Professora Colaboradora Médica do Departamento de Psiquiatria da Faculdade

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1 Depressão bases biológicas e neuroanatomia Dra. Tania Correa de Toledo Ferraz Alves Professora Colaboradora Médica do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) Professora Assistente das Disciplinas de Psiquiatria e Psicologia Médica da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC) CRM-SP Objetivos do aprendizado Discutir a epidemiologia e a fisiopatologia dos quadros depressivos e sua associação com doenças clínicas, em particular doenças cardiovasculares. Pontos-chave - Epidemiologia dos quadros de humor e suas relações com momento de vida e comorbidades clínicas; - Modelos fisiopatológicos da depressão; - Modelo neuroanatômico dos transtornos de humor e circuitos cerebrais implicados na fisiopatologia da depressão. Introdução Na prática clínica diária, frequentemente os pacientes com depressão são subdiagnosticados e subtratados. Em geral, as mulheres apresentam risco

2 duas vezes maior em relação aos homens durante e fase reprodutiva. Nas seguintes páginas procuramos revisar alguns aspectos da fisiopatologia da depressão maior, bem como salientar os aspectos biológicos e de neuroimagem subjacentes. O Quadro 1 apresenta a classificação atual dos quadros de humor segundo o Manual Estatístico e Diagnóstico de Transtornos Mentais (DSM-IV). Quadro 1 - Classificação dos transtornos depressivos baseada no DSM-V Transtorno Transtorno Depressivo Maior Transtorno Distímico Transtorno depressivo devido a uma condição médica ou induzido por substância Transtorno depressivo menor Delimitação sintomatológica Humor depressivo ou diminuição do interesse ou prazer + 4 manifestações depressivas Humor depressivo ou diminuição do interesse ou prazer + 2 manifestações depressivas Humor depressivo Humor depressivo + 2 manifestações depressivas Critério temporal > 2 semanas Subtipos Subtipos de acordo com a evolução Melancólico Atípico Psicótico Catatônico Puerperal > 2 anos Atípico Correlação temporal com a condição médica ou o uso de substância > 2 semanas Crônico Recorrente Sazonal Episódio único

3 Epidemiologia da depressão A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral. Situações específicas, como climatério e doenças clínicas, podem vulnerabilizar o paciente para quadros de humor (Soleimani, Lapidus et al.; Kessler, Birnbaum et al., 2010). A Tabela 1 apresenta os dados de prevalência da depressão por faixa etária e país ao longo da vida. Tabela 1: Prevalência de 12 meses de TDM por faixa etária e país Prevalência de 12 Meses de TDM DSM-IV/CIDI por Idade e País 12 Meses Todas as Idades Brasil 10,4 (0,6) Espanha 4,0 (0,3) Países em 5,9 Desenvolvimento (0,2) Países 5,5 Desenvolvidos (0,1) Grupos por Idade ,9 (0,7) 3,6 (0,7) 5,3 (0,2) 7,0 (0,3) 11,8 (1,2) 3,8 (0,5) 6,2 (0,3) 6,0 (0,2) 9,1 (1,1) 5,4 (0,7) 6,8 (0,4) 5,1 (0,2) 3,9 (1,1) 3,6 (0,6) 7,5 (0,8) 2,6 (0,2) Adaptado de: Kessler RC, Birnbaum HG, Shahly V, et al. Age differences in the prevalence and co-morbidity of DSM-IV major depressive episodes: results from the WHO World Mental Health Survey Initiative. Depress Anxiety Apr;27(4): Fisiopatologia dos transtornos de humor Nas últimas décadas, a neuroquímica vem recebendo um grande destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão, particularmente a partir da observação do mecanismo de ação dos antidepressivos gerando alterações

