Neuroprogressão: o nascimento de um conceito. Flávio Kapczinski

Transcrição

1 Neuroprogressão: o nascimento de um conceito Flávio Kapczinski

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3 Apoptose X Neuroproteção Ingmar Bergman. O Sétimo Selo, 1957

4 Como os neurônios se formam e se mantêm?

5 Rita Levi-Montalcini Nobel de Medicina em 1986 Fator de Crescimento Neural

6 Neurotrofinas e seus receptores

7 Giro denteado do hipocampo Zona subventricular Neurogênese no Adulto

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9 Apoptose

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11 Insanidade Maníaco Depressiva Kraepelin 1921

12 Hopkins Escore Bruto (recuperação tardia) Cognição e Progressão da Doença Gama et al (em preparação)

13 Transtorno Bipolar Poucos Episódios - 53 anos Múltiplos Episódios - 59 anos Gama et al (em preparação)

14 Melhora dos Sintomas de Humor Resposta ao Tratamento Placebo (n=63) Lítio (n=29) Valproato (n=62) N episódios Pacientes com múltiplos episódios apresentavam pior resposta ao tratamento, especialmente ao lítio. Swann et al, Am J Psychiatry, 1999.

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16 Ampla Análise Bioquímica

17 Episódios Agudos: Níveis BDNF Controle Eutímia Mania Depressão Cunha et al. Neurosci Letters, 2006.

18 Estrutura Molecular do BDNF Laura Stertz, Laboratório de Psiquiatria Molecular, Porto Alegre, 2007

19 Ciclo Neurobiológico Transtorno Bipolar Episódios de Humor BDNF BDNF Estresse Dano Celular Adaptação Reorganização Patológica CÓRTEX PRÉ-FRONTAL AMIGDALA HIPOCAMPO Kapczinski, et al. Expert Rev Neurother. 2008

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21 TNF-α IL-6 IL-10 Brietzke, E. & Kapczinski F. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008

22 Primeiro Episódio Múltiplos Episódios Kauer-Sant'anna et al. Int J Neuropsychopharmacol 2009

23 Controles Eutímia Depressão Mania Cunha et al. Eur Archives Psych Clin Neurosci, 2008 Cunha et al., 2008

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25 SOD/ (GPx + catalase) ratio Estresse Oxidativo Control Controles Euthymic Eutimia Depressed Depressão Manic Mania Andreazza et al. J Psychiatr Res

26 Danos do DNA no Transtorno Bipolar Andreazza et al. Psychiatr Res. 2007

27 Envelhecimento acelerado Controles Tr. Humor Depressão Maior Tr. Bipolar Sem anx Tr. Bipolar Com anx Simon, N et al. Biological Psychiatry, 2006

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29 Visão Geral

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32 Toxicidade sistêmica Toxicidade Sistêmica Controle Eutimia Mania Depressão Sepse Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010

33 Porcentagem Toxicidade Sistêmica Toxicidade Tóxico/sepse Tóxico Saudável/Bipolar Saudável Controles Eutimia Depressão Mania Sepse Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010

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36 De volta a Hipócrates?

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38 Bruce McEwen

39 Alostase

40 Alostase

41 Toxicidade e Estresse Crônico Como os episódios de humor podem levar a alterações sistêmicas? Estresse crônico Glucocorticóides Dano mitocondrial Apoptose Perda de conectividade neuronal Inflamação Toxicidade Krysko DV et al.trends in Immunology, 2011.

42 Estresse Crônico e Córtex Pré-frontal em Ratos Controle Estressado Cook SC, Wellman CL. J Neurobiol. 2004

43 Depressão Mania Progressão da Doença Carga Alostática Carga Alostática ESTRESSORES Distimia Intervalo + Disfunção Cognitiva Kapczinski F, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2008

44 Mortalidade Descartes 29 Não Tratados Tratados 6,4 1,4* 0,6 2,2* 1,7 1,6 1,3 1, ,3 2,2 1,3 Neoplasia Cerebro-vascular Suicidio Todas Causas 44 Adaptado de Angst, 2000

45 Reorganização Conectividade Cerebral Glicocorticóides Disfunção Mitocondrial Estresse Adaptação Reorganização Conectividade Cerebral Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

46 Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

47 Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

48 Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

49 Suspeito

50 Poros Mitocondriais e Apoptose

51 Glicocorticóides e a Mitocôndria Exposição crônica ou dose alta GR/Bcl-2 não transloca para mitocôndria Redução da função mitocondrial Apoptose Du J, McEwen B, Manji HK. Communicative & Integrative Biology, 2009.

52 Mitocôndria

53 Antioxidantes SOD Catalase Glutationa-Px Estresse Oxidativo (Balanço) Oxidantes (radicais livres) O 2 - SOD H 2 O 2 Catalase GPx H 2 O DNA Lipideos Proteínas OH - 8OHdG 8ONdG TBARS 4-HNE Carbonylation Nitration e- e- e- e- O O - H 2 O 2 2 OH - H 2 O 2 2H + O H + H - Halliwell, 2006 Halliwell & Gutteridge, 1999

54 Mitocôndria e inflamação Dano Tecidual DAMPS Infecção Inflamação Villeda SA et al. Nature, 2011

55 Velho Jovem Jovem-jovem (isocrônica) Jovem-velho (heterocrônica) Velho-velho (isocrônica) Isocrônica Heterocrônica Coloração de neurônios recém formados no giro denteado do hipocampo Villeda SA et al. Nature, 2011

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57 Modelo: Transtorno Psiquiátrico Caspi & Moffitt, 2006

58 Ambiente Estresse Reatividade do Substrato Neural Transtorno Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida Genótipo Genes Regulando Estresse e Resiliência Celular

59 Ambiente Estresse Reatividade do Substrato Neural Transtorno Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida Genótipo Genes Regulando Estresse e Resiliência Celular

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61 Implicações Clínicas Robert Post

62 Estadiamento Clínico no Transtorno Bipolar Estágio Latente I II III IV Características Clínicas Em risco de desenvolver TB, história familiar Sintomas de humor e ansiedade subsindrômicos Episódios bem definidos sem sintomas psiquiátricos no interepisódio Sintomas durante os períodos inter-episódios são principalmente relacionados com comorbidades Marcado comprometimento cognitivo e de funcionamento Incapaz de viver autônomo devido a comprometimento cognitivo e funcional Kapczinski et al. Progress Neuropsychpharm Biol Psychiatry, 2009

63 Implicações Inovação

64 Implicações Inovação

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66 Neuroprogressão

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68 O que é chamado de verdade é uma criação humana. Deve ser encarada como uma hipótese, o que abre a possibilidade do questionamento. Karl Popper

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71 A vida é curta, a arte é longa, a ocasião fugidia, a experiência enganadora e o julgamento difícil