Artigo resumido: Successful renal transplantation in children under 6 years of age

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1 J Bras Nefrol 2001;23(2): Resumos de artigos: Nefrologia pediátrica Artigo resumido: Successful renal transplantation in children under 6 years of age Dall Amico R, Ginevri F, Ghio L, Murer L, Perfumo F, Zanon GF, Berardinelli L, Basile G, Edefonti A, Garavaglia R, Damiani B, Valente U, Fontana I, Bertipaglia M, Cardillo M, Scalamogna M, Zacchello G Pediatric Nephrology 2001;16:1-7 Introdução A sobrevida de enxertos renais é tida como pobre em receptores pequenos ao se comparar crianças com adultos, especialmente quando o transplante renal (TR) é realizado com doador cadáver (DC) e doador de pequeno peso. Dados reunindo resultados de pequenos receptores em diferentes centros mostram sobrevida do enxerto de DC de 16% a 89%. A maior série de pacientes com dados do Estudo Cooperativo Norte-Americano de Transplantes Renais Pediátricos (NAPRTCS) mostra sobrevida de enxerto de um ano, sendo 51% em receptores de 0 a 1 ano e 67% em receptores de 2 anos a 6 anos. Os dados da Associação Européia de Diálise e Transplante Pediátricos mostram sobrevida (1 ano) de 65% para receptores abaixo de 5 anos de idade. Dados mais encorajadores são disponíveis e mostram sobrevida de enxerto (5 anos) acima de 80%, quando se consideram doadores vivos apenas correlacionados (DVR). Conseqüentemente, a melhor estratégia no tratamento de crianças pequenas com doença renal terminal e o melhor tempo para se realizar o TR são ainda controversos. Objetivo Avaliar as variáveis prognósticas e a eficácia dos TR em pacientes pediátricos menores de 6 anos de idade. Métodos Os autores relataram análise retrospectiva a partir de grupo de crianças menores de 6 anos de ida- de, que foram transplantadas pelo programa de transplante do norte da Itália (NITP) no período de 1987 a Nesse período, 445 TR foram realizados em três centros de TR do norte da Itália (Gênova, Milão e Pádova). Foram realizados 41 TRs em 39 crianças (28 meninos e 11 meninas), sendo a média de idade de 3,7±1,4 anos e a média de peso de 12,7±3,4 kg (7-26 kg). Apenas dois TRs foram realizados com DVR, e os 39 TRs restantes foram realizados com DC, sendo a média de idade de 6,5±7 anos (20 dias-35 anos) e a média de peso de 24±16,5 kg. Em um caso procedeu-se o TR de dois rins do doador em bloco. A imunossupressão consistiu da combinação: ciclosporina + prednisona ou ciclosporina + prednisona + MMF, segundo a decisão de cada centro participante. Rejeição aguda (RA) foi definida como a necessidade de início de terapia anti-rejeição; os casos de RA foram tratados com pulsos de metilprednisolona IV, e os casos de resistência aos esteróides foram tratados com um curso de anticorpos OKT3 ou ATG ou ALG. Resultados Sobrevida A sobrevida de enxertos, considerada até 5 anos após TR, foi, respectivamente, de 74,5% e 70,5%, e a sobrevida de enxertos em pacientes de 6 anos a 18 anos de idade foi de 85,1% e 78,9% nos mesmos períodos (p=ns). Dez enxertos foram perdidos: quatro pela RA intratável; quatro por trombose vascular; um por recorrência de síndrome hemolítico-urêmica; e um que morreu por varicela. A maioria das perdas

