TRANSPLANTE RENAL E INCOMPATIBILIDADE ABO: uma revisão bibliográfica 1

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1 TRANSPLANTE RENAL E INCOMPATIBILIDADE ABO: uma revisão bibliográfica 1 Ramon Alves Pires* Míria Carvalho Bilac** Rodrigo César Berbel*** Cláudio Lima Souza**** RESUMO A incompatibilidade sanguínea ABO foi considerada uma barreira à realização do transplante renal. No entanto, devido à escassez de doadores, o transplante renal ABO incompatível tem sido explorado como forma alternativa de aumentar o pool de doadores. O desenvolvimento de novos protocolos imunossupressores vem contribuindo para redução dos quadros de rejeição aguda e sucesso desta modalidade de transplante. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão bibliográfica para avaliar os resultados como sobrevida do paciente e do enxerto, taxa de rejeição, perda e função renal do enxerto entre pacientes ABO incompatíveis e ABO compatíveis submetidos ao transplante renal. Foi feita uma revisão da literatura contemplando estudos publicados entre 2002 e Foram encontrados 72 artigos e 6 foram selecionados adotando como critério de inclusão artigos que tratavam da comparação de dados com relato de sucesso ou fracasso no transplante além da informação do tipo de protocolo imunossupressor utilizado. Aqueles que avaliaram isoladamente protocolos imunossupressores, técnicas de adsorção de anticorpos e procedimentos cirúrgicos sem análise da correlação com a incompatibilidade sanguínea foram excluídos. A sobrevida do paciente e do enxerto, taxas de rejeição, perda e função renal do enxerto foram semelhantes entre os grupos analisados demonstrando ser viável a realização deste procedimento. Palavras-chave: Transplante Renal. Incompatibilidade ABO. Resultados. 1 Universidade Federal da Bahia (UFBA) - Campus Anísio Teixeira artigo de revisão * Farmacêutico-Bioquímico do Laboratório Policlínica Vida e Responsável Técnico da Farmácia Popular de Conquista. arlindadinha@hotmail.com. ** Acadêmica do curso de Farmácia da UFBA-CAT. arlindadinha@hotmail.com. *** Especialista em Análises Clínicas-UFBA, especialista em Citologia Clínica-SBCC, professor de Citologia Clínica da Faculdade. E- mail: arlindadinha@hotmail.com. ****Professor de Bioquímica Clínica e Hematologia da UFBA-CAT. arlindadinha@hotmail.com. C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

2 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza 1 INTRODUÇÃO O transplante renal é a melhor alternativa de tratamento para a maioria dos pacientes em estágio final de insuficiência renal, uma vez que, os resultados do tratamento conferem uma melhoria significativa na qualidade de vida do paciente e é custo-efetivo (SHRESTHA, 2009). No entanto, a sua ampla aplicabilidade tem sido limitada pela escassez de doadores e pela rejeição imunológica, visto que, habitualmente o transplante renal é realizado a partir de cadáveres e entre pacientes ABO compatíveis (ABECASSIS et al., 2008). Deste modo, cerca de 30-35% dos potenciais doadores vivos de rim são rejeitados por causa das barreiras imunológicas, tais como incompatibilidade ABO ou prova cruzada positiva (CAPOCASALE et al., 2011). Na tentativa de suprir a demanda crescente por transplante renal, novos métodos para expandir o pool de doadores estão sendo explorados. Neste sentido, o transplante renal ABOi (ABO incompatível) de doador vivo vem sendo cada vez mais utilizado (GENBERG et al., 2010). O transplante renal pode ser realizado a partir de doador vivo ou doador cadáver. O transplante de doador vivo, além de permitir maior disponibilidade de doadores, apresenta uma menor taxa de rejeição, maior taxa de sobrevida do enxerto e tem a vantagem de reestabelecer a função renal, a curto e longo prazo (HARIHARAN et al., 2000; CECKA, 2005). Além disso, as evidências atuais sugerem que doadores de rim têm apresentado evolução renal favorável e sobrevida preservada. Os principais riscos associados à doação são hipertensão arterial, proteinúria, redução da TFG (taxa de filtração glomerular), aumento da creatinina sérica, além de possíveis complicações advindas do ato cirúrgico(siebels et al., 2003). Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o transplante renal é o mais realizado no mundo (WHO, 2012). E, de acordo com o Sistema Nacional de Transplantes, em 2011 o Brasil investiu cerca de R$ 1,3 bilhões para realização de transplantes, sendo que aproximadamente 72% dos transplantes de órgãos sólidos foram de rins (BRASIL, 6 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

