado consistente da síndrome.

27 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Shwachman Diamond syndrome: UK perspective. Arch Dis Child June; 91(6): A lesão pancreática é devido ao fracasso do desenvolvimento acinar. Há um extenso remodelamento gorduroso do tecido do pâncreas com arquitetura ductular normal. Mais de 98% da capacidade acinar exócrina do pâncreas deve estar comprometida para que os sintomas da insuficiência pancreática apareçam. Esteatorréia ocorre nos 6 primeiros meses de vida em 50% dos casos, e em 90% antes de 1 ano de vida.

28 Em contraste com a fibrose cística, a função pancreática frequentemente melhora com a idade. Excluir o diagnóstico de FC pelo teste do suor é essencial. O IRT na SSD deve ser normal ou baixo, pois também em contraste com a FC, a insuficiência pancreática é secundária a hipoplasia, não à obstrução/destruição do pâncreas. A medida da elastase fecal é um bom método para screening. TC, RM e USG vão frequentemente mostrar um pâncreas pequeno, com estrutura anormal e composto principalmente por gordura. Shwachman Diamond syndrome: UK perspective. Arch Dis Child June; 91(6): Shwachman Diamond Syndrome a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2009, april;23(2):

29 Shwachman Diamond Syndrome a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2009, april;23(2): Níveis baixos de tripsinogênio pancreático e isoamilase são marcadores úteis de insuficiência pancreática em pacientes com SSD. Hepatomegalia é encontrada em 15% dos casos e 50% a 75% têm enzimas 2 a 3 vezes acima do valor da normalidade, devido à esteatose hepática.

30 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Pancreático Hematológico Esqueléticas Crescimento Outros Insuficiência pancreática exócrina Neutropenia (persistente ou intermitente) Hipoplasia de células vermelhas Trombocitopenia Pancitopenia Elevação Hb fetal Doenças mieloproliferativas Displasia metafisária Costelas pequenas Distrofia torácica Clinodactilia Baixa estatura (VC normal) Atraso psicomotor Disfunção tubular renal Diabetes melitus Anormalidades dentárias Ictiose Hepatomegalia Doença de Hirschsprung

31 Shwachman Diamond syndrome: UK perspective. Arch Dis Child June; 91(6):

32 Shwachman Diamond Syndrome a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2009, april;23(2): A maioria dos pacientes requer suplementação de enzimas pancreáticas, entretanto, a esteatorréia se resolve em aproximadamente 50% dos casos. Reposição de vitaminas lipossolúveis é indicada (A, D, E e K). Tempo de protrombina anormal pode ser útil como marcador de deficiência de vitamina K.

33 Síndrome rara, multissistêmica de herança autossômica recessiva, decorrente de mutação no gene UBR1 no cromossomo 15q15-21, descrita pela primeira vez em Até 2002, tinham sido relatados 38 pacientes com esta síndrome, sendo a insuficiência pancreática achado constante em 37 deles. Outros achados frequentes são: aplasia da aleta nasal, surdez, hipotireoidismo, ausência de dentes permanentes, aplasia do couro cabeludo e insuficiência pancreática exócrina. Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Síndrome de Johanson-Blizzard: importância do diagnóstico diferencial em pediatria. J Ped- Vol. 78:5, 2002 Johanson-Blizzard syndrome. World J Gastroenterol October 7; 17(37):

34 Síndrome de Johanson-Blizzard: importância do diagnóstico diferencial em pediatria. J Ped- Vol. 78:5, 2002

35 A morte em lactentes é secundária ao quadro de síndrome de má absorção grave. A agenesia da cartilagem nasal torna o diagnóstico da síndrome mais fácil. A ausência de anomalias na medula óssea e esqueléticas diferencia da SSD. A insuficiência pancreática é devida a defeitos primários daas células acinares, similar a SSD. Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Síndrome de Johanson-Blizzard: importância do diagnóstico diferencial em pediatria. J Ped- Vol. 78:5, 2002 Johanson-Blizzard syndrome. World J Gastroenterol October 7; 17(37):

36 A TC do abdome mostra remodelamento gorduroso do pâncreas. Há descrição de evolução para insuficiência pancreática endócrina (Diabetes mellitus) O tratamento é feito com reposição de enzimas pancreáticas. Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Síndrome de Johanson-Blizzard: importância do diagnóstico diferencial em pediatria. J Ped- Vol. 78:5, 2002 Johanson-Blizzard syndrome. World J Gastroenterol October 7; 17(37):

37 Síndrome de Johanson-Blizzard: importância do diagnóstico diferencial em pediatria. J Ped- Vol. 78:5, 2002 Aplasia de couro cabeludo Aplasia aletas nasais

38 Síndrome rara, caracterizada por insuficiência pancreática exócrina associada a anemia sideroblástica refratária. Logo após o nascimento, há anemia macrocítica com graus variáveis de neutropenia e trombocitopenia. Aspirado da medula óssea mostra vacuolização marcante dos precursores eritróides e mielóides juntamente com grau intenso de sideroblastos em anel e hemossiderose, diferente dos achados descritos na SSD. Pearson's Marrow-Pancreas Syndrome: A Multisystem Mitochondrial Disorder in Infancy. J. Clin. Invest. Vol 86; 1990, Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2):145-15

39 Pearson's Marrow-Pancreas Syndrome: A Multisystem Mitochondrial Disorder in Infancy. J. Clin. Invest. Vol 86; 1990, Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Pacientes evoluem com déficit de crescimento e requerem transfusões sanguíneas frequentes. Testes da função qualitativa pancreática revelam depressão na função acinar (análises de autópsias mostram atrofia das células acinares e fibrose). O tratamento da disfunção pancreática também é realizado com reposição enzimática.

40 Inherited causes of exocrine pancreatic dysfunction. Can J Gastroenterol 1997; 11(2): Inclui deficiência isolada de: - lipase - lipase-colipase - colipase - tripsinogênio - amilase São extremamente raras, a validade das informações é prejudicada devido a pouca sensibilidade e especificidade dos testes e coleta de amostras insuficientes de enzimas. Os pacientes apresentam primariamente esteatorréia, a qual responde bem à terapia de reposição enzimática.