4 agudas sobre os níveis sinápticos dos neurotransmissores. Entretanto, com o passar dos anos, verificou-se que essas hipóteses eram muito limitadas na sua capacidade de explicar a fisiopatologia, e foram propostas hipóteses mais complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos. Modelo monoaminérgico na fisiopatologia da depressão A síntese do neurotransmissor se faz a partir de um precursor (tirosina, triptofano, colina e outros alfa-aminoácidos) que, vindo do meio externo para o interior do neurônio, atravessa a membrana do corpo celular da estrutura neuronal por intermédio de mecanismos especializados. Como passo seguinte, o precursor e suas enzimas encaminham-se, por processos ativos de condução, para a porção terminal do neurônio, a telodendria do axônio, onde uma parte menor dele fica livre no citoplasma e a parte maior fica armazenada em órgãos denominados vesículas sinápticas. Quando acontece a despolarização do neurônio, fenômeno bioelétrico, físico-químico, surge um potencial de ação e o neurotransmissor é, então, liberado por ação de enzimas (as monoamino-oxidases) armazenadas nas mitocôndrias. Liberado o neurotransmissor, através de um processo conhecido como exocitose, a vesícula sináptica funde-se à parede, porém, da membrana da porção terminal do neurônio, o axônio. Em seguida, voltando a desempenhar função de vesícula sináptica, o neurotransmissor, junto com outras substâncias, é lançado na fenda sináptica.

5 Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e projetam-se difusamente pelo córtex e sistema límbico. Esses sistemas são compostos por neurônios que contêm adrenalina (ou norepinefrina [NE]), serotonina (5-HT) e dopamina (DA). Junto com a acetilcolina (ACh), eles exercem efeitos de modulação e integração sobre outras atividades corticais e subcorticais e estão envolvidos na regulação da atividade psicomotora, apetite, sono e, provavelmente, do humor. Inicialmente, as monoaminas constituíram a principal hipótese envolvendo os neurotransmissores cerebrais. A hipótese das monoaminas baseia-se no conceito da deficiência das aminas biogênicas, particularmente NE, 5-HT e DA, como a causa das depressões. A primeira hipótese aminérgica de Schildraut (1965) e Bunney e Davis (1965) foi denominada hipótese catecolaminérgica, pois propunha que a depressão se associava a um déficit nas catecolaminas, principalmente a NE. A figura abaixo ilustra essa associação e a liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008).

6 Posteriormente, surgiu a hipótese serotonérgica, de Van Praag e Korf (1971), que teve grande impulso com o desenvolvimento da classe de antidepressivos chamados inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), e a hipótese dopaminérgica de Wilnner (1990), devida à implicação da DA nos fenômenos de recompensa cerebral, estando envolvida na fisiopatologia da anedonia (Nemeroff, 1998; Ordway, Farley, et al., 1999; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Joca, Ferreira, et al., 2007; Sumegi, 2008). Além disso, outros estudos demonstraram que o uso continuado de antidepressivos tricíclicos (ADT) aumenta a resposta comportamental à DA injetada no núcleo acumbens, que age como interface entre o sistema motor e o sistema límbico (Nemeroff, 1998). As figuras abaixo ilustram a interação entre monoaminas e seus correlatos clínicos propostos. Apesar da relevância da hipótese das monoaminas na investigação da depressão, existe certa resistência para sua plena aceitação, especialmente devido ao fato de que todos os medicamentos antidepressivos aumentam, de

7 imediato, as monoaminas no âmbito das fendas sinápticas, porém seu efeito clínico só ocorre algumas semanas depois. Foi necessário o estabelecimento de hipóteses que explicassem essa latência na resposta e que levassem em conta os efeitos adaptativos crônicos dos receptores na administração de antidepressivos. O conhecimento atual da complexa inter-relação entre os sistemas neurotransmissores cerebrais restringiu as hipóteses de déficits de neurotransmissores nas fendas sinápticas a concepções simplistas, e uma de suas consequências foi o deslocamento do foco das hipóteses biológicas da depressão para os receptores dos neurotransmissores. Teoria da suprar-regulação pós-sináptica (up-regulation) O conhecimento dos receptores cerebrais evolui constantemente, sendo já identificados quatro subtipos de receptores noradrenérgicos, sete subtipos de receptores serotoninérgicos e cinco subtipos de receptores dopaminérgicos. Alguns desses subtipos são ainda subclassificados em diferentes isoformas, tendo por base características farmacológicas e moleculares. O interesse a respeito da importância dos receptores na biologia da depressão derivou dos seguintes achados: a) a depleção de monoaminas provoca um aumento compensatório do número de receptores pós-sinápticos (up-regulation); b) estudos post-mortem, em cérebros de pacientes suicidas, encontraram um acréscimo no número de receptores 5-HT2 no córtex frontal; c) a ativação de alguns subtipos do mesmo receptor provoca efeitos diversos e até mesmo opostos, como no caso dos receptores 5-HT2 e 5-HT1A.