3 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica 2012). Observando assim que o país vem desenvolvendo um aumento da eficiência no uso dos recursos públicos, avaliando os custos e consequências de diferentes intervenções em termos da qualidade de vida e do tempo de sobrevivência do paciente. Historicamente, a incompatibilidade ABO foi considerada uma barreira à realização de transplantes e o transplante entre pacientes ABO incompatíveis era contraindicado devido a ocorrência de rejeição hiperaguda (SHIN; KIM, 2011). Atualmente, com a adoção de novos protocolos imunossupressores e na tentativa de diminuir os quadros de rejeição, o transplante ABO incompatível têm sido realizado e apresentando resultados promissores (TOBIAN et al., 2008). Segundo Thaiss (2009) o sucesso do transplante renal ABO incompatível requer títulos de anticorpos anti-a e anti-b em receptores ABO incompatíveis inferiores a 1:8. Takahashi et al. (2007), por sua vez, considera que pacientes com elevados títulos de anticorpos prétransplante e que recuperem altos títulos pós-transplante são mais susceptíveis a desenvolver quadros de rejeição aguda mediada por anticorpos. As respostas imunes contra o enxerto são classificadas em Rejeição Celular Aguda (RCA), caracterizada por resposta imune contra o órgão transplantado mediada por células T Resposta Mediada por Anticorpos (RMA), desencadeada por anticorpos específicos contra antígenos do enxerto (CRESPO et al., 2001). Enquanto a lesão renal na RCA é causada por um infiltrado de células T no tecido renal, preferencialmente em túbulos, ocasionando a tubulite, a RMA ocorre após reconhecimento de aloantígenos por anticorpos específicos, com consequente ativação da via clássica do complemento, levando a lesões capilares, peritubulares, ou necrose fibrinóide (SOLEZA et al., 2008; COLVIN et al., 1997). A primeira tentativa de transplante renal ABO incompatível foi relatada em 1955 por Byung Ha Chung. Todavia, em função dos resultados insatisfatórios esta prática foi abandonada e só em 1987 foi retomada por Alexandre e colaboradores que introduziram um protocolo de dessensibilização eficaz para alcançar o sucesso no transplante ABO incompatível (COLVIN et al., 1997). Nos últimos anos, o Japão tem se destacado na realização desta modalidade de transplante e, de C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

4 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza acordo com Genberg et al. (2010) mais de transplantes renais ABO incompatível foram realizados. Os resultados de transplante renal ABO incompatível obtidos no Japão foram semelhantes aos realizados em pacientes ABOc (ABO compatíveis). Este avanço se deve ao fato do desenvolvimento de novos protocolos com uso de drogas imunossupressoras como tracolimus, micofenolato de monofetila, rituximab, prednisolona além da imunoglobulina endovenosa. Outros métodos terapêuticos como plasmaférese, imunoadsorção antígeno-específica, esplenectomia e uso de protocolos com múltiplos fármacos imunossupressores também têm sido usados (TOBIAN et al., 2008; JEON et al., 2010;TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011). Estudos conduzidos em outros países, incluindo pesquisas no Hospital Universitário Karolinska, em Estocolmo na Suécia e no Hospital Royal Melbourne na Austrália, têm relatado que a função do enxerto foi preservada tanto em adultos quanto em crianças, não havendo diferença significativa entre pacientes ABO compatíveis e incompatíveis (GENBERG et al., 2010; TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011; FLINT et al., 2011). No Brasil, no entanto, tais resultados são raros sendo necessário incentivar novos estudos que contribuam para o aumento do pool de doadores e redução do tempo de espera para transplante renal. Mesmo o transplante renal sendo considerado terapia ideal para pacientes em estágio final de insuficiência renal, a realização de transplantes renais ABO incompatível é pouco difundida. Neste sentido, o objetivo desta revisão bibliográfica foi apresentar resultados de transplantes renais realizados entre pacientes ABO incompatíveis e ABO compatíveis avaliando a sobrevida do paciente e do enxerto, além da rejeição, perda e função renal do enxerto entre os grupos. 2 MATERIAL E MÉTODOS Realizou-se uma busca na literatura científica disponível através de bases de dados nacionais e internacionais consultados no período de 16 de abril a 05 de maio de 2012, contemplando estudos publicados entre os anos de 2002 e As fontes utilizadas foram MEDLINE (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em 8 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

