Processo de avaliação e análise para a incorporação de produtos biológicos

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2 F A S C Í C U L O 1 Este fascículo é parte integrante do Programa Momento Gestor da Pfizer. As informações aqui publicadas são de responsabilidade do autor, não tendo a Pfizer participação na definição do conteúdo ou nas opiniões expressas neste material. Processo de avaliação e análise para a incorporação de produtos biológicos Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela internet ou outros). Produção: In Health Business Ltda. Rua Padre Eugênio Lopes, 505 São Paulo SP Revisão: Cristina Balerini (MTB 24621) Projeto gráfico e diagramação: Henrique Marin Tiragem: 300 exemplares Professora Dra. Mirhelen Mendes de Abreu CRM CREMESP

3 S U M Á R i o INTRODUÇÃO Produtos de alta complexidade pág. 6 Tecnologias em saúde pág. 6 Avaliação de Tecnologias em Saúde pág. 8 Biotecnologias pág. 8 Política Nacional de Medicamentos de Alta Complexidade pág. 9 DESENVOLVIMENTO Avaliação econômica Economia da Saúde e Avaliação de Tecnologias em Saúde pág. 11 Conceito de avaliação econômica pág. 11 Tipos de avaliação econômica pág. 12 Artrite Reumatoide Tipos de avaliação econômica Conceito, epidemiologia e medidas de desfecho pág. 14 AR e produtos de alta complexidade - Evidências disponíveis para a terapia biológica pág. 15 A questão da tecnologia de alta complexidade da terapia biológica pág. 16 Medidas de desfecho pág. 16 Evidências quanto à comparação da eficácia e segurança entre os produtos pág. 17 Comparações de inferioridade em eficácia e segurança - dados disponíveis na literatura que têm auxiliado as decisões de Políticas de Saúde vigentes para a gestão do cuidado da AR pág. 18 Impacto orçamentário pág. 19 CONSIDERAÇÕES FINAIS pág. 21

4 introdução Produtos de alta complexidade Os produtos de alta complexidade são definidos como um conjunto de procedimentos que envolve alta tecnologia e alto custo, objetivando propiciar à população acesso a serviços qualificados, integrando-os aos demais níveis de atenção à Saúde (atenção básica e de média complexidade) [1]. Figura 1. Hierarquia de tecnologias em saúde [2]. introdução Tecnologias em saúde No campo da saúde, as tecnologias são divididas em hierarquia (figura 1) [2]. No primeiro estágio, observam-se aquelas tecnologias que o senso comum considera como tecnologias na área de saúde, aqui chamadas de tecnologia biomédica, que são os equipamentos e medicamentos. Pode-se dizer que são aquelas que interagem diretamente com os pacientes. Em seguida, devem ser considerados os procedimentos médicos, como, por exemplo, a anamnese, as técnicas cirúrgicas, as normas técnicas de uso de aparelhos e outros, que constituem parte do treinamento dos profissionais em saúde e que são essenciais para a qualidade na aplicação das tecnologias biomédicas. Estas tecnologias, acrescidas dos procedimentos, constituem as tecnologias médicas. Todas as tecnologias médicas são utilizadas dentro de um contexto que engloba uma estrutura de apoio técnico e administrativo, sistemas de informação e organização da prestação da atenção à saúde. Estes sistemas de suporte organizacional, que se situam dentro do próprio setor Saúde (hospitais, ambulatórios, secretarias de saúde, Ministério da Saúde), compõem as tecnologias de atenção à saúde. Finalmente, existem componentes organizacionais e de apoio que são determinados por forças que atuam fora do sistema de saúde, como, por exemplo, saneamento, controle ambiental, direitos trabalhistas etc. Todos esses elementos, constituem, então, as tecnologias em saúde. Indo mais além, podem-se englobar diversos aspectos da organização social que são determinantes da saúde de uma população, como educação e política econômica [2]. 6 7