8 Assim, alterações da função dos sistemas neurotransmissores podem ocorrer através da mudança na sensibilidade de receptores pré e pós-sinápticos, sem alteração da quantidade do próprio neurotransmissor. Essa observação permitiu que a hipótese de deficiência de neurotransmissores fosse modificada e, em seu lugar, fosse proposta a hipótese de dessensibilização dos receptores. Tal hipótese propunha que o atraso no aparecimento do efeito terapêutico dos antidepressivos estava relacionado a alterações no número e sensibilidade dos receptores monoaminérgicos. Como esse efeito demora dias ou semanas para ocorrer, os investigadores propunham que a depressão podia ser explicada por uma supersensitividade de receptores betaadrenérgicos (Paillere-Martinot, et al., 2007). A redução de serotonina e de noradrenalina na fenda sináptica se associariam à presença de sintomas de ansiedade, impulsividade e queda de energia. Já a dopamina se associaria à questão volitiva. Regiões relacionadas ao controle do humor, como córtex pré-frontal e hipotálamo, áreas límbicas e demais áreas do circuito que regula o humor apresentam uma interação com o sistema monoaminérgico, particularmente serotonina e noradrenalina e dopamina. A hipótese monoaminérgica implica a redução da neurotransmissão, com consequente up-regulation dos receptores pós-sinápticos na fisiopatologia dos transtornos de humor (Nemeroff, 1998). As alterações presentes na sensibilidade e no número de receptores, podem ser vistas meramente como marcadores de adaptações crônicas dos neurônios monoaminérgicos, em vez de representarem o mecanismo terapêutico. A hipótese de dessensibilização tem limitações e não fica claro se a super ou subsensibilização de receptores é apenas um epifenômeno ou é um passo

9 fundamental na ação antidepressiva. A figura abaixo ilustra o aumento dos receptores secundário à redução dos neurotransmissores na fenda sináptica (Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al., 2007). Até hoje se conjetura a implicação dos receptores alfa-2-adrenérgicos présinápticos e dos receptores dopaminérgicos D1, estes últimos podendo se apresentar hipoativos na depressão, com a possibilidade da via dopaminérgica mesolímbica estar disfuncionante nessa patologia. Com menos evidência, mas também sob investigação, estão os receptores da acetilcolina, alguns receptores opioides endógenos e os receptores GABAB, entre outros (Nemeroff, 1998; Iritani, Tohgi, et al., 2006; Bragulat, Paillere-Martinot, et al., 2007).

10 Influência das comorbidades clínicas Doença cardiovascular e depressão A prevalência de depressão maior no momento da avaliação, segundo estudo realizado nos Estados Unidos, é em torno de 4,9% na população geral (Fava, Abraham, et al., 1996; Musselman, Evans, et al., 1998; Schulz, Beach, et al., 2000). A prevalência de depressão maior em pacientes com insuficiência cardíaca varia de 17% a 30%, de depressão clínica em torno de 21% e de sintomatologia depressiva significativa em torno de 36% (Fulop, Strain, et al., 2003; Almeida, Alves, et al., 2005; Alves, Rays, et al., 2007). A associação entre depressão e comprometimento do sistema cardiovascular pode ocorrer em três direções. A depressão pode ser desencadeada pelo estresse psicológico de um evento cardíaco, a depressão pode, direta ou indiretamente, acarretar um impacto cardiovascular negativo, ou uma predisposição genética comum pode aumentar o risco para a ocorrência de ambos (Yeager, Binkley, et al.). A depressão pode indiretamente comprometer o sistema cardiovascular intensificando outros fatores de risco. Pacientes com depressão apresentam maior dificuldade para a realização de dietas, interrupção do tabagismo, realização de atividades físicas, controle da pressão arterial e aderência ao tratamento. A associação entre depressão e outras comorbidades médicas também pode contribuir para a maior morbidade cardiovascular dos transtornos depressivos (Schulz, Beach, et al., 2000). A depressão pode acometer diretamente o sistema cardiovascular via sistema nervoso autônomo, diminuindo o limiar para arritmias cardíacas, diminuindo a taxa de variabilidade de frequência cardíaca ou interferindo na atividade