5 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica Ciências da Saúde), IBECS, Biblioteca Cochrane, SciELO (Scientific Eletronic Library on-line). Também foi utilizada a versão em inglês do PubMed (Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos da América) e documentos de instituições governamentais como Organização Mundial da Saúde (OMS) e Ministério da Saúde. A pesquisa nas bases de dados LILACS, IBECS, Biblioteca Cochrane e SciELO foi realizada a partir do formulário avançado enquanto que no PubMed utilizou-se o Mesh como recurso de pesquisa. Os descritores utilizados foram: transplantation, kidney, incompatibility, ABO e outcomes. Foram utilizados os idiomas inglês, português e espanhol na busca. Foram incluídos estudos que compararam dados relatando sucesso ou fracasso no transplante, como taxa de sobrevida do enxerto e do paciente, taxa de rejeição e perda do enxerto e função renal (débito urinário, níveis séricos de creatinina, taxa de filtração glomerular) em pacientes submetidos a transplante renal ABO incompatível e ABO compatível. Foram excluídos os estudos que descreveram isoladamente protocolos imunossupressores, técnicas de adsorção de anticorpos e procedimentos cirúrgicos aplicáveis em transplantes renais ABO incompatíveis, sem análise da correlação com a incompatibilidade sanguínea. A Figura 1 apresenta o fluxograma de seleção dos estudos. 3 RESULTADOS Na primeira busca, utilizando-se os descritores mencionados, foram selecionados 72 estudos. Destes, 12 foram selecionados a partir da leitura dos resumos que preencheram os critérios de inclusão. Um total de 60 estudos foi excluído, pois descreveram isoladamente protocolos imunossupressores, técnicas de adsorção de anticorpos e procedimentos cirúrgicos aplicáveis em transplantes renais ABO incompatíveis, sem abordar correlação com a incompatibilidade sanguínea. A partir da leitura completa dos artigos, três foram excluídos por não estar disponíveis, um por se tratar de uma revisão bibliográfica e dois por não demonstrar comparativamente os critérios de inclusão propostos. Desta forma, apenas seis atenderam aos critérios prédefinidos. C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

6 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza Seis estudos de coorte prospectiva foram selecionados (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011;FLINT et al., 2011; KENMOCHI et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003; KAWASE et al., 2002). Quatro foram publicados no Japão (KENMOCHI et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003; KAWASE et al., 2002), um na Austrália (FLINT et al., 2011) e um na Suécia (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011). O período de seguimento dos pacientes foi variável, sendo que dois estudos fizeram uma avaliação a longo prazo com mais de 9 anos de seguimento (TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003). Como pode ser observado, a maioria dos estudos definiu título de anticorpo 1:8 como sendo seguro para realização do transplante renal ABO incompatível (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011; FLINT et al., 2011; KENMOCHI et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003). Todos os estudos que avaliaram a sobrevida do paciente e do enxerto ABO incompatível a longo prazo, consideraram equivalentes aos resultados obtidos com os grupos controle ABO compatível (TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003). No entanto, Tanabe et al. (2003), observaram maior sobrevida do enxerto em pacientes ABO compatíveis em um ano de seguimento pós-transplante, demostrando que o período crítico influencia a sobrevida do enxerto em curto período de seguimento (TAKAHASHI, 2001). Cinco estudos avaliaram a taxa de rejeição (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011; FLINT et al., 2011; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003; KAWASE et al., 2002). Três analisaram a perda do enxerto (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011; KENMOCHI et al., 2008; KAWASE et al., 2002). De acordo com os autores, nestes estudos não foi observada diferença significativamente estatística entre os grupos de pacientes que transplantados ABO compatível ou incompatível. Flint et al. (2011) e Kenmochi et al. (2008) utilizaram o nível sérico de creatinina e a taxa de filtração glomerular como parâmetros laboratoriais de escolha para avaliação da função renal. Apenas o estudo conduzido por Tydén, Kumlien e Berg (2011) utilizaram a depuração de inulina ou iohexol como marcadores da taxa de filtração glomerular, mas, independente dos parâmetros laboratoriais utilizados não houve diferença estatisticamente significativa 10 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