5 introdução Avaliação de tecnologias em saúde A avaliação de tecnologias em saúde (ATS) é o processo continuo de análise e aspectos de equidade, impactos éticos, culturais e ambientais envolvidos na sua Política nacional de medicamentos de alta complexidade Incorporar ao SUS e colocar à disposição da população produtos de alta complexidade que sejam seguros, eficazes, de boa qualidade e pelo menor preço são os maiores introdução e síntese dos benefícios para a saúde, das utilização. Essas dimensões exigem uma desafios das políticas farmacêuticas. Com os medicamentos de base biotecnológica não consequências econômicas e sociais do perspectiva multidisciplinar de análise, é diferente [6]. A Política Nacional de Medicamentos define a lista dos produtos a serem emprego das tecnologias, considerando envolvendo diversas disciplinas, como a distribuídos pelo SUS. Dentre os biomedicamentos presentes nessa lista destacam-se os os seguintes aspectos: segurança, acurácia, epidemiologia, a estatística, a economia, a agentes biológicos para o tratamento da Artrite Reumatoide, cujo fornecimento no Brasil eficácia, efetividade, custos, custo-efetividade engenharia, a medicina, entre diversas outras [3]. é feito pelo SUS, sendo contemplados como os chamados medicamentos excepcionais regulamentados pela portaria GM nº 3.237/ 2007, que diz: Biotecnologias O Decreto nº 6.041, de 08/02/2007, que institui a Política de Desenvolvimento da Biotecnologia e cria o Comitê Nacional de Biotecnologia, define biotecnologia como um conjunto de tecnologias que utilizam sistemas biológicos, organismos vivos ou seus derivados para a produção ou modificação de produtos e processos para uso específico, bem como para gerar novos serviços de alto impacto em diversos segmentos industriais (BRASIL, 2007) [4]. Integram diversas áreas da ciência, tais como a microbiologia, a engenharia genética, a bioquímica, a informática, entre outras, o que torna o seu desenvolvimento fortemente associado à ciência básica e dependente da integração de múltiplas áreas do conhecimento [5]. Por se constituírem dessas características, são compreendidas como produtos tecnológicos de alta complexidade. No cenário da saúde atual, uma das pautas prioritárias são as decisões relativas às biotecnologias, em particular medicamentosas, cujas implicações envolvem todos os aspectos da ATS e suas considerações sociais e econômicas. Para assegurar a qualidade, a segurança e a eficácia dos medicamentos de base biológica a ANVISA estabelece todo um aparato legal de vigilância sanitária, possuindo regulamentações específicas para biomedicamentos, apesar do Brasil ainda não fabricar tais produtos. O registro de medicamentos no Brasil é atribuição da ANVISA, que tem competência legal para a sua concessão, alteração, suspensão e cancelamento. No que se refere à incorporação de biotecnologias ao SUS, não foi definida regulamentação específica, sendo utilizado o marco legal referente à incorporação de tecnologias. Novos medicamentos biológicos são submetidos ao mesmo processo e a sua incorporação é feita mediante protocolo clínico delimitando os critérios de inclusão e exclusão de pacientes para determinado tratamento e o seu monitoramento. O processo de incorporação de biotecnologias ao SUS segue os mesmos parâmetros de países que têm sistemas de saúde pública como o brasileiro. A figura 1 apresenta o escopo de uma pesquisa. A curva do ciclo de vida das tecnologias médicas vai da inovação ao abandono. No caso de medicamentos, algumas especificidades devem ser observadas, como a obrigatoriedade de aprovação pela ANVISA [7]. 8 9