2 138 J Bras Nefrol 2001;23(2): ocorreu imediatamente após o TR. Por ter agrupado os pacientes de acordo com a faixa etária, não se observou diferença estatisticamente significativa na sobrevida de enxertos entre receptores <3 anos e de 3 a 5 anos. A taxa de filtração glomerular (TFG), estimada pela fórmula de Schwartz, apresentou tendência à queda progressiva com o tempo; essa queda atingiu significância estatística no oitavo ano após TR (Tabela). Tabela Função renal em vários períodos após TR Tempo após TR (anos) n Clearance de creatinina estimado ,3±17,0 (44-95) ,9±18,0 (34-105) ,0±22,1 (49-120) ,0±13,7 (46-96) ,3±15,3 (42-94) ,2±16,9 (34-92) ,8±16,9 (30-81) ,4±20,6 (26-78) Trombose Essa complicação ocorreu em 2/6 TRs com doadores < 1 ano, 1/9 TRs com doadores entre 1 ano e 2 anos, e 1/26 TRs com doadores > 2 anos (p<0,05). Rejeições Em 23 pacientes, ocorreram 30 episódios de RA ocorreram. A maioria das RA (72%) foi observada durante o primeiro mês de follow-up. Foram revertidos 23 episódios de RA com pulsos de metilprednisolona, tendo recuperação da mesma função renal prévia no episódio. Outras sete RA foram resistentes aos esteróides e tratadas com ATG/OKT3, sendo que quatro destas não responderam ao tratamento com anticorpos e resultaram na perda de enxerto. Não houve diferenças no número de rejeições, quando se compararam pacientes que receberam imunossupressão dupla contra tripla. Imunossupressão Protocolos com duas ou três drogas foram utilizados, respectivamente, em 63% e 37% dos casos, de acordo com a orientação de cada centro de TR, sem que se observasse diferença na sobrevida de enxerto entre os dois tratamentos. Foi possível administrar esteróides em dias alternados em 37% dos pacientes entre 6 e 12 meses após TR. Infecções Em 16 pacientes, houve 34 episódios de infecção que provocaram internação hospitalar, sendo que a maioria desses episódios (65%) ocorreu no primeiro ano após TR. A agentes virais foram atribuídos 17 episódios (8 CMV, 3 EBV), sendo 14 de origem bacteriana, e 3, provocados por Mycoplasma. Infecção de trato urinário representou 20% das infecções com septicemia secundária em um paciente. Imunossupressão dupla ou tripla não se correlacionou à prevalência de infecções. Incidência de câncer Um caso de linfoma de Burkitt e um caso de tumor de Wilms ocorreram em dois pacientes que tinham a síndrome de Denys-Drash como doença primária. Os casos foram diagnosticados no sexto e no décimo terceiro mês após TR, respectivamente. Ambos pacientes sobreviveram, e a terapia do câncer consistiu-se de descontinuação da imunossupressão associada à quimioterapia, no primeiro caso, e à nefrectomia (radioterapia e quimioterapia), no paciente com tumor de Wilms. Crescimento No momento do TR, o escore z médio de estatura era de -2,0 DP (-3,9 DP-0,3 DP) com maior déficit de crescimento nos meninos. O maior incremento, no escore z de estatura após o TR, foi observado nos primeiros dois anos de seguimento (p<0,001). Dentre as crianças acompanhadas por mais de dois anos, as que tomaram esteróides em dias alternados tiveram melhor recuperação do escore z (média de ganho = 0,67 DP; variação = 0,5 DP-1,1 DP) do que as crianças que receberam a droga diariamente (média de ganho = 0,11 DP, variação = -1,0 DP-1,1 DP) (p<0,001). Recorrência da doença primária Um paciente que tinha síndrome nefrótica por hialinose segmentar e focal apresentou recorrência de proteinúria, que correspondeu ao curso de plasmaferese associado a coricóides em altas doses e ciclofosfamida. Um segundo paciente apresentou recorrência de síndrome hemolítico-urêmica e perdeu o enxerto por esse motivo. Discussão Os TRs em pacientes menores de 6 anos de idade representaram 9% do total de transplantes realizados. Esse dado está de acordo com a maioria das séries