11 plaquetária (Frasure-Smith, Lesperance, et al., 1995; Carney, Freedland, et al., 1999; Nicholson, Kuper, et al., 2006). Via sistema nervoso autônomo, a depressão pode acometer o sistema cardiovascular através da diminuição da função vagal e do relativo aumento da função simpática. O aumento do tônus simpático ou diminuição da função vagal foram associados com arritmias ventriculares e morte cardíaca súbita (Schulz, Beach, et al., 2000). A depressão foi associada a uma diminuição da taxa de variabilidade de frequência cardíaca (Carney, Blumenthal, et al., 2001), a uma elevação da frequência cardíaca de repouso e a uma resposta exagerada de frequência cardíaca na posição ortostática (Carney, Blumenthal, et al., 2001). Pacientes depressivos submetidos a testes que elicitavam raiva apresentaram uma maior elevação na norepinefrina plasmática, maior débito cardíaco e diminuição do intervalo entre as contrações cardíacas (Scherrer, Xian, et al., 2003). Alteração da repolarização ventricular com variações no intervalo QT à meia-noite e às 6 horas da manhã foi relatada em pacientes com depressão pós-infarto do miocárdio e também foi considerada como um possível mecanismo pelo qual a depressão estaria associada a uma maior mortalidade naqueles pacientes (Nicholson, Kuper, et al., 2006).

12 Menor aderência Aumento da atividade Disfunção endotelial DEPRESSÃO Aumento da atividade Aumento dos fatores Comorbidade Transtornos de humor e climatério O climatério é tipicamente caracterizado por um complexo conjunto de sintomas físicos e psicológicos, associado ao declínio da função ovariana (Soares e Zitek, 2008). Alterações do sono, sintomas vasomotores e urogenitais são prevalentes em mulheres na peri e pós-menopausa (Soares e Frey, 2010). Sintomas pré-menstruais graves são relatados por 20% a 40% das mulheres na idade reprodutiva, e 10% a 12% das mulheres no pós-parto apresentam transtorno depressivo maior (TDM). Mulheres apresentam um maior risco de mediação de episódios depressivos por estresse do que homens, em geral. Em mulheres com TDM foi observada a presença de um evento estressor em até seis meses antes do início do episódio, concluindo-se, assim, haver um maior risco de desenvolvimento de depressão após um estresse importante de vida (Soares e Frey, 2010).

13 Características da depressão nas mulheres Mulheres com transtorno depressivo maior em geral: Apresentam mais sintomas atípicos (reatividade do humor, hipersonia, hiperfagia, paralisia de chumbo, sensibilidade à rejeição) Queixam-se de mais sintomas Apresentam um padrão mais sazonal da depressão Experimentam mais ansiedade comórbida Apresentam um maior número de tentativas de suicídio Apresentam mais tentativas frustradas Desenvolvem mais depressão associada a estressores maiores Viveram história de eventos e perdas traumáticas Apresentam maior risco de se deprimir em resposta a mudança dos hormônios sexuais Burt VK, Stein K. Epidemiology of depression throughout the female life cycle. J Clin Psychiatry. 2002; 63 [suppl 7]:9-15. Transtornos de humor de início tardio Depressão do idoso ou late-life depression pode ser definida de forma mais ampla como sintomatologia depressiva que ocorre em pessoas acima de 65 anos de idade (Driscoll, Basinski, et al., 2005; Sheline, Pieper, et al., 2010). A depressão de início tardio é caracterizada pela ocorrência do primeiro episódio depressivo na vida após os 65 anos de idade. Esses quadros parecem estar mais associados a comprometimento cognitivo e comorbidades neurológicas que podem ou não estar presentes no momento do diagnóstico (Sheline, Pieper, et al., 2010). Em geral, apresentam uma história familiar negativa para transtornos do humor, maior prevalência de demências, maior comprometimento cognitivo, maior deficiência auditiva, maior alargamento dos ventrículos e maior quantidade de hiperintensidades de substância branca (Roman, 2006; Ikram, Luijendijk, et al., 2010).