6 introdução desenvolvimento Avaliação econômica Economia da Saúde e Avaliação de Tecnologias em Saúde Figura 2. Escopo de uma pesquisa e ciclo de vida do seu produto. A característica principal do processo oficial e sua etapa prescritiva; promoção de incorporação de produtos de alta e marketing das empresas farmacêuticas; complexidade ao SUS é a valorização das e ações judiciais que obrigam o poder evidências científicas, o uso de protocolos público a fornecer o medicamento), clínicos e diretrizes terapêuticas para e o percurso mercantil (caracterização da orientar o uso racional das tecnologias e oferta e da demanda; formação de preço; a transparência, além da participação da capacidade nacional de produção) [8]. sociedade no processo de incorporação O Ministério da Saúde exerce grande de novas tecnologias. Somente em 2012, influência nos três percursos da 14 medicamentos de alta complexidade incorporação. Com pouca atuação e de base biológica foram avaliados pela no percurso científico, o MS detém o poder CONITEC para incorporação ao SUS [8]. de compra da tecnologia, é responsável pela O percurso da incorporação de tecnologias concessão do registro dos medicamentos, desta natureza consiste em três etapas: o convoca especialistas para elaborarem percurso científico (onde se dá a validação diretrizes terapêuticas, negocia preços, da tecnologia através da realização de adquire e distribui medicamentos. pesquisas com seres humanos e elaboração É de responsabilidade do MS regulamentar de diretrizes clínicas), o percurso transicional o processo de incorporação de (a fase regulatória da tecnologia; seu registro tecnologias ao SUS [8]. A Economia da Saúde é definida, basicamente, como uma Disciplina em que conceitos e fundamentos da teoria econômica são aplicados no âmbito da saúde ou, ainda, o processo de tomada de decisão na área da saúde que incorpora conceitos e fundamentos da área da economia. [9] A Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS) é um processo de investigação das consequências clínicas, econômicas e sociais da utilização das tecnologias em saúde. Por esta razão, Economia da Saúde e ATS possuem conceitos absolutamente imbricados e se constituem como ferramentas para a decisão das alocações em saúde [9]. Conceito de avaliação econômica Por definição, análise econômica é uma técnica desenvolvida para avaliar custos e consequências de estratégias alternativas a fim de subsidiar uma tomada de decisão. As avaliações econômicas podem ser classificadas em parciais e completas, conforme a presença ou não de comparação de alternativas entre custos e consequências. Nas avaliações parciais, o objeto do estudo é em um aspecto específico da análise, com o foco nos custos e/ou nas consequências. Esses estudos não requerem, necessariamente, comparações, pois avaliam diretamente um desses aspectos relacionados a uma doença específica [10]

7 desenvolvimento Tipos de avaliação econômica Nas avaliações completas podem ser descritos quatro diferentes tipos de análise econômica (Tabela 1), a saber: análise custo-minimização (ACM); análise custo-efetividade (ACE); análise custo-utilidade (ACU) e análise custobenefício (ACB). Em todas elas, o processo de custeio, Tabela 1. Tipos de análise econômica em saúde. desenvolvimento isto é, a identificação dos recursos consumidos pelas alternativas sob avaliação, bem como a sua quantificação, valoração e comparação são feitas de forma semelhante. A especificidade desses estudos é determinada pelo tipo de consequência (desfecho) analisada. Muitas vezes, a análise econômica é realizada paralelamente com o estudo clínico desenvolvido para a avaliação da efetividade da intervenção em questão. Nesta circunstância, é difícil prever qual tipo de análise econômica seria mais adequada, sendo necessária uma coleta de dados mais abrangente para, posteriormente, escolher qual o mais apropriado. Além disso, dependendo da intervenção do estudo, pode ser necessário realizar diferentes tipos de análise econômica a fim de explorar diferentes dimensões de valor atribuídas às intervenções em comparação. Diferentes fatores determinam a escolha do tipo de análise, a saber: a perspectiva do estudo; a tecnologia utilizada; a disponibilidade de dados importantes para a análise em questão e, como fator mais relevante, a natureza do problema clínico e econômico em discussão [11]. À despeito do tipo de análise, a pergunta que alicerça uma avaliação econômica é identificar se a tecnologia que está em juízo vale a pena ser incorporada ou abandonada -, do ponto de vista econômico. Responder a essa questão incorpora o conceito de Reumatoide (AR) vem ganhando espaço progressivo nas pautas governamentais, particularmente pela questão da terapia biológica. Por este cenário atual, a AR é hoje um modelo emblemático para as discussões em ATS, sobretudo por suas repercussões valor, cuja abordagem pode ser realizada sob econômicas. Por estes fatores, abordaremos diversas perspectivas, visando a priorização da adiante os conceitos da economia da saúde alocação dos recursos. e da ATS, levando em consideração o Atualmente, no contexto dos medicamentos processo de incorporação da terapia biológica de alta complexidade, o tratamento da Artrite e suas implicações econômicas