3 J Bras Nefrol 2001;23(2): publicadas, embora no registro, chamado Naprtcs, 22% dos pacientes eram menores de 5 anos. Os meninos representaram 71% dos pacientes; esta desproporção é devida à maior freqüência de uropatia obstrutiva e de rins hipo/displásicos em meninos. TRs a partir de DC representaram 95% da série. Geralmente DC é considerado um fator de pior prognóstico, particularmente quando o doador é menor do que 6 anos. No registro Naprtcs, menos de 10% dos TRs são realizados com doador menor do que 6 anos, e nenhum com menor de 2 anos. Na presente série, entretanto, 22/41 TRs são provenientes de doadores < 5 anos, sem nenhuma diferença na sobrevida de enxerto em comparação com doadores mais velhos. A trombose vascular foi confirmada como a causa não imunológica mais importante para a perda de enxertos em crianças. Nessa série, 3/4 tromboses ocorreram com doadores com idade inferior a 19 meses, o que sugere que doadores com menos de 24 meses deveriam ser utilizados com extrema cautela. É bem reconhecido que o crescimento e o desenvolvimento neuropsicomotor de crianças com insuficiência renal crônica são pobres. Na presente série, o maior crescimento ocorreu nos dois primeiros anos após TR. Particularmente os pacientes que tomavam esteróides em dias alternados cresceram mais, o que pode ser resultado da posologia alternada ou da melhor função renal desses pacientes, nos quais é possível descontinuar o uso de hormônio. Dois casos de tumores da série ocorreram nas duas crianças com síndrome de Denys-Drash. Numa delas, o tumor de Wilms desenvolveu-se no próprio rim do paciente, e, no outro que foi nefrectomizado, surgiu o linfoma de Burkitt. Os autores levantam a especulação de que mutações, no conhecido gene WT1, possam responder pelo tumor de Wilms do primeiro caso e atuar sinergicamente com outros oncogenes para explicar o segundo paciente. Em conclusão, os autores afirmam que o TR seria a melhor opção terapêutica para crianças pequenas com IRC terminal, sugerindo, ainda, que o DC não é fator de pior prognóstico se o doador for > 2 anos de idade. Comentários O tratamento de crianças pequenas com IRC terminal é um desafio enorme em complexidade e custos, experiência vivida por nefropediatras de todo mundo. Idealmente poder-se-ia pensar que a resposta à questão formulada pelos autores do presente trabalho seria descoberta após estudo clínico randomizado e prospectivo, comparando tratamento dialítico versus TR precoce em pacientes pequenos. No entanto, tal estudo é extremamente improvável por razões logísticas (doenças de expressão clínica muito variada como causa da IRC e com incidência relativamente rara) e, mais importante, por razões éticas. Nesse vácuo, as evidências disponíveis são provenientes de registros de TRs, como o NAPRTCS, e de séries de casos, como a resumida acima. Esse tipo de estudo sofre limitações metodológicas importantes, e, infelizmente, os excelentes resultados publicados pelos autores italianos devem ser vistos com cautela. É possível que a série reportada pelos autores tenha comportado um ou vários fatores ao acaso que produziram um grupo de bons casos. Se, por exemplo, apenas mais dois doentes da presente série tivessem perdido o enxerto, a sobrevida aos 5 anos de idade cairia drasticamente, já que, naquele momento, apenas 11 crianças estavam em follow-up. Assim sendo, a questão sobre o momento mais apropriado para um TR em crianças pequenas ainda não foi respondida. O presente estudo tem mais um argumento a favor do TR precoce. Porém, esse não pode ser considerado um argumento definitivo. Paulo Cesar K Nogueira e Luciana de S Feltran Unifesp/EPM, São Paulo, Brasil