7 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica entre os grupos ABO incompatível e ABO compatível. 4 DISCUSSÃO 4.1 Títulos de Anticorpos Prétransplante Cinco estudos (TYDÉN; KUMLIEN; BERG, 2011; FLINT et al., 2011; KENMOCHI et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003), relataram títulos de anticorpos para a realização de transplante renal ABO incompatível. Títulos entre 1:8 e 1:64 pré-transplante foram padronizados como sendo seguros à realização do procedimento. Atingir níveis seguros de anticorpos no préoperatório é de fundamental importância. No entanto, apesar de existir consenso na literatura quantos aos títulos seguros de anticorpos pode haver diferença nas titulações entre laboratórios decorrente da utilização de metodologias distintas (KUMLIEN et al., 2007). Isto reflete a necessidade de se padronizar a metodologia para que sejam obtidos resultados adequados, independente do local que seja realizado. De acordo com Tydén, Kumlien e Berg (2011) a redução dos títulos de anticorpos pré-transplante e a manutenção de baixos títulos póstransplante contribuem de forma eficaz no processo de acomodação e alojamento do enxerto. Receptores com elevados títulos de anticorpos têm sido considerados como pacientes de alto risco para ocorrência de rejeição mediada por anticorpos e perda do enxerto (STEGALL; DEAN; GLOOR, 2004). E, segundo Gloor et al. (2005) título de anticorpos superior a 1:256 está associado a ocorrência de elevadas taxas de rejeição do enxerto. 4.2 Sobrevida do Paciente Flint et al. (2011), Kenmochi et al. (2008), Takahashi et al. (2004) e Tenabe et al. (2003) previam que fatores como alta perda de enxerto devido a rejeição aguda humoral mediada por anticorpos levaria a uma piora nos resultados a curto prazo em ABO incopatível comparado com ABO compatível. No entanto os estudos relataram que as taxas de sobrevivência foram semelhantes entre ABO incompatíveis e ABO compatíveis. Dois estudos (TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003) mostraram taxas de sobrevida dos pacientes em longo prazo, enquanto que outros dois reportaram C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

8 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza taxas a curto prazo (FLINT et al., 2011; KENMOCHI et al., 2008). 4.3 Sobrevida do Enxerto Diferentemente da sobrevida do paciente, que parece não sofrer influência a curto e longo prazo, a taxa de sobrevida do enxerto mostrou-se variável em períodos distintos de seguimento. Quatro estudos (FLINT et al., 2011; KENMOCHI et al., 2008; TAKAHASHI et al., 2004; TANABE et al., 2003) avaliaram a taxa de sobrevida do enxerto em curto prazo. Os que reportaram apenas taxas referentes a períodos de seguimento entre um e três anos não apontaram diferença significativa entre pacientes ABO incompatíveis e ABO compatíveis. A incidência de rejeição aguda está diretamente associada a impactos negativos na taxa de sobrevida do enxerto a longo prazo. Dois estudos com período de seguimento entre nove e 13 anos demonstraram menor sobrevida do enxerto ABO-incompatível no primeiro ano pós-transplante. Takahashi (2001) considera que o primeiro ano póstransplante é o período crítico para ocorrência de rejeição mediada por anticorpos e a utilização de protocolos imunossupressores adequados neste período previne a ocorrência de rejeição aguda e consequentemente aumenta a sobrevida do enxerto. Takahashi et al. (2004) demonstraram, por sua vez, que a idade do receptor está relacionada com melhores resultados na taxa de sobrevida e função do enxerto. O autor aponta que pacientes mais jovens tiveram desfechos significativamente melhores que receptores maiores de 30 anos. Ótimos resultados foram obtidos em transplantes realizados em pacientes menores de 15 anos. Os mecanismos exatos para o fato de pacientes mais jovens e crianças responderem melhor que adultos pode estar associado a uma melhor tolerância da terapia imunossupressora e ao fato de que a maioria das crianças que são submetidas a transplante renal recebe rins em bom funcionamento de doador vivo, a partir de pais jovens e saudáveis. Além disso, uma vez que a rejeição aguda mediada por anticorpos é uma das principais causas de perda precoce do enxerto nos receptores adultos, pode-se sugerir que o sistema imune pediátrico seja menos propenso a rejeição mediada por anticorpos (KUMLIEN et al., 2007). 12 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

9 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica 4.4 Taxa de Rejeição Dentre os estudos que avaliaram a taxa de rejeição do enxerto apenas o de Tydén, Kumlien e Berg (2011) não relatou episódios de rejeição mediada por anticorpos. Foram acompanhados 38 pacientes pediátricos, sendo 10 ABO incompatíveis e 28 ABO compatíveis submetidos a protocolo imunossupressor utilizando imunoadsorção antígenoespecífica em vez de troca de plasma inespecífica para remoção de anticorpos anti-a e anti-b e substituiu a esplenectomia pela administração de rituximab para evitar a recuperação de anticorpos. Neste estudo, a perda de um enxerto ABO-incompatível e dois ABO compatíveis foram decorrentes da baixa adesão e rápida recorrência da doença renal não estando associados à rejeição mediada por anticorpos. Rejeição aguda mediada por anticorpos ocorre no período crítico de um a três semanas após transplante. Takahashi et al. (2004) relataram que 58% dos pacientes ABO incompatíveis apresentaram quadro de rejeição aguda mediada por anticorpos e que esta foi mais frequente no período de três meses pós-transplante mesmo com a utilização de drogas imunossupressoras neste período. No estudo conduzido por Tenabe et al. (2003) a taxa de rejeição mediada por anticorpos foi significativamente maior entre os pacientes ABO incompatíveis (85 de 141, 60%) em comparação com os ABO compatíveis (377 de 777, 49%) durante todo período de seguimento. Os resultados obtidos por Flint et al. (2011) corroboram a evidência crescente de que o componente crítico de um transplante ABO incompatível é conseguir a redução suficiente de anticorpos anti-abo para proteger o enxerto da rejeição mediada por anticorpos nas primeiras semanas póstransplante. Em seu estudo Flint et al. (2011) relataram a ocorrência de duas (5,4%) rejeições mediadas por anticorpos no grupo ABO incompatível, sendo que em um deles a rejeição se deveu a anticorpo contra outro sistema sanguíneo, anti-kell. Ambos os pacientes foram tratados e obtiveram resolução clínica do quadro sem ocorrência de perda do enxerto. De acordo com Kawase et al. (2002) não houve diferença significativa quanto aos episódios de rejeição aguda ou vascular entre os pacientes ABO incompatíveis e ABO compatíveis. Este C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