8 desenvolvimento Artrite Reumatoide Tipos de avaliação econômica Conceito, epidemiologia e medidas de desfecho AR e produtos de alta complexidade - Evidências disponíveis para a terapia biológica desenvolvimento A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença estudos nesses países, às diferenças O tratamento de pacientes com Artrite autoimune inflamatória e crônica que na distribuição etária entre as populações Reumatoide (AR) depende do estágio, afeta as articulações do corpo revestidas estudadas, ou à ausência de diagnóstico atividade e gravidade da doença, variando pela membrana sinovial. Essa membrana pela dificuldade de acesso às unidades de acordo com as características individuais produz o líquido sinovial, responsável pela de saúde. No Brasil, um estudo de e com a resposta aos regimes prévios manutenção da nutrição e da lubrificação 2004 mostrou prevalência de 0,46%, de tratamento. Os tratamentos não da cartilagem e dos ossos articulares. A representando quase um milhão de farmacológicos e preventivos servem inflamação crônica da membrana sinovial pessoas com AR, o que confirma o como a base de tratamento para todos provoca destruição das articulações achado do estudo multicêntrico realizado os pacientes e incluem educação sobre devido à erosão da cartilagem e do em 1993, que verificou uma prevalência a doença, fisioterapia, condicionamento osso [12]. Com a progressão da doença, os de AR em adultos variando de 0,2% a 1%, físico, terapia ocupacional e repouso. Atualmente, existem cinco classes de pacientes desenvolvem incapacidade para nas macrorregiões brasileiras [13]. Os tratamentos farmacológicos são a medicamentos que apresentam efeitos realização de suas atividades cotidianas, Segundo dados de internação hospitalar principal terapia para os pacientes com benéficos: analgésicos, anti-inflamatórios com impacto socioeconômico significativo do SUS, no ano de 2011 houve AR ativa e objetivam induzir a remissão não esteroides (AINE), corticosteroides, para o indivíduo e para a sociedade. internações devido a AR e outras clínica e inibir a progressão de danos fármacos antirreumáticos modificadores Aproximadamente 50% dos indivíduos com poliartropatias inflamatórias, totalizando articulares estruturais e funcionais. da doença (Disease Modifying Anti- AR ficam impossibilitados de trabalhar em um gasto de R$ ,88, dos quais rheumatoid Drugs - DMARD) e terapia 10 anos a partir do início da doença. R$ ,93 referentes a serviços alvo com agentes biológicos. A primeira A prevalência mundial de AR varia de 0,3% hospitalares e R$ ,95 referentes linha de tratamento da AR inclui AINEs, a 1,0%. A prevalência parece ser menor nos a serviços profissionais. Esses gastos não corticosteroides e DMARD. Em pacientes países em desenvolvimento, o que pode incluem os medicamentos dispensados com AR moderada a grave que não estar relacionado ao menor número de pelo SUS em nível ambulatorial. respondem ao tratamento de primeira linha com DMARD convencionais, a imunoterapia alvo com agentes biológicos é indicada, sendo considerada a segunda linha de tratamento [14]