4 140 J Bras Nefrol 2001;23(2): Artigo resumido: Primary vesicoureteric reflux and renal damage in the first year of life Lama G, Russo M, De Rosa E, Mansi L, Piscitelli A, Luongo I, Salsano ME Pediatr Nephrol 2000;15: Introdução A associação entre refluxo vésico-ureteral (RVU) e cicatriz renal foi demonstrada há, aproximadamente, 40 anos por Hodson & Edwards, sendo o termo nefropatia do refluxo (NR) introduzido por Bailey em O diagnóstico de RVU é feito de duas maneiras: após diagnóstico de hidronefrose pré-natal (em 15% a 30% dos casos) ou durante investigação de infecção de trato urinário (ITU, em 1/3 dos pacientes). Vídeo uretrocistografia miccional (VUCM) pós-natal é ainda o exame de escolha para o diagnóstico e a classificação de RVU. Cistografia radioisotópica é preferível para seguimento dos pacientes, pois oferece menor exposição das gônadas à radiação. A lesão renal, por sua vez, pode ser bem visualizada pela cintilografia renal (DMSA). Os mecanismos que levam um rim com refluxo a tornar-se lesado não são bem entendidos. Foi sugerido que existem características diferentes entre crianças com RVU primário detectado após diagnóstico pré-natal de hidronefrose e naquelas em que os diagnósticos são feitos mais tardiamente após episódios de ITU. No primeiro caso, os meninos são mais afetados, sendo o RVU normalmente mais grave e associado à lesão renal congênita; esta parece ser primária e não resulta de ITU. No segundo caso, RVU é mais comum em meninas e normalmente de grau mais leve. Objetivo Comparar as características de RVU primário e de lesão renal em neonatos que tiveram diagnóstico prénatal de hidronefrose, com as características observadas em crianças menores de 1 ano a partir do diagnóstico de RVU primário após episódio de ITU. Métodos Foram avaliados, retrospectivamente, dados de 93 crianças (47 meninos e 46 meninas) com RVU primário diagnosticado no primeiro ano de vida. RVU foi diagnosticado por VUCM, e o grau do refluxo foi classificado de acordo com os critérios definidos pelo International Reflux Study Committee. Os pacientes foram agrupados em: grupo A: 34 crianças (25 meninos) que tiveram indicação de VUCM por hidronefrose no US prénatal, confirmada com 3 a 7 dias de vida. VUCM foi realizada entre 0,5 a 3 meses de vida, e DMSA realizado imediatamente após o diagnóstico de refluxo. Nenhum desses pacientes apresentou ITU antes da primeira VUCM ou cintilografia renal; grupo B: em 59 lactentes (22 meninos), o diagnóstico de RVU foi suspeitado pela presença de pielonefrite ou ITU de repetição e confirmado por culturas de urina seriadas. O diagnóstico foi feito na idade de 7,6 meses em média (2 a 12 m). US pré-natal não mostrava hidronefrose nesses pacientes. DMSA foi realizado no mínimo quatro semanas após um episódio de ITU. Os pacientes foram seguidos por tempo médio de 3,5 anos (0,6 a 6 anos) e submetidos a exame físico, exames laboratoriais, US renal a cada 6 meses, cistograma radioisotópica a cada 16 meses (12 m a 18 m) e DMSA a cada 24 meses. Resultados Entre os 34 pacientes do grupo A, o RVU foi unilateral em 21 pacientes (15 meninos) e bilateral em 13 (10 meninos), num total de 47 unidades renais com refluxo (URR). A relação M:F foi de 2,7:1. O clearance de creati-