10 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza tipo de rejeição pode ser mediada por linfócitos T ou anticorpos em resposta à presença do enxerto e a perda do enxerto decorre da deposição de imunocomplexos sobre a membrana vascular que progride para uma trombose capilar generalizada e consequente perda do enxerto (MAGIL; TINCKAM, 2003). 4.5 Perda do Enxerto A rejeição aguda mediada por anticorpos é a principal causa de perda do enxerto no primeiro ano pós-transplante renal. No estudo conduzido por Tydén, Kumlien e Berg (2011) não foi observado nenhum episódio de rejeição e a perda de um enxerto ABO incompatível e dois ABO compatíveis foram associados à dificuldade de alojamento do enxerto e rápida recorrência da doença renal. Kenmochi et al. (2008) descreveram a ocorrência de uma perda de enxerto no grupo ABO incompatível decorrente de rejeição celular aguda devido à interrupção de tracolimus, o que levou a encefalite grave. Neste caso, a perda do enxerto está associada à interrupção deste imunossupressor não havendo diferença significativa na perda do enxerto em função da realização do transplante renal entre pacientes ABO incompatíveis. No estudo conduzido por Kawase et al. (2002), a incidência de maiores taxas de perda do enxerto podem estar associadas com a maior ocorrência de rejeição vascular aguda entre os pacientes ABO incompatíveis. Como os antígenos do sistema sanguíneo ABO estão expressos em vários tecidos, incluindo células renais, endotélio vascular, túbulos contorcidos proximais e distais, a realização de transplantes ABO incompatíveis potencializa a resposta humoral o que torna estes pacientes mais susceptíveis a rejeição mediada por anticorpos. Todavia, a utilização de imunossupressores e técnicas de imunoadsorção específicas tem contribuído para redução destas complicações (COLVIN, 2007). Takahashi et al. (2004) em seus estudos poderam concluir que as taxas de sobrevivência do enxerto em receptores de transplante de rim vivos ABO incompatíveis são semelhantes aos receptores de enxertos ABO compatíveis. Apesar de ser considerado radical o enxerto ABO incompatível acaba sendo muito eficaz para a fase final da doença renal. 14 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

11 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica 4.6 Parâmetros Laboratoriais e Função do Enxerto A concentração sérica de creatinina e a taxa de filtração glomerular são indicadores valiosos de resultados a longo prazo da função renal pós-transplante, enquanto que o clearence de inulina é considerado padrão-ouro, embora pouco utilizado na prática clínica (PRIMEIRO, 2003). Tydén, Kumlien e Berg (2011), Flint et al. (2011) e Kenmochi et al. (2008) avaliaram a função renal do enxerto e não encontraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos ABO incompatíveis e ABO compatíveis independentemente dos métodos utilizados. A ocorrência de rejeição mediada por anticorpos e rejeição celular contribui para o desenvolvimento da nefropatia crônica que é considerada como a principal causa de perda do enxerto após o primeiro ano pós-transplante (TAKAHASHI, 2001). Tanto a taxa de rejeição quanto a função do enxerto foram semelhantes entre os grupos o que demostra que não parece haver complicações a longo prazo decorrente de incompatibilidade ABO. 4.7 Protocolo Imunossupressor Estudos desenvolvidos no Japão indicam que aproximadamente 20% dos enxertos foram perdidos durante o primeiro ano, principalmente devido à rejeição humoral aguda nos primeiros dois meses pós-transplante (TAKAHASHI et al., 2001). Portanto, a imunossupressão inicial para realização de transplantes renal ABO incompatíveis deve ser mais rigorosa do que para pacientes ABO compatível de modo a evitar a RMA. Inicialmente o protocolo imunossupressor proposto por Alexandre e colaboradores utilizava uma terapia medicamentosa de droga-quádrupla à base de ciclosporina, azatioprina, esteroides e globulina anti-linfócito. Este protocolo vem sendo modificado e novos fármacos têm sido utilizados em conjunto com técnicas de plasmaférese e imunoadsorção antígeno-específica (SHISHIDO; HASEGAWA, 2005). Os estudos de Takahashi et al. (2004) e Tenabe et al. (2003) que foram os que mais utilizaram fármacos imunossupressores ao longo do período de acompanhamento. Takahashi et al. (2004) considera que a terapia imunossupressora padrão para C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