14 Neuroanatomia - envelhecimento cerebral É bem difundida a noção de que o cérebro sofre atrofia durante o processo de envelhecimento. Diversos estudos sobre envelhecimento encontraram uma evolução diferente do volume de substância branca (SB) e de substância cinzenta (SC) durante a vida. O volume da SC apresenta um declínio com o passar dos anos na idade adulta, envolvendo regiões de córtex frontal e temporal (Curiati, Tamashiro, et al., 2009; Terribilli, Schaufelberger, et al., 2009). Já outras áreas, como regiões límbicas e paralímbicas, parecem apresentar algum grau de preservação com o envelhecimento (Curiati, Tamashiro, et al., 2009). A figura abaixo apresenta imagens de ressonância magnética (RM) mostrando a atrofia cortical ao longo da vida, que pode se associar a uma vulnerabilidade para os quadros do humor.

15 Modelo neuroanatômico da depressão Nos transtornos do humor, alterações volumétricas e neuroquímicas foram encontradas nessas estruturas. Em pacientes adultos com depressão, verificamos diminuição do volume do hipocampo (Suslow, Konrad, et al., 2010) e do giro do cíngulo (van Wingen, van Eijndhoven, et al., 2010) durante episódio agudo de depressão, mas também observamos recuperação do volume em pacientes em remissão comparados a controles saudáveis. Foi proposto um modelo neuroanatômico de estruturas cerebrais envolvidas na fisiopatologia dos transtornos do humor, baseado nas suas funções de regulação, expressão e reconhecimento de emoções específicas, sendo essas estruturas: o córtex pré-frontal, responsável por direção do comportamento e por geração de estratégias de conduta; hipocampo, associado à memória declarativa e à conversão da memória de curto prazo em longo prazo; a amígdala, à memória de eventos emocionais; o giro do cíngulo, responsável pela integração das emoções; o tálamo, responsável pela integração dos estímulos sensoriais e motores; e os gânglios da base, que auxiliam no controle global do movimento do corpo (Benedetti e Smeraldi, 2009; Brockmann, Zobel, et al., 2009; Halari, Simic, et al., 2009; Peluso, Glahn, et al., 2009; Klumpers, Veltman, et al., 2010).

16 Conclusões Os estudos neuroquímicos e de neuroimagem combinados sugerem um substrato biológico da depressão. A presença de doenças clínicas pode ser influenciada e influenciar a depressão e o prognóstico do paciente. Não se pretende reduzir toda a patogênese dos quadros depressivos a alterações neuroanatômicas, mas com certeza a melhor compreensão da etiopatogenia poderá futuramente auxiliar na detecção precoce.

17 REFERÊNCIAS Almeida JR, Alves TC, Wajngarten M, Rays J, Castro CC, Cordeiro Q, et al. Late-life depression, heart failure and frontal white matter hyperintensity: a structural magnetic resonance imaging study. Braz J Med Biol Res. 2005;38(3): Alves TC, Rays J, Telles RM, Júnior RF, Wajngarten M, Romano BW, et al. Effects of antidepressant treatment on cognitive performance in elderly subjects with heart failure and comorbid major depression: an exploratory study. Psychosomatics. 2007;48(1): Benedetti F, Smeraldi E. Neuroimaging and genetics of antidepressant response to sleep deprivation: implications for drug development. Curr Pharm Des. 2009;15(22): Bragulat V, Paillère-Martinot ML, Artiges E, Frouin V, Poline JB, Martinot JL. Dopaminergic function in depressed patients with affective flattening or with impulsivity: [18F]fluoro-L-dopa positron emission tomography study with voxel-based analysis. Psychiatry Res. 2007;154(2): Brockmann H, Zobel A, Joe A, Biermann K, Scheef L, Schuhmacher A, et al. The value of HMPAO SPECT in predicting treatment response to citalopram in patients with major depression. Psychiatry Res. 2009;173(2): Carney RM, Blumenthal JA, Stein PK, Watkins L, Catellier D, Berkman LF, et al. Depression, heart rate variability, and acute myocardial infarction. Circulation. 2001;104(17): Carney RM, Freedland KE, Veith RC, Cryer PE, Skala JA, Lynch T, Jaffe AS. Major depression, heart rate, and plasma norepinephrine in patients with coronary heart disease. Biol Psychiatry. 1999;45(4): Curiati PK, Tamashiro JH, et al. Brain Structural Variability due to Aging and Gender in Cognitively Healthy Elders: Results from the Sao Paulo Ageing and Health Study. AJNR Am J Neuroradiol Driscoll HC, Basinski J, et al. Late-onset major depression: clinical and treatment-response variability. Int J Geriatr Psychiatry. 2005;20(7): Fava M, Abraham M, et al. Cardiovascular risk factors in depression. The role of anxiety and anger. Psychosomatics. 1996;37(1):31-7. Frasure-Smith N, Lesperance F, et al. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1995;91(4): Fulop G, Strain JJ, et al. Congestive heart failure and depression in older adults: clinical course and health services use 6 months after hospitalization. Psychosomatics. 2003;44(5): Halari R, Simic M, et al. Reduced activation in lateral prefrontal cortex and anterior cingulate during attention and cognitive control functions in medication-naive adolescents with depression compared to controls. J Child Psychol Psychiatry. 2009;50(3): Ikram MA, Luijendijk HJ, et al. Vascular brain disease and depression in the elderly. Epidemiology. 2010;21(1): Iritani S, Tohgi M, et al. Immunohistochemical study of the serotonergic neuronal system in an animal model of the mood disorder. Exp Neurol. 2006;201(1):60-5.