5 J Bras Nefrol 2001;23(2): nina foi em média 46 ml/min/1,73 m 2 (normal para idade: 32-65). Quanto ao grau de refluxo: I-III (leve) ocorreu em 12 URR (7 meninos) e IV-V (grave) em 35 (28 meninos). Foi detectada lesão renal em 40/47 URR (85%) e em rins de RVU unilateral. A lesão renal estava presente em 15/19 (79%), sendo mais freqüente quando o grau de refluxo era mais elevado. Nos rins contralaterais, sem refluxo, ocorreu lesão renal em 14/19 (74%). Em URR de RVU bilateral, a lesão renal apareceu em 24/26 URR (92%), sendo mais freqüente em meninos (31/35; 89%) do que em meninas (9/12; 75%). No final do seguimento, a resolução espontânea de RVU foi observada em seis (13%) das URR (4 RVU G I-III e 2 de G IV). Correção do refluxo com injeção de colágeno via endoscópica foi realizada em quatro URR, sendo uma G III e três G IV. Cirurgia foi realizada em oito URR, sendo uma de G leve e sete de G grave. Resolução de RVU ocorreu em 18 (38%) das URR, sendo seis de G leve e 12 de G grave. RVU permaneceu em 29 URR (62%), sendo 20 de G leve e nove de G grave. No grupo B, 32 pacientes (14 meninos) apresentaram refluxo unilateral, e 27, bilateral (oito meninos), num total de 86 URR. A distribuição de RVU por sexo foi de 1 M:1,7 F. O clearance de creatinina do grupo foi em média 84 ml/min/1,73 m 2 (normal para idade: ). Os graus de refluxo foram de I-III em 60 URR (19 meninos) e IV-V em 26 URR (11 meninos). A lesão renal apareceu em 54 URR (63%) tanto no diagnóstico de RVU quanto no de RVU. Nas URR unilaterais, lesão ocorreu em 18/ 29 (62%), enquanto nas unidades renais contralaterais, sem refluxo, ocorreu em 10/29 (34%). Para URR bilaterais, lesão foi observada em 35/54 (65%). Lesão renal foi mais freqüente em meninas (37/56) do que em meninos (17/30). ITU recorrente aconteceu em 13 M e 14 F durante o seguimento, sendo que houve progressão de lesão renal em nove deles. Resolução espontânea aconteceu em 37 (43%) cinco de G leve e quatro de G IV. Correção de refluxo com injeção de colágeno via endoscópica foi realizada em nove URR uma G III e três G IV. Cirurgia foi realizada em 19 URR oito de G III e 11 de G grave. Resolução de RVU foi obtido em 65 (76%) das URR. RVU persistiu em 21 URR (24%) 16 de G leve e cinco de G grave. Discussão A patogênese da lesão renal em crianças com RVU é controversa, assim como o papel da ITU e o efeito pressórico do refluxo estéril no desenvolvimento renal. Neste estudo, VUCM forneceu resultado falso-negativo em somente três pacientes do grupo B, para os quais a presença de RVU foi detectada por cistografia radioisotópica. Atualmente vários estudos têm mostrado que 20% a 30% dos casos de refluxo em meninos com diagnóstico de hidronefrose pré-natal ocorrem sem história prévia de ITU, em rim já hipoplásico com função renal reduzida. Esse tipo de lesão indica que ocorreu uma alteração no desenvolvimento renal intra-útero. É difícil saber até que ponto o RVU é um fator no desenvolvimento de displasia renal ou um fenômeno não relacionado, o que ocorre no trato urinário malformado. No grupo A deste estudo, composto por pacientes com hidronefrose pré-natal pregressa, RVU de graus IV e V predominaram (74%); lesão renal estava presente no diagnóstico em 85% das URR; hipoplasia associada à displasia renal ocorreu em 34% dos pacientes. A doença acometeu mais meninos que meninas (2,7:1). A predominância do sexo masculino parece ser secundária a uma obstrução transitória semelhante à válvula uretral intra-uterina. Alguns autores especulam que esse fenômeno corresponde a mutações de genes ainda não conhecidos, com penetração incompleta e predominância no sexo masculino. RVU primário diagnosticado mais tardiamente após ITU é usualmente mais leve e mais comum em meninas. O presente estudo confirma esses dados, já que 37 dos pacientes do grupo B (63%) eram do sexo feminino, e 70% das URR apresentavam refluxo de grau I-III. Lesão renal foi detectada no diagnóstico em 63% dos rins com refluxo, sendo focal nesses casos, como em crianças mais velhas e lactentes do sexo masculino com formas mais brandas de RVU. Considerando os dois grupos deste estudo, o