RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada comprimido revestido contém 30 mg de mianserina, cloridrato como substância ativa.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Tolvon 30 mg Comprimidos revestidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido contém 30 mg de mianserina, cloridrato como substância ativa. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido. Comprimidos revestidos brancos, ovais, convexos e ranhurados. Todos os comprimidos são gravados com o código "CT/7" numa das faces do comprimido e "Organon" na face oposta. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Para alívio dos sintomas da depressão em casos de doença depressiva em que seja indicado um tratamento farmacológico. 4.2 Posologia e modo de administração Os comprimidos devem ser tomados por via oral, com um pouco de água, se necessário, e engolidos sem mastigar. População adulta A dose deve ser determinada individualmente. A dose inicial recomendada é de 30 mg por dia. A dose pode ser aumentada gradualmente em intervalos de poucos dias de forma a otimizar a resposta clínica. A dose diária eficaz situa-se habitualmente entre 60 e 90 mg. População idosa A dose deve ser determinada individualmente. A dose inicial deve ser de 30 mg por dia. A dose pode ser aumentada gradualmente em intervalos de poucos dias. Uma dose inferior à habitualmente utilizada em adultos pode ser suficiente para se obter uma resposta clínica satisfatória. População pediátrica

2 Tolvon não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver secção 4.4). - A dose diária pode ser tomada em doses repartidas ou, preferencialmente (dado o efeito favorável no sono), numa dose única à noite. - O tratamento com uma dose adequada deve resultar numa resposta positiva ao fim de 2 a 4 semanas. No caso de a resposta ser insuficiente, a dose pode ser aumentada. Se não se verificar qualquer resposta ao fim de mais 2 a 4 semanas, o tratamento deve ser interrompido. - É recomendado manter o tratamento antidepressor durante 4 a 6 semanas após ter ocorrido melhoria clínica. - A suspensão abruta do tratamento com Tolvon muito raramente causa sintomas de abstinência. A mianserina é metabolizada no fígado e é sujeita a um efeito de primeira passagem significativo. Em doentes com alterações da função hepática dever-se-á considerar o ajustamento da dose. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Mania. - Doença hepática grave. - Uso concomitante de mianserina com inibidores da monoaminaoxidase (IMAO) (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização - Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos Tolvon não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressores, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

3 - Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, autoagressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação. Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por isso ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicido em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressores comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes, e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram. No que diz respeito ao risco de suicídio, em particular no início do tratamento, apenas deverá ser dada ao doente uma quantidade limitada de comprimidos Tolvon. - Têm sido referidos casos de depressão da medula óssea durante o tratamento com Tolvon, os quais quando acontecem, se manifestam geralmente sob a forma de granulocitopenia ou agranulocitose. Estas reações ocorreram mais frequentemente ao fim de 4-6 semanas de tratamento e foram em geral reversíveis com a suspensão do tratamento. Estas reações adversas, embora tenham sido observadas em todos os grupos etários parecem ser mais frequentes em doentes idosos. Se um doente apresentar febre, dores de garganta, estomatite ou outros sinais de infeção, deve suspender-se imediatamente o tratamento, devendo ser realizado um hemograma. - Tolvon, tal como outros antidepressores, pode precipitar uma hipomania em pessoas suscetíveis com doença depressiva bipolar. Neste caso, o tratamento com Tolvon deverá ser suspenso. - Ao tratar doentes com diabetes, doença cardíaca, insuficiência hepática ou insuficiência renal, deverão ser tomadas as precauções habituais e as dosagens de qualquer outra terapêutica concomitante devem ser mantidas sob vigilância. - Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares (incluindo Torsades de Pointes) durante o período de pós-comercialização de Tolvon (ver secção 4.8). Tolvon deve ser utilizado com precaução em doentes com fatores de

4 risco para o prolongamento do intervalo QT, incluindo síndroma do segmento QT largo congénito, idade > 65 anos, sexo feminino, doença cardíaca estrutural/disfunção ventricular esquerda, doença hepática ou renal, utilização de medicamentos que inibem o metabolismo de Tolvon, e utilização concomitante de outros medicamentos que prolonguem o intervalo QTc (ver secção 4.5). Hipocaliemia e hipomagnesemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento. O tratamento com Tolvon deve ser interrompido ou a sua dose deve ser reduzida se o intervalo QTc for > 500ms ou se este aumentar > 60ms. - Os doentes que apresentem glaucoma com ângulo estreito ou sintomas indicativos de hipertrofia prostática, deverão também ser vigiados, mesmo que não sejam de esperar efeitos indesejáveis anticolinérgