TOCILIZUMAB NO TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATÓIDE

Transcrição

1 TOCILIZUMAB NO TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATÓIDE Parecer dezembro/2009 1

2 I Elaboração Final: Dezembro/2009. II Origem: CT de MBE da Unimed Federação - SC. Responsáveis Técnicos pela Avaliação: Drs. Álvaro Koenig e Carlos Augusto Cardim de Oliveira. Revisão: CT Nacional de MBE, Unimed do Brasil, Responsáveis Técnicos: Luiz Henrique P. Furlan, Carlos Augusto Cardim de Oliveira, Alexandre Pagnoncelli, Silvana M Bruschi Kelles, Claudia Regina de O. Cantanheda e Jurimar Alonso. III Tema: Uso de tocilizumabe em pacientes com artrite reumatóide refratária às drogas anti-reumáticas modificadoras da doença e/ou aos anticorpos monoclonais anti-tnf-α. IV Especialidades Envolvidas: reumatologia, clínica médica, auditoria médica e de enfermagem. Resumo Introdução A artrite reumatóide afeta aproximadamente 1% da população sendo que 15% apresentam manifestações graves da doença. Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-interleucina-6. A redução da atividade de IL-6 supostamente reduz a inflamação articular, previne lesão em longo prazo e melhora efeitos sistêmicos da artrite reumatóide como anemia, fadiga e osteoporose 1. Objetivos Avaliar a efetividade do tocilizumabe no tratamento da artrite reumatóide de pacientes que apresentaram falha terapêutica com o uso de drogas antireumáticas modificadoras da doença (DARMD), com o uso de anticorpos monoclonais anti-tnf-α e nos portadores de artrite reumatóide juvenil. Métodos 2

3 Busca em bases de dados informatizadas para ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e estudos de custo-efetividade. Resultados Os ensaios clínicos encontrados mostram que o uso de tocilizumab, na dose de 8 mg/kg a cada 4 semanas, em pacientes com artrite reumatóide refratária às DARMD mostra benefícios significativos quando comparado com placebo, associado com a continuidade da droga modificadora já em uso. No entanto, apenas em torno de um terço dos pacientes consegue obter remissão da doença com o uso da droga. A maioria dos pacientes obtém melhora parcial (resposta ACR20) dos sintomas. Não foram encontrados estudos com resultados negativos, o que pode significar um viés de publicação. Todos os estudos avaliados foram financiados pelo fabricante do medicamento. Recomendação O TCZ, na dose de 8 mg/kg endovenoso a cada quatro semanas, pode ser uma opção terapêutica para pacientes que não apresentaram resposta satisfatória às DARMD, usadas por, no mínimo, três meses. (Recomendação de Grau IA) O TCZ deve ser usado em associação com a DMARD previamente em uso. (Recomendação de grau A) TCZ não deve ser usado para pacientes com artrite reumatóide juvenil. (Recomendação de grau C) A opção terapêutica entre os diferentes agentes biológicos necessita de estudos comparativos de custo-efetividade, já que sua eficácia é semelhante nos ensaios clínicos individuais. 3

4 V Questão Clínica: Parte 1: O tocilizumabe é eficaz no tratamento da artrite reumatóide de pacientes que apresentaram falha terapêutica com o uso de drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DARMD)? Parte 2: O tocilizumabe é eficaz no tratamento da artrite reumatóide de pacientes que apresentaram falha terapêutica com o uso de anticorpos monoclonais anti- TNF-α? Parte 3: O tocilizumabe é eficaz no tratamento da artrite reumatóide juvenil? Parte 4: A relação benefício/risco do tocilizumabe é favorável ao paciente? VI Enfoque: Terapêutico. VII - Introdução: 1. Condição Clínica: A artrite reumatóide afeta aproximadamente 1% da população sendo que 15% apresentam manifestações graves da doença. As mulheres são acometidas duas a três vezes mais freqüentemente com início dos sintomas entre 40 a 60 anos, na maioria dos casos. O manejo clínico da artrite reumatóide inclui fisioterapia, cirurgia e tratamento farmacológico: - analgésicos, corticóides, antiinflamatórios não esteróides e DARMD, incluindo metotrexato, sulfasalazina e ciclofosfamida. Na falha terapêutica destes medicamentos têm sido empregadas as terapias biológicas que incluem os anticorpos biológicos monoclonais anti-tnf-α (etanercept, infliximab e adalimumabe), o rituximabe, os antagonistas de interleucina-1 (anakinra) e o abatacept, os quais apresentam em média 60 a 70% de resposta clínica com melhora dos sintomas em 20% (ACR20). Habitualmente estes agentes são administrados em associação com a DARMD previamente em uso, para o qual não houve resposta terapêutica adequada Descrição da intervenção: 4

5 Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado antiinterleucina-6. A redução da atividade de IL-6 supostamente reduz a inflamação articular, previne lesão em longo prazo e melhora efeitos sistêmicos da artrite reumatóide como anemia, fadiga e osteoporose 1. O tocilizumabe (TCZ) neutraliza a ação da IL-6 ao impedir sua ligação a receptores específicos (IL-6R), resultando em melhora consistente e clinicamente superior quando comparado ao tratamento com um DARMD tradicional (como o metotrexato [MTX] e outros) nas populações com AR ativa moderada a grave estudadas 2. É indicado para tratamento de AR ativa, moderada a grave em pacientes adultos, independentemente da duração da doença, de fator reumatóide positivo ou negativo ou de tratamento pregresso 2. TCZ possui indicação de bula para uso em combinação com outras drogas modificadoras ou em mono terapia em pacientes refratários a drogas modificadoras ou a terapia anti-tnf-α. A administração é endovenosa 8mg/kg a cada 4 semanas 1. VIII - Metodologia: Fonte de dados: PubMed, Biblioteca Cochrane, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Health Technology Assessment (HTA - NHS) nas línguas inglês, espanhol e português, no período de 1990 a setembro/2009. Foi pesquisada a base de registros Clinicaltrials.gov para detecção de estudos não-publicados. Pergunta Estruturada PICO População: Pacientes com artrite reumatóide de difícil controle. Intervenção: TCZ 8 mg/kg EV 4/4 semanas. Comparação: DARMD ou agentes anti-tnfα ou placebo. Desfecho: Taxa de remissão, proporção de pacientes que atingem grau de melhora de 20, 50 e 70% (ACR20,50 e 70), melhora na qualidade de vida e incidência de efeitos adversos. Palavras-chaves: Tocilizumab, rheumatoid arthritis. Desenhos dos estudos buscados: Foram buscadas metanálises, ensaios clínicos randomizados e estudos de custo-efetividade. 5

6 O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Grau de Recomendação Evidência Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico A B 1A 1B 1C 2A 2B 2C Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério de Ensaios Clínicos Controlados e Diagnóstico de estudos nível 1B, em Randomizados diferentes centros clínicos Ensaio Clínico Controlado e Coorte validada, com bom padrão de Randomizado com Intervalo de referência Critério Diagnóstico testado em um Confiança Estreito único centro clínico Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou Sensibilidade e Especificidade próximas de nada 100% Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 de Estudos de Coorte Coorte Exploratória com bom padrão de Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Referência Critério Diagnóstico derivado ou Clínico validado em amostras fragmentadas Randomizado de Menor Qualidade) ou banco de dados Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico 3A 3B C 4 D 5 Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B de Estudos Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de referência Caso-Controle de menor qualidade) pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) IX Principais estudos encontrados: Resumo dos estudos encontrados 6

7 Tocilizumab(TCZ) na artrite reumatóide refratária a metotrexato Referência Delineamento/crit. inclusão/exclusão Intervenções Número de pacientes Resultados dos principais desfechos Maini, 2006 ECR fase III G1:TCZ 2 G2 (G5) x G3 (G6) x G7 3 CHARISMA 359 pacientes com mg/kg+placebo-(53) AR ativa > 6m, G2:TCZ 4 ACR20 na 16ª.semana resposta mg/kg+placebo-(54) Nishimoto, 2007, SAMURAI 4 Genovese, 2008 TOWARD 5 inadequada ao MTX G3:TCZ 8 e dose estável de mg/kg+placebo-(52) MTX> 4meses G4:TCZ 2 mg/kg+mtx- (52) Exclusão: leucopenia, aumento transa-(49minases e creatinina G6:TCZ 8 G5:TCZ 4 mg/kg+mtxmg/kg+mtx- ECR fase III 306 pacientes > 20 anos, AR > 6 meses e < 5 anos, resposta inadequada às DMARD Exclusão: Uso anti- TNF-α < 3 meses, imunossupressores e plasmaferese < 4 semanas, leuco e plaquetopenia e infecções < 4 sem. (50) G7:MTX+plac-(49) TCZ EV 4/4 semanas MTX mg 1x/semana Duração:16 semanas G1: TCZ 8 mg/kg a cada 4 semanas (n=158) G2: DMARD continuação de medicamento em uso há, pelo menos, 4 semanas (67% com MTX) Duração tratamento: 52 semanas Avaliação clínica e RX mãos e pés na entrada, 28 a e 52 a semana Análise por intenção de tratar ECR, fase III, G1: DMARD já em uso + randomizado, duplo-tccego, placebo- semanas 8 mg/kg 4/4 controlado 805 pacientes 1220 pacientes >18anos, AR > 6 meses e uso DMARD em dose estável > 8 sem. Exclusão: Falência terapêutica prévia com anti-tnfα G2: DMARD + placebo 415 pacientes Duração: 24 semanas 2/3 dos pacientes estavam em uso de metotrexato 61% (63%) x 63% (74%) x 41% - p<0,01 ACR50 na 16.semana 28% (37%) x 41% (53%)* x 29% - *p<0,05 ACR70 na 16.semana 6% (12%) x 16% (37%)* x 16% *p<0,05 Comentários Estudo desenhado, conduzido e analisado pelo fabricante. Pequeno n o. pacientes em cada grupo e sem descrição dos intervalos de confiança, não permitindo grau adequado de certeza Infecções, reações anafiláticas e quanto aos aumento de transaminases foram benefícios.. mais comuns com TCZ Cegamento da avaliação dos desfechos não descrita. evidência 2B Resultados após 52 semanas TCZ x DARMD Avaliação clínica (sem cegamento) ACR20: 78% X 34% ACR50: 64% x 13% ACR70: 44% x 6% Remissão clínica (DAS < 2,6) 59% x 3% (p<0,001) Progressão radiológica das lesões articulares 44% x 61%; p<0,01 Infecções e neoplasias foram mais frequentes com TLZ (sem tto estatístico) TCZ x placebo Proporção de pacientes que, após 24 sem., atingiram. ACR20: 61% x 25% ACR50: 38% x 9% ACR70: 21% x 3% Taxa remissão(das<2,6): 30,2% x 3,4% Nenhuma articulação com dor ou edema: 7% x 2% Melhora média no escore SF-36 físico: 8,9% x 4.1% SF-36 mental: 5,3% x 2,3% (p < 0,0001) Avaliação clínica sem cegamento No restante a qualidade metodológica foi adequada. Financiado pelo fabricante evidência IB Análise por intenção de tratar. Cegamento dos avaliadores O aumento de efeitos adversos em curto tempo de seguimento devem alertar para possíveis danos aos 7