9 desenvolvimento A questão da tecnologia de alta complexidade da terapia biológica Os oito medicamentos biológicos com resposta inadequada aos inibidores de registro no Brasil para tratamento da AR TNFα (adalimumabe, certolizumabe pegol, são: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe etanercepte, golimumabe, infliximabe). pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, O rituximabe é indicado somente em rituximabe e tocilizumabe. Esses agentes combinação com MTX para o tratamento de Avaliação global da doença pelo paciente; Avaliação global da doença pelo médico; Avaliação da dor por meio de escala; Avaliação física por meio de questionário sobre incapacidade funcional; Melhora em uma das duas provas inflamatórias de fase aguda (taxa de sedimentação eritrocitária ou proteína-c reativa). desenvolvimento biológicos possuem como alvo as citocinas pacientes adultos com Artrite Reumatoide envolvidas no processo inflamatório ou ativa que tiveram resposta inadequada ou Os critérios ACR 20, ACR 50 e ACR 70 encontrados nos estudos indicam melhora em as células do sistema imune. Dentre eles, intolerância a um ou mais inibidores de 20%, 50% e 70%, respectivamente, na contagem de articulações dolorosas e edemaciadas e exceto o rituximabe, são indicados para o TNFα. Adalimumabe, certolizumabe pegol, de 20%, 50% e 70%, respectivamente, em pelo menos três dos cinco parâmetros citados [14]. tratamento de adultos com AR moderada a etanercepte e golimumabe são apresentados grave, com resposta anterior inadequada à terapia com DMARD e devem ser usados preferencialmente de forma concomitante aos DMARDs. Abatacepte e tocilizumabe na forma farmacêutica solução injetável para administração subcutânea. Abatacepte, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe são apresentados como solução injetável para Evidências quanto à comparação da eficácia e segurança entre os produtos são indicados também em caso de infusão intravenosa [14]. Até o momento, não existem ensaios diferentes de se realizar uma comparação clínicos publicados que comparem indireta e vários estudos têm sido diretamente a eficácia dos medicamentos publicados acerca de alguns cuidados biológicos entre si. Na ausência ou metodológicos que devem ser tomados insuficiência de estudos de comparação para que ela seja bem conduzida [15]. Medidas de desfecho direta entre diferentes intervenções, nos quais duas ou mais intervenções são comparadas entre si no mesmo ensaio A comparação indireta ajustada é a comparação de duas ou mais intervenções de diferentes ensaios clínicos randomizados, Como abordado em tópicos anteriores, a especificidade de uma análise econômica clínico, os estudos de comparação indireta ajustada de acordo com os resultados é determinada pelo tipo de consequência (desfecho) analisada. Neste sentido, para são utilizados. A comparação indireta de de suas comparações diretas com um compreendermos os custos, temos antes que conhecer o benefício que uma dada diferentes intervenções (por exemplo, comparador comum. Assim, com a tecnologia pode ofertar ao ser incorporada. No contexto da saúde, as principais A e B) é realizada pela comparação dos finalidade de não quebrar a randomização, consequências são a efetividade e segurança. Para medi-las em AR, o critério do American resultados dos estudos de comparação compara-se, por exemplo, o efeito relativo College of Rheumatology (Critério ACR) é utilizado em ensaios clínicos e avalia a melhora direta dessas intervenções com um grupo do fármaco A versus placebo de um estudo na contagem de articulações dolorosas e edemaciadas e a melhora em pelo menos três controle em comum (por exemplo, A com o efeito relativo do fármaco B versus dos cinco parâmetros a seguir: versus C e B versus C). Existem métodos placebo de outro estudo [15]

10 desenvolvimento Comparações de inferioridade em eficácia e segurança - dados disponíveis na literatura que têm auxiliado as decisões de Políticas de Saúde vigentes para a gestão do cuidado da AR Em relação às evidências disponíveis, todos os biológicos foram tratados como semelhantes em relação à eficácia, apresentando poucas diferenças em relação à linha Impacto orçamentário Pelo exposto acima, constata-se que os oito medicamentos biológicos para Artrite Reumatoide têm eficácia e segurança semelhantes. Tendo esse parâmetro em vista, comparou-se o custo anual do das compras do Ministério da Saúde. Para o PMVG da CMED foram utilizados dados de 25/05/2012, aplicou-se o desconto do Coeficiente de Adequação de Preço (CAP) de 21,87% e retirou-se o ICMS (Tabela I). desenvolvimento de tratamento utilizada. Com relação à segurança, têm-se os seguintes resultados para tratamento, por paciente. Foram utilizados Com base no menor preço, calculou-se o os desfechos avaliados: os preços fábrica (PF/ ICMS 18%), os custo de tratamento anual por paciente e preços máximos de venda ao governo por faixa de peso, com cada medicamento 1 Eventos adversos graves: o certolizumabe pegol foi associado com maior (PMVG) da Câmara de Regulação do biológico para o tratamento da Artrite número de eventos adversos graves em comparação com adalimumabe e Mercado de Medicamentos (CMED) e valor [14, 15] Reumatoide (Tabela II) abatacepte. Ao passo que o adalimumabe apresentou maior taxa de eventos adversos graves do que golimumabe. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os outros agentes biológicos para este desfecho. Tabela I: Preços dos medicamentos biológicos disponíveis no mercado para o tratamento da Artrite Reumatoide 2 - Infecções graves: o certolizumabe pegol foi associado com maior incidência em comparação ao abatacepte, adalimumabe, etanercepte, golimumabe e rituximabe. 3 - Total de eventos adversos: não houve diferenças estatisticamente significativas entre os biológicos. 4 - Abandono devido a eventos adversos: não houve diferenças estatisticamente significativas entre os biológicos quando utilizados na dose padrão [16]