12 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza transplante renal ABO-incompatível é constituída combinando um inibidor da calcineurina com um esteroide e um antimetabólito. No estudo conduzido por Takahashi et al. (2004) foram utilizados na terapia de indução e manutenção ciclosporina ou tracolimus como inibidores da calcineurina. Os esteroides utilizados foram metilprednisolona ou prednisolona combinado com azatioprina ou mizorbine como antimetabólito. Globulina antilinfócito, desoxiespergualina, ciclofosfamida ou outros medicamentos foram utilizados adicionalmente em alguns pacientes combinados à terapia imunossupressora utilizou-se plasmaférese e imunoadsorção para remoção de anticorpos, e esplenectomia para evitar o aumento de anticorpos póstransplante. Tenabe et al. (2003) utilizaram um protocolo semelhante ao de Takahashi et al. (2004). Entre 1989 e 1999 foram utilizadas globulina antilinfocitária e desoxiespergualina que posteriormente foram substituídos por micofenolato de monofetila que inibe a proliferação dos linfócitos T e B, diminuindo a produção de células T citotóxicas. Irradiação local também foi utilizada até Nos estudos mais recentes, Tydén, Kumlien e Berg (2011), Flint et al. (2011) e Kenmochi et al. (2008) utilizaram o micofenolato de minofetila como fármaco de escolha e adicionaram anticorporpos monoclonais humanizados, rituximab ou basiliximab (anti-cd 20 e anti-cd 25, respectivamente), que inibem a proliferação e induzem apoptose de linfócitos ativados. Flint et al. (2011) descreveram a adoção de um protocolo imunossupressor semelhante para pacientes ABOi e ABOc, com a diferença de pacientes ABOi começarem o tratamento com micofenolato de monofetil 15 dias antes do transplante, enquanto que os ABOc começaram o tratamento com 2-3 dias pré-transplante. O autor aponta que não houve diferenças significativas entre os pacientes ABOi e ABOc quanto o aumento dos títulos de anticorpos, taxas de rejeição e perda do enxerto o que demonstra resultados satisfatórios para o transplante renal ABO incompatível com a utilização deste protocolo. Tydén, Kumlien e Berg (2011) desenvolveram novo protocolo para o transplante renal ABO-incompatível. Utilizaram antígeno-específico em vez de imunoadsorção de troca de plasma 16 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

13 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica inespecífica para remover anticorpos anti- A e anti-b e rituximab em vez de esplenectomia para evitar recuperação de anticorpos. A maioria dos centros de transplante consideram a esplenectomia importante para realização de transplante renal ABO incompatível bem sucedido. No entanto, nota-se que receptores jovens submetidos à esplenectomia são mais susceptíveis a desenvolver quadros infecciosos pós-transplante em comparação com pacientes adultos (WAGHORN, 2001). Tydén, Kumlien e Berg (2011) apontaram ainda que todos os pacientes não apresentaram intercorrências no pós-operatório, e nenhum deles apresentou quaisquer episódios de rejeição relacionadas com aumento dos títulos de anticorpos ABO. O autor aponta que a utilização de rituximab promove a redução dos linfócitos B no sangue, mas no tecido linfático a redução é 50-75% e este fato pode estar relacionado à ausência de complicações infecciosas. No Brasil, em julho de 2012 é lançado pelo Ministério da Saúde a Portaria nº 666 a qual aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Imunossupressão no Transplante Renal. Vários são os protocolos citados dentre eles se destaca aquele direcionado a rejeição mediada por anticorpos (RMA) sendo esta a principal causa de perda de enxertos renais, pois não é responsiva aos agentes imunossupressores habituais. Apesar de não estar ancorada em ensaios clínicos randomizados e duplos cegos, a recomendação de imunoglobulina humana (IGH) para tratamento das rejeições humorais baseiase em vários estudos que demonstram sua eficácia, tanto isoladamente como em associação com plasmaférese, aumentando significativamente a sobrevida dos enxertos anticorpos específicos anti-hla do doador (DSA) que são considerados como causadores primários da rejeição humoral aguda. A combinação de plasmaférese (PL) e IGH, por levar à redução dos DSA e modular a resposta imune, oferece a oportunidade terapêutica para reverter RMA. 5 CONCLUSÃO Diante da crescente demanda por transplante renal, métodos para aumentar a disponibilidade de doadores tornaramse cada vez mais importantes. Neste sentido, com desenvolvimento de novos protocolos imunossupressores para C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez

14 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza superar as barreiras imunológicas e possibilitar a realização de transplantes renais ABO incompatíveis promoveria maior oferta de doadores vivos para realização de transplante renal, visto que a incompatibilidade sanguínea ABO representa cerca de 30-35% das recusas para esta modalidade de transplante (CAPOCASALE et al., 2011; GENBERG et al., 2010). Os resultados ora apresentados demonstram que a curto e longo prazo a taxa de sobrevida do paciente e do enxerto foram semelhantes entre pacientes ABO incompatíveis imunomodulados e ABO compatíveis submetidos a transplantes renais. As taxas de rejeição e perda do enxerto, assim como função renal do enxerto também foram estatisticamente semelhantes entre os dois grupos. Contudo, o sucesso do transplante renal ABO incompatível depende da redução dos títulos de anticorpos ABO pré-transplante e da manutenção de baixos títulos pós-transplante para que se evite a ocorrência de rejeições celulares e mediadas por anticorpos. A maioria dos estudos preconiza títulos de anticorpos menores que 1:8 para a realização segura do transplante. Outro fator que contribui para obtenção de bons resultados no transplante renal foi a utilização de protocolos imunossupressores adequados que irão garantir a redução e manutenção de baixos títulos de anticorpos pré e póstransplante. Os principais imunossupressores utilizados foram o tracolimus, o micofenolato de monofetil, metilpredinisolona ou prednisolona, além de rituxmab e imunoglobulina intravenosa. Para remoção de anticorpos pré-transplante, a imonoadosção antígeno-específica demostra ser a técnica de escolha. No Brasil o número de doações e transplantes vem aumentando na última década, mas a realização de transplantes ABO incompatíveis ainda não é uma prática efetiva. Desta forma, as evidências apresentadas nesta revisão bibliográfica sobre os resultados do transplante renal ABO incompatível contribuem para demonstrar a possibilidade da realização de estudos que viabilizem este procedimento no intuito de enfrentar a crescente discrepância entre a oferta de doadores e o aumento de pacientes que aguardam por um transplante. 18 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

15 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica KIDNEY TRANSPLANTATION AND ABO INCOMPATIBILITY: a literature review ABSTRACT Keywords: The ABO blood incompatibility was considered an obstacle to the realization of kidney transplantation. However due to the shortage of donor, ABO incompatible kidney transplantation has been explored as an alternative way to increase the number of donor. The development of new immunosuppressive protocols has contributed to reduce the frame of acute rejection and success of this type of transplant. The objective of this study was to conduct a literature review to evaluate the results as patient survival and graft rejection rate, renal function loss and graft among patients ABO incompatible and ABO compatible submitted to kidney transplantation. The literature review cover studies published between 2002 and In this review was possible to find 72 articles and six were selected by adopting as a criterion for inclusion those who compared data reporting success or failure in transplantation and the use of immunosuppressive protocol associated with ABO incompatible kidney transplantation. Those who evaluated separately immunosuppressive protocols, antibody adsorption techniques and surgical procedures without analysis of the correlation with blood incompatibility were excluded. The survival rate of patient and graft, rejection rates, loss of the graft and kidney functions were similar between the groups demonstrated to be feasible to perform this procedure. Kidney Transplantation. ABO Incompatibility. Outcomes. REFERÊNCIAS ABECASSIS, M. et al. Kidney transplantation as primary therapy for endstage renal disease: a National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/KDOQITM) conference. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., v.3, n. 2, p , BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 666, de 17 de julho de Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas-Imunossupressão no Transplante Renal. Brasília: [s.n.], Disponível em: < df/pt_sas_666_transplante_renal_2012_.p df>. Acesso em: 20 jan BRASIL. Ministério da Saúde. Sistema Nacional de Transplantes. Avanços estratégicos. Brasília: [s.n.], Disponível em: < 19 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

