ANEXO AO DOCUMENTO PARECER DO GRUPO TÉCNICO DE AUDITORIA EM SAÚDE 15/06 TEMA:USO DO RITUXIMABE EM DOENÇAS AUTO-IMUNES ATUALIZAÇÃO 07/2008

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1 UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS ANEXO AO DOCUMENTO PARECER DO GRUPO TÉCNICO DE AUDITORIA EM SAÚDE 15/06 TEMA:USO DO RITUXIMABE EM DOENÇAS AUTO-IMUNES ATUALIZAÇÃO 07/2008 Belo Horizonte Julho 2008

2 Autoras: Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim Instituições parceiras: Associação Brasileira de Medicina de Grupo ABRAMGE Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil CASSI Federação Minas Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM Contato: gats@unimedbh.com.br

3 RESUMO Numa revisão da literatura recente, avaliamos os ensaios que estudaram o rituximabe no tratamento da artrite reumatóide moderada ou grave, refratária ao tratamento com drogas modificadoras do curso da doença e a pelo menos um agente inibidor do fator alfa de necrose tumoral. Esta revisão visa a ser uma atualização do documento de 2006, Uso do rituximabe em doenças auto-imunes, aplicando-se especificamente ao emprego desta droga na artrite reumatóide. Foram encontrados mais dois estudos relevantes, além do ensaio clínico randomizado de 2004: um outro ensaio clínico (2006) e um estudo de coorte(2007). Estes estudos comprovam a eficácia do rituximabe (duas infusões com intervalos de 15 dias, de 1000 mg cada) em melhorar os sintomas e os índices de atividade da doença. A eficácia foi mantida por 24 semanas ou mais.

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5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Questão clínica Aspectos epidemiológicos Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas MÉTODO Bases de dados e estratégia de busca RESULTADOS RECOMENDAÇÕES...8 REFERÊNCIAS...10 ANEXOS...11

6 5 1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica O rituximabe é eficaz e seguro no tratamento da artrite reumatóide refratária, mesmo após tentativa de tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (sobretudo metotrexato) e com agentes inibidores do fator alfa de necrose tumoral? 1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos A artrite reumatóide é uma desordem inflamatória, sistêmica, crônica que primariamente envolve as articulações, de forma geralmente simétrica e que, se não controlada, pode levar à destruição da cartilagem e dos ossos articulares por lesões erosivas, que levam à deformidade das mesmas e à incapacidade, geralmente num período de 10 a 20 anos de evolução. 1 Há evidências de que a doença seja causada por alterações auto-imunes, mas muitas dúvidas persistem sem uma resposta adequada. A incidência em todo mundo é de 3 casos para cada pessoas. As mulheres são afetadas duas a três vezes mais freqüentemente que os homens, sendo que a freqüência aumenta com a idade e tem um pico entre 35 e 50 anos. Várias combinações de drogas modificadoras do curso da doença não-biológicas (tradicionais) entre si e destas com aquelas biológicas têm sido usadas para tratamento da artrite reumatóide ativa, seja ela de grau leve, moderado ou grave. O metotrexato deve fazer parte sempre de qualquer regime de tratamento, a menos que haja intolerância importante ao mesmo. Os glicocorticóides, em doses o mais baixas possível, no início do tratamento, associados a um regime permanente de DMCD, é uma estratégia superior ao uso isolado de qualquer DMCD. A associação do metotrexato com uma droga inibidora do fator alfa de necrose tumoral (anti-tnf) é eficaz em reduzir a atividade da doença e a velocidade de progressão radiológica da lesão articular. 2 Entretanto, 25 a 40% dos portadores de artrite reumatóide mostram-se também refratários ao regime que associa uma DMCD (principalmente o metotrexato) e um agente inibidor do fator alfa de necrose tumoral. 3 Estes seriam os candidatos ao uso de rituximabe ou do abatacept. A eficácia comparativa destes dois agentes ainda

7 6 não foi determinada. As diferenças de custo impactam de forma importante nas relações custo-benefício destes dois agentes biológicos. 1.3 Descrição do produto e alternativas terapêuticas O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (humano/murino) contra o antígeno CD20 presente na superfície dos linfócitos B (pré-b e maduros). Foi primeiramente usado no tratamento dos linfomas não-hodgkin de células B e em março de 2006 recebeu aprovação pelo FDA para ser usado no tratamento da artrite reumatóide moderada ou grave, em combinação com o metotrexato, para os casos refratários a um agente biológico inibidor do fator alfa de necrose tumoral (anti- TNF).Em julho de 2006 recebeu aprovação também da ANVISA para a indicação acima. Anexo 1: Registro na Anvisa do Rituximabe 2 MÉTODO 2.1. Base de dados e estratégia de busca Inicialmente foi conduzida busca de avaliações e recomendações referentes ao uso de rituximabe no tratamento da artrite reumatóide, elaborados por entidades internacionais reconhecidas: CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment NICE - National Institute for Health and Clinical Excelence Buscamos revisões atualizadas sobre o assunto usando o site de revisões e no Medline via Pubmed, ensaios clínicos randomizados ou estudos de coorte publicados a partir de Foram encontrados: Avaliação da Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 4