número de rins com refluxo e com lesão renal aumentou conforme a progressão do grau de refluxo. Lesão renal também esteve presente nos rins sem refluxo, especialmente no grupo A. No grupo B, foi mais comum encontrar lesão renal em crianças do sexo feminino (66%) do que em crianças do sexo masculino (57%). As opiniões são conflitantes a respeito do grau de RVU influenciar o envolvimento do parênquima renal, sendo questionável a afirmação que quanto maior o grau do refluxo, maior será o risco de cicatriz renal. Grande número de pacientes sem RVU que apresentam pielonefrite aguda desenvolve lesão renal. Rushton et

6 142 J Bras Nefrol 2001;23(2): al sugerem que a infecção por si só, mais do que a presença ou não de RVU, é requisito para formação de cicatriz renal. O desaparecimento de RVU deve ser confirmado por dois exames consecutivos de cistografia radioisotópica, já que o RVU pode reaparecer após um exame normal. Foi observada maior percentagem de resolução no grupo B (76%) do que no grupo A (38%). Nesse estudo, de todos os rins com refluxo, houve resolução em 13% do grupo A e em 43% do grupo B. Se foremconsiderados somente os refluxos de G IV, esses números caem para 8% e 21%, respectivamente. Não houve caso de reversão de refluxo G V. Os autores normalmente reservam correção cirúrgica ou endoscópica para pacientes com refluxos de alto grau, infecções não controladas e falta de aderência ao tratamento. Em caso contrário, esperam até que as crianças atinjam uma certa idade em que a resolução espontânea é improvável. O tratamento de refluxo por via endoscópica com colágeno é viável, mas não mostra tão bons resultados quanto à técnica cirúrgica convencional, a qual mostra 95-99% de sucesso. A cirurgia anti-refluxo não apresenta outras vantagens em curto prazo, a não ser a abolição do RVU, o que não influencia a função renal. Conclusões O estudo sugere que há duas formas diferentes de RVU no primeiro ano de vida: refluxo detectado após o diagnóstico pré-natal de hidronefrose, que é mais grave (G IV e V) e que afeta principalmente crianças do sexo masculino, e refluxo diagnosticado após ITU, normalmente leve (G I-III) e mais freqüente em meninas. Resolução espontânea ocorre normalmente em refluxos leves, após determinado período de tempo que parece ser independente do grau do RVU. Lesão renal pode ser mais freqüente em associação ao RVU de graus mais elevados, mas não há correlação significativa entre grau do refluxo e extensão da lesão renal. A alta incidência (81%) de lesão renal, detectada na primeira cintilografia renal (DMSA) no grupo A, reforça a evidência de que lesão renal associada a RVU e à dilatação pélvica pré-natal é congênita devido à displasia renal e não conseqüência de ITU. Nesses bebês, no entanto, a lesão renal pode ser aumentada por ITU, assim como nos pacientes do grupo B. A partir daí, surge a importância do diagnóstico precoce e seguimento cuidadoso de crianças com RVU primário. Comentários O artigo chama a atenção para diferenças entre grupos de pacientes com RVU que normalmente são vistos sem distinção. Estudos mais aprofundados dessas diferenças poderiam ditar alterações nas condutas de investigação e no tratamento dessa patologia nesses potenciais dois grupos. É possível, ainda que por trás das variações clínicas percebidas, existam diferenças genéticas importantes, já que o RVU é considerado uma patologia hereditária. Estudos prospectivos acoplados às técnicas de genética molecular seriam desejáveis para ampliar o conhecimento dessa patologia. Paulo Cesar K Nogueira e Luciana de S Feltran Unifesp/EPM, São Paulo, Brasil