16 Ramon Alves Pires, Míria Carvalho Bilac, Rodrigo César Berbel, Cláudio Lima Souza de/arquivos/pdf/2012/fev/08/apresentao_coletiva_final.pdf>. Acesso em: 12 maio CAPOCASALE, E. et al. Kidney transplantation from an ABO-incompatible living donor. Ann. Ital. Chir., v. 82, n.4, p , CECKA, J. M. The OPTN/UNOS renal transplant registry. Clin Transplants., p.1 16, COLVIN, R. B. Antibody-mediated renal allograft rejection: Diagnosis and pathogenesis. J. Am. Soc. Nephrol., v.18, p , COLVIN, R. B. et al. Evaluation of pathologic criteria for acute renal allograft rejection: reproducibility, sensitivity, and clinical correlation. J. Am. Soc. Nephrol., v.8, n.12, p , CRESPO, M. et al. Acute humoral rejection in renal allograft recipients: I. Incidence, serology and clinical characteristics. Transplantation., v.71, n.5, p , FLINT, S. M. et al. Successful ABOincompatible kidney transplantation with antibody removal and standard immunosuppression. Am. J. Transplant. v.11, n.5, p , GENBERG, H. et al. Isoagglutinin adsorption in ABO-incompatible transplantation. Transfusion and Apheresis Science., v.43, p , GLOOR, J. M. et al. A comparison of splenectomy versus intensive posttransplant antidonor blood group antibody monitoring without splenectomy in ABO-incompatible kidney transplantation. Transplantation., v.80, p , HARIHARAN, S. et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996., N. Engl. J. Med., v.342, n.9, p , JEON, B. J. et al. Analysis of the Results of ABO-Incompatible Kidney Transplantation: In Comparison with ABO- Compatible Kidney Transplantation. Korean J. Urol., v.51, n.12, p , KAWASE, T. et al. Short-term results in ABO-incompatible living related kidney transplantation. Transplant Proc., v.34, n.7, p.2773, KENMOCHI, T. et al. Results of kidney transplantation from ABO-incompatible living donors in a single institution. Transplant Proc., v.40, n.7, p , KUMLIEN, G. et al. Comparing the tube and gel techniques for ABO antibody titration, as performed in three European centers. Transplantation., v.84, n.12, p , MAGIL, A. B.; TINCKAM, K. Monocytes and peritubular capillary C4d deposition in acute renal allograft rejection. Kidney Int., v.63, p , PRIMEIRO, R. M. Renal function as a predictor of survival long-term graft in patients kidney transplant. Nephrol. Disque. Transplante., v.18, n.1, p. 3-6, SHIN, M. ; KIM, S. J. ABO Incompatible Kidney Transplantation: Current Status 20 C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez. 2013

17 Transplante renal e incompatibilidade ABO: uma revisão bibliográfica and Uncertainties. Journal of Transplantation, v. 2011, p. 11, SHISHIDO, S.; HASEGAWA, A. Current status of ABO-incompatible kidney transplantation in children. Pediatr Transplantation., v.9, p , SHRESTHA, B. M. Strategies for Reducing the Renal Transplant Waiting List: A Review. Experimental and Clinical Transplantaion., v.7, n.3, p , SIEBELS, M. et al. Risks and complications in 160 living kidney donors who underwent nephroureterectomy. Nephrol Dial Transplant., v.18, p , SOLEZA, K.. et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am. J. Transplant., v.8, n.4, p , STEGALL, M. D.; DEAN, P. G.; GLOOR, J. M. ABO-incompatible kidney transplantation. Transplantation., v.78, n.5, p , TAKAHASHI, K. et al. Recent findings in ABO-incompatible kidney transplantation: classification and therapeutic strategy for acute antibody-mediated rejection due to ABO-blood-group-related antigens during the critical period preceding the establishment of accommodation. Clin. Exp. Nephrol., v.11, p , TAKAHASHI, K. ABO-incompatible kidney transplantation. Elsevier Science BV, kidney transplantation in Japan. Am. J. Transplant., v.4, n.7, p , TAKAHASHI, K. et al. First report of a 7- year survey on ABO-incompatible kidney transplantation in Japan. Clin Exp Nephrol., v.5, p , TANABE, K. et al. ABO-incompatible renal transplantation at Tokyo Women's Medical University. Clin. Transpl., p , THAISS, F. Specific issues in living donor kidney transplantation: ABO incompatibility. Atherosclerosis Supplements., v.10, p , TOBIAN, A. A. R. et al. The critical role of plasmapheresis in ABO-incompatible renal transplantation. Transfusion, v.48, n.11, p , TYDÉN, G.; KUMLIEN, G.; BERG, U. B. - ABO-incompatible kidney transplantation in children. Pediatric. Transplantation., v.15, n.5, p , WAGHORN, D. Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed. J Clin Pathol., v.54, p , WHO - WORLD HEALTH ORGANIZA- TION. Transplantation: Human organ transplantation. [s.l:s.n.], Disponível em: < organ/en/>. Acesso em: 12 maio TAKAHASHI, K. et al. Excellent long-term outcome of ABO-incompatible living donor C&D-Revista Eletrônica da Fainor, Vitória da Conquista, v.6, n.2, p.5-21, jul./dez