18 Joca SR, Ferreira FR, et al. Modulation of stress consequences by hippocampal monoaminergic, glutamatergic and nitrergic neurotransmitter systems. Stress. 2007;10(3): Kessler RC, Birnbaum H, et al. Age differences in major depression: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Psychol Med. 2010;40(2): Klumpers UM, Veltman DJ, et al. Reduced parahippocampal and lateral temporal GABAA-[11C]flumazenil binding in major depression: preliminary results. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(3): Musselman, D. L., D. L. Evans, et al. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7): Nemeroff CB. Psychopharmacology of affective disorders in the 21st century. Biol Psychiatry. 1998;44(7): Nicholson A, Kuper H, et al. Depression as an aetiologic and prognostic factor in coronary heart disease: a meta-analysis of 6362 events among participants in 54 observational studies. Eur Heart J Ordway GA, Farley JT, et al. Quantitative distribution of monoamine oxidase A in brainstem monoamine nuclei is normal in major depression. Brain Res. 1999;847(1):71-9. Peluso MA, Glahn DC, et al. Amygdala hyperactivation in untreated depressed individuals. Psychiatry Res. 2009;173(2): Roman GC. Vascular depression: An archetypal neuropsychiatric disorder. Biol Psychiatry. 2006;60(12): Scherrer JF, Xian H, et al. A twin study of depression symptoms, hypertension, and heart disease in middle-aged men. Psychosom Med. 2003;65(4): Schulz R, Beach SR, et al. Association between depression and mortality in older adults: the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med. 2000;160(12): Sheline YI, Pieper CF, et al. (2010). Support for the vascular depression hypothesis in late-life depression: results of a 2-site, prospective, antidepressant treatment trial. Arch Gen Psychiatry 67(3): Soares CN, Frey BN. Challenges and opportunities to manage depression during the menopausal transition and beyond. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(2): Soares CN, Zitek B. Reproductive hormone sensitivity and risk for depression across the female life cycle: a continuum of vulnerability? J Psychiatry Neurosci. 2008;33(4): Soleimani L, Lapidus KA, et al. Diagnosis and treatment of major depressive disorder. Neurol Clin. 29(1):177-93, ix. Sumegi A. [Domino principle monoamines in bottom-view]. Neuropsychopharmacol Hung. 2008;10(3): Suslow T, Konrad C, et al. Automatic mood-congruent amygdala responses to masked facial expressions in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(2): Terribilli D, Schaufelberger MS, et al. Age-related gray matter volume changes in the brain during non-elderly adulthood. Neurobiol Aging

19 van Wingen GA, van Eijndhoven P, et al. Neural state and trait bases of moodincongruent memory formation and retrieval in first-episode major depression. J Psychiatr Res. 2010;44(8): Yeager KR, Binkley PF, et al. Screening and identification of depression among patients with coronary heart disease and congestive heart failure. Heart Fail Clin. 7(1):69-74.