11 desenvolvimento Tabela II. Custo de tratamento anual por paciente e por faixa de peso, com cada medicamento biológico para o tratamento da Artrite Reumatoide, com base no menor preço Considerações finais Ainda não dispomos, no Brasil, de estudos de avaliação econômica na terapia biológica para a Artrite Reumatoide. As evidências disponíveis a cerca de sua efetividade e segurança vêm de estudos de comparação indireta. Estes estudos mostram que não há diferenças entre os medicamentos biológicos nos desfechos medidos pelo critério ACR, no tratamento de pacientes com Artrite Reumatoide ativa que apresentaram falha ao tratamento anterior com DMARDs. A partir do exposto, visto que os biológicos são similares em eficácia e segurança, a CONITEC recomendou a incorporação ao SUS dos medicamentos para AR: golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte ao SUS. A escolha do biológico deverá ser individualizada, de acordo com as características do paciente, segurança, comodidade posológica, tratamentos prévios e concomitantes. Ainda assim, são necessários mais estudos que confirmem a segurança do uso desses medicamentos a longo prazo. Muito se tem a desenvolver sobre o impacto econômico destes produtos, haja vista a escassez de estudos a cerca de sua efetividade. No entanto, há de se considerar, apesar destas limitações, que as informações resultantes dos estudos vigentes são de significativa relevância e podem apoiar uma decisão sobre a incorporação dessas tecnologias ao sistema de saúde brasileiro, seja no âmbito da saúde pública ou suplementar

12 referências bibliográficas 1. Brasil. Ministério da Saúde. DATASUS. Acesso em 20 de outubro de Disponível em: 2. Brasil. Ministério da Saúde. Avaliação Econômica de Tecnologias em Saúde. Ferramentas para a Gestão do SUS. Brasília (DF): Ministério da Saúde; Manual técnico. 3. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes Metodológicas. Estudos de Avaliação Econômica de Tecnologias em Saúde. Brasília (DF): Ministério da Saúde; MINISTÉRIO DA SAÚDE. Nova Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias de Saúde e impacto ao Sistema Único de Saúde. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 45, n. 5, out Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia Política Nacional de Gestão de Tecnologias em Saúde.. Brasília: Ministério da Saúde, PETRAMALE, Clarice Alegre. Nova Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias de Saúde e impacto ao Sistema Único de Saúde. Revista Saúde Pública, São Paulo, v. 45, n. 5, out Disponível em Acesso em 17 de outubro de CAPUCHO, Helaine Carneiro et al. Incorporação de Tecnologias em Saúde no Brasil: novo modelo para o Sistema de Saúde. Boletim do Instituto de Saúde, volume 3, número 3, julho/2012. ISSN On Line: Disponível em Acesso em 18 de outubro de HENRIQUES, Cláudio M. Pessanha. O SUS e a incorporação de novas tecnologias. O Estado de São Paulo, 18/04/ Drummond, M.F. Basic types of economic evaluation. In: Drummond M.F. Methods for the Economic Evaluation of Healthcare Programmes. 2ed. Rev e atual. Oxford University Press p Critical assessment of economic evaluation. In: Drummond M.F. Methods for the Economic Evaluation of Healthcare Programmes. 2ed. Rev e atual. Oxford University Press p Kobelt G. The economics os health and healthcare. In: Kobelt G. 1 ed. BSC Print p The importance of economic evaluations for the development of new technologies. In: Kobelt G. 1 ed. BSC Print p BRASIL, Ministério da Saúde. Portaria SCTIE nº 66 de 06 de novembro de Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Artrite Reumatoide. Disponível em: artrite_reumatoide_2006.pdf. Acessado em: 18 de outubro de Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia Política Nacional de Gestão de Tecnologias em Saúde.. Brasília: Ministério da Saúde, BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Medicamentos biológicos (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, rituximabe, abatacepte, tocilizumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) para o tratamento da Artrite Reumatoide. Relatório de recomendações da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. CONITEC Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Medicamentos Biológicos para o Tratamento da Artrite Reumatoide. Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde

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