8 Segurança: Eventos adversos sérios 6,7% x 4,3% Eventos adversos que levaram à descontinuação: 3,9% x 1,5% Infecções graves/100 paciente/ano: 5,9% x 4,7% Neutropenia, aumento de transaminases e de colesterol foram mais frequentes com TCZ pacientes com uso prolongado do TCZ Financiado pelo fabricante. evidência IA Smolen JS,2008 OPTION 6 Nishimoto 2009 SATORI 7 ECR fase III, duplocego, placebocontrolado 623 adultos com AR > 6m e resposta inadequada ao metotrexato(mtx) MTX em dose estável > 8 sem. Exclusão: outras doenças autoimunes, AR classe IV ou c/ envolvimento sistêmico, hepatopatia, infecção ativa, falência terapêutica com anti-tnfα ECR fase III 127 pacientes anos, com AR > 6 meses, resposta insuficiente ao MTX Uso de MTX em dose estável há > 8 semanas Exclusão: AR classe IV, nefro ou hepatopatia, infecção ativa, uso prévio de anti- TNFα há < 12 semanas G1: MTX + placebo (n=204) G2: MTX + TCZ 4 mg/kg 4/4 sem (n=214) G3: MTX + TCZ 8 mg/kg 4/4 sem (n=205) duração=24 semanas Pacientes que não atingiram ACR20 após 16 semanas receberam terapia resgate TCZ 8 mg/kg + corticóide G!: TCZ 8 mg/kg 4/4 semanas + placebo (n=61) G2:MTX 8 mg/semana + placebo(n=66) Duração do tratamento = 24 semanas TCZ 4 X TCZ 8 X PLAC ACR20: 48% x 59% x 26% ACR50: 31% x 44% x 11% ACR70: 12% x 22% x 2% Remissão:13% x 27% x 0,8% Os escores SF-36 físico e mental foram maiores no grupo TCZ 8 p<0,0001 Infecções, neutropenia e hepatotoxicidade foram mais frequentes com TCZ 8 TCZ X MTX ACR20 = 80,3% X 25% ACR50 = 49,2% X 10,9% ACR70 = 29,5% X 6,3% Remissão: 43,1% x 1,6% Eventos adversos graves: 6,6% x 4,7% Eventos adversos totais: 91,8% x 71,9% Qualidade metodológica adequada. Financiado pela indústria evidência IA Financiado pela indústria Análise por intenção de tratar Alocação e cegamento dos avaliadores não foi descrito Pequeno número de pacientes e com perdas expressivas durante o estudo. Nishimoto 2009 STREAM 10 Ensaio clínico aberto, nãocomparativo, nãocontrolado e prospectivo Intervenção não controlada TCZ 8 mg/kg a cada 4 semanas ou a critério de evidência IC Avaliação de efeitos adversos Os dados de eficácia são 108 pacientes (76%) pouco completaram 3 anos e 94 fidedignos pelo pacientes (66%) completaram 5 caráter aberto e 8

9 cada assistente sem a 143 pacientes com adição de metotrexato AR grave e nãoresponsiva a DARMD que haviam participado de ECR de TCZ versus placebo em 2004 continuaram a receber 8 mg/kg TCZ 4/4 semanas por até 5 anos anos de TCZ Duração média tratamento com TCZ 66.7 meses ( ). 22% abandonaram o estudo por efeitos adversos graves 148 efeitos adversos graves em 77 pacientes (53.8%) 27.5 eventos por 100 pacientes/ ano. não controlado do estudo, embora a história natural da doença seja de deterioração progressiva evidência 2C Emery 2008 RADIATE 8 ECR Fase III, placebo-controlado 498 pacientes adultos com AR > 6 meses e falência terapêutica prévia com uso de anti- TNFα Exclusão: AR classe IV, doença inflamatória, neoplásica ou infecciosa em atividade, imunossupressão, anemia e hepatopatia. 14% necessitaram cirurgia articulares 17,5% tiveram infecções sérias Avaliação de eficácia os benefícios obtidos após 1 ano foram mantidos nos próximos 4 anos. Tocilizumab na artrite reumatóide refratária a anti-tnf-α Todos os pacientes TCZ8 X TCZ4 X PLAC receberam metotrexato (MTX) ACR20: 50,0 X 30,4 X 10,1 mg/semana. G1: TCZ 8 mg/kg 4/4 sem (n=175) G2: TCZ 4 mg/kg 4/4 sem (n=163) G1: placebo (n=160) duração tratamento = 24 semanas ACR50: 28,8 X 16,8 X 3,8 ACR70: 12,4 X 5,0 X 1,3 Remissão:30,1 x 7,6 x 1,6 (p<0.001) Neutropenia e aumento de transaminases e triglicerídeos foram mais comuns com TCZ ECR duplocego Análise por intenção de tratar Cálculo de amostra com poder 90% Financiado pelo fabricante Tempo curto de seguimento evidência IA Yokotas ECR fase III pacientes de 2 a 19 anos com ARJ ativa e resposta insuficiente aos corticóides Exclusão: Uso de outras DMARD há < 2 semanas ou de anti-tnfα há < 12 semanas; cardiopatia e alterações hematológicas Tocilizumab na artrite reumatóide juvenil Estudo dividido em 3 fases: F1- fase inicial, aberta, de 6 semanas onde todos os pacientes receberam TCZ 8 mg/kg 2/2 semanas(n=56) F2 randomizada e duplo-cega com 43 pacientes que responderam na fase 1 (ACR30Pedi e prot C < 5) G1- TCZ 8 mg/kg 2/2 Somente 4 dos 23 pacientes do grupo placebo e 16 do grupo TCZ completaram a fase 2 do estudo e mantiveram resposta ACR30Pedi e prot C < 15 mg/l ( p<0,0001) Efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos Comparação com placebo sem DMARD no grupo controle e com número muito pequeno de pacientes. Financiado pelo fabricante evidência 2C 9