8 7 Rituximab for Rheumatoid Arthritis - documento de setembro/2006. Avaliação do National Institute for Health and Clinical Excelence (NICE) 5 Rheumatoid Arthritis (refractory) rituximab documento de agosto/2007. Um ensaio clínico randomizado publicado em 2006 Um estudo longitudinal de coorte publicado em RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos selecionados: Tipo de Estudo Estudos População Intervenção Desfechos Cohen et al. 3 Desfecho 1º : ACR 20 EEUU em 24 meses 2006 GRADE ECR duplo-cego, controlado com placebo Ensaio Fase III 517 pacientes portadores de AR ativa, moderada ou grave, refratária ao tratamento convencional inclusive com um agente anti-fator alfa de necrose tumoral 209 receberam MTX* + Rituximabe (duas aplicações de 1000 mg cada) 308 receberam MTX + placebo Avaliação após 24 semanas (54% do grupo placebo e 82% do grupo rituximabe completaram 24 semanas) Desfechos secundários: ACR 50 e ACR 70 DAS 28 EULAR Desfechos terciários: avaliações funcionais (FACIT-F; HAQ DI; SF- 36) avaliações radiológicas Resultados ACR20: Placebo = 18% Rituximabe = 51% (p<0,0001) ACR 50: Placebo = 5% Rituximabe = 27% (p< 0,0001) ACR70: Placebo = 1% Rituximabe = 12% (p<0,0001) Respostas moderadas ou boas ao EULAR: Placebo = 22% Rituximabe = 65% (p< 0,0001) Reduções no Score do DAS28 médio: Placebo= - 0,4 Rituximabe = - 1,9 (p<0,0001) Scores de avaliações funcionais significativamente melhores no grupo do rituximabe. Comentários do autor: * MTX = metotrexato ACR 20, 50, 70 : reduções de 20%, 50% e 70% no número de articulações edemaciadas ou dolorosas de acordo com critérios do American College of Rheumatology. DAS28 score de atividade da doença de acordo com critérios clínicos e laboratoriais em 28 articulações (Disease Activity Score) EULAR critérios da liga européia de artrite reumatóide. Ensaio de fase III, ainda não disponível para todo público, mostrando eficácia do rituximabe na artrite reumatóide moderada ou grave, refratária ao uso de drogas modificadoras da doença, inclusive pelo menos um agente biológico inibidor do fator alfa de necrose tumoral. Avaliação primária em 24 semanas. O estudo foi estendido a até mais 18 meses.

9 8 Estudos Finckh et al. 6 Suiça 2007 Tipo de Estudo População Coorte prospectiva Portadores de artrite reumatóide com resposta inadequada a pelo menos um agente anti-fator alfa de necrose tumoral (anti-tnf) recebiam: outro agente anti- TNF(66 pacientes) ou Rituximabe (50 pacientes) duas infusões de 1000 mg em intervalos de 15 dias Desfechos Desfecho Primário: Atividade da doença aferida pelo DAS 28 Resultados DAS com rituximabe: -1,61 (IC95% -1,97/ - 1,25) DAS com outra droga anti-tnf: -0,98 (IC95% -1,33/ - 0,62) p = 0,01 Seguimento de até um ano. Comentários do autor: Este estudo tem como mérito ter comparado a eficácia de duas estratégias de tratamento. Constitui desta forma um estudo cabeça a cabeça. Os autores relatam que 13 pacientes (26%) do grupo do rituximabe, receberam uma infusão adicional da droga em média 12 meses após a primeira ( variando de 9 a 15 meses). Os agentes anti-tnf considerados foram o infliximabe, o adalimumabe e o etanercept) 4 RECOMENDAÇÕES O documento acima mencionado e do qual o atual representa um anexo é uma revisão extensa da literatura até então disponível sobre a terapia de doenças autoimunes, fundamentada na depleção dos linfócitos B, entre elas a artrite reumatóide. A droga estudada é o rituximabe, um anticorpo monoclonal quimérico(humano/murino) dirigido contra o CD20, que é uma glicoproteína presente na membrana dos linfócitos pré-b e dos linfócitos B maduros. A ligação do rituximabe ao CD20 interfere com a ativação e diferenciação destas células. Até 2006, o único ensaio clínico disponível sobre a eficácia do rituximabe na artrite reumatóide ativa e resistente ao uso de drogas modificadoras do curso da doença era o estudo de Edwards et al. 7, publicado no New England Journal of Medicine, em Dois outros estavam em curso, mas apenas os Abstrats eram disponíveis. Esta escassez de evidências pautou o parecer desfavorável do GTAS (hoje, GATS) à incorporação, pela UNIMEDBH, do rituximabe como alternativa no tratamento da artrite reumatóide, moderada ou grave, resistente ao tratamento com outras drogas

10 9 modificadoras do curso da doença. A atualização da revisão de literatura conduzida neste momento levou-nos aos dois estudos acima resumidos. 3,4 Os resultados destes estudos bem como as revisões sobre o assunto conduzidas por duas agências de avaliação de tecnologias (CADTH 4 e NICE 5 ) mostram evidências de que o rituximabe é eficaz nos portadores de artrite reumatóide ativa, moderada ou grave, refratária a drogas não-biológicas modificadoras do curso da doença e a pelo menos um agente biológico do grupo dos anti-fator alfa de necrose tumoral. Este agente no nosso meio, mais comumente é o infliximabe. Desta forma, propõe-se a incorporação do rituximabe no tratamento da artrite reumatóide segundo os seguintes critérios. 8 Para pacientes com artrite reumatóide ativa, refratária a uma estratégia de tratamento que inclua o metotrexato e um agente anti-fator alfa de necrose tumoral, que tenha sido usado por pelo menos três meses. Os pacientes devem continuar recebendo o metotrexato, mas o agente anti-fator alfa de necrose tumoral deve ser suspenso por pelo menos oito semanas. O rituximabe deve ser aplicado em duas doses de 1000 mg cada, com intervalo de duas semanas entre as doses, em infusão realizada sob supervisão médica (em clínica ou hospital). A resposta adequada ao rituximabe ocorrerá quando houver melhora no nível de atividade da doença de pelo menos 1,2 pontos de acordo com o DAS 28. Não há definição quanto a repetição dos cursos de tratamento. Admiti-se que um novo curso de rituximabe pode ser tentado, em pacientes que mostraram uma resposta satisfatória ao primeiro, num intervalo de, no mínimo, seis meses. 5 Não há ensaios que comparem diretamente o rituximabe e o abatacept (head to head). Os ensaios disponíveis sugerem o uso de uma destas drogas em pacientes com artrite reumatóide ativa, moderada ou grave, refratária ao uso de metotrexato e de um agente anti-fator alfa de necrose tumoral. (Vide parecer do GATS sobre o Abatacept). Os ensaios sugerem que o abatacept tem maior potencial de reações adversas graves que o rituximabe, uma vez que com o abatacept há risco de infecções, inclusive de reativação de tuberculose, e de doenças malignas. Tais riscos não se

11 10 mostraram aumentados com o uso de rituximabe. Em relação a este último, os ensaios mostram que os principais efeitos adversos são reações infusionais, sendo as mais graves as que cursam com hipotensão arterial e broncoespasmo, geralmente durante a primeira infusão. Na falta de estudos que comparem diretamente a efetividade do abatacept com a do rituximabe; da existência de evidências de que o uso do abatacept oferece menor segurança do que o uso do rituximabe; e em virtude do alto custo do abatacept, sugerimos, que esta droga não seja incorporada no momento (relação custobenefício indeterminada). Os portadores de artrite reumatóide refratária assistidos pela UNIMED BH poderão contar com pelo menos dois agentes biológicos com diferentes mecanismos de ação: o infliximabe, um agente anti-fator alfa de necrose tumoral e o rituximabe, um agente depletor da função do linfócitos B. REFERÊNCIAS 1. Venables PJW, Maini RN. Clinical features of rheumatoid arthritis. Acesso em: 8 jul Disponível em: 2. Harris ED, Schur PH, Maini RN. Overview of the management of rheumatoid arthritis Acesso em: 8 jul Disponível em: 3. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54(9): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTH. Rituximab for Rheumatoid Arthritis. Acesso em: 9 jul Disponível em: 5. National Institute for Health and Clinical Excelence - NICE. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis This guidance was developed using the single technology appraisal (STA) process. Acesso em: 9 jul Disponível em: 6. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Möller B, Dehler S et al; Physicians of the Swiss Clinical Quality Management Program for Rheumatoid Arthritis. B Cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients witth inadequate response to

12 11 anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007;56(5): Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR et al. Efficacy of B-Cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350(25): Leandro MJ, Edwards JCW. B cell targeted therapies for rheumatoid arthritis. Acesso em: 8 jul Disponível em:

13 12 ANEXO 1 Registro na Anvisa Preço Avaliação Mabthera (Rituximabe) Apresentação: Ampolas com 100 e 500 mg Preço: Ampola com 100 mg: R$ ,43 Ampola com 500 mg : R$ 6.476,23