10 sem G2 Placebo 2/2 sem duração: 6 ciclos F3- fase posterior, aberta com 50 pacientes que receberam TCZ 8 mg/kg 2/2 sem por 48 semanas X Discussão: Não foram encontrados estudos com resultados negativos, o que pode significar um viés de publicação. Todos os estudos avaliados foram financiados pelo fabricante do medicamento. Os ensaios clínicos encontrados mostram que o uso de tocilizumabe, na dose de 8 mg/kg a cada 4 semanas, em pacientes com artrite reumatóide refratária às DARMD mostra benefícios significativos quando comparado com placebo, associado com a continuidade da droga modificadora já em uso. No entanto, apenas em torno de um terço dos pacientes consegue obter remissão da doença com o uso da droga. A maioria dos pacientes obtém melhora parcial (resposta ACR20) dos sintomas. O uso de TCZ está associado ao surgimento de anticorpos ao anticorpo monoclonal, o que pode comprometer sua eficácia com o uso prolongado. Como os estudos, em sua maioria, são de curta duração não se pode ter certeza do efeito deste medicamento em uso crônico e prolongado. O único estudo longo, STREAM, não avalia especificamente esta questão. Fármacos anti-tnfα são hoje indicados como drogas de escolha para pacientes com AR refratária às DARMD, especialmente o metotrexato. Apenas um estudo avaliou a resposta do TCZ neste grupo de pacientes. No entanto, a comparação direta entre agentes anti-tnfα e TCZ ainda não foi estudada. Portanto, o uso de TCZ em pacientes com AR refratária aos anticorpos anti-tnfα não encontra respaldo suficiente na literatura médica disponível até o momento. A ocorrência de efeitos adversos é descrita como mais freqüente em todos os estudos, incluindo alterações hematológicas da série branca, hepatotoxicidade, infecções e dislipidemias. Torna-se imperativo para a segurança dos pacientes que o acompanhamento para vigilância de efeitos adversos seja mais prolongado antes que o medicamento possa ser prescrito na rotina clínica de forma segura. O estudo STREAM acompanhou 94 pacientes por 5 anos e mostrou que 22% dos pacientes abandonaram o tratamento por efeitos adversos sérios, com infecções graves. 1

11 Pacientes com insuficiência renal e hepática, leucopenia, artrite reumatóide classe IV e infecções ativas foram sistematicamente excluídos dos estudos o que contra indica o uso de TCZ nestes pacientes. XII. Recomendação final: O TCZ, na dose de 8 mg/kg IV a cada quatro semanas, pode ser uma opção terapêutica para pacientes que não apresentaram resposta satisfatória às DARMD, usadas por, no mínimo, três meses. (Recomendação de Grau IA) O TCZ deve ser usado em associação com a DMARD previamente em uso. (Recomendação de grau A) TCZ não deve ser usado para pacientes com artrite reumatóide juvenil. (Recomendação de grau C) A opção terapêutica entre os diferentes agentes biológicos necessita de estudos comparativos de custo-efetividade, já que sua eficácia é semelhante nos ensaios clínicos individuais. XIV. Referências Bibliográficas 1. National Horizon Scanning Centre. Tocilizumabe (Actemra) for rheumatoid arthritis. Oct 2007 [acesso em setembro 2009]. Disponível em: 2. Actemra: tocilizumabe. Guilherme N. Ferreira. Rio de Janeiro: Roche S.A,[200?]. Bula de medicamento. 3. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in european patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis & Rheumatism. 2006; 54(9): Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI):evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2007;66: Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, Silva N, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in 1

12 rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis & Rheumatism. 2008; 58(10): Smolen JS, Beaulieu A, Roth AR, Remus CR, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008; 371: Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, Kishimoto T. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19: Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, Vollenhoven RV, Sanchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67: Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008; 371: Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, AzumaJ. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-il-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009;68: Contatos com: Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Viviam Siqueira Goor Fone: (11) viviam@cfd.unimed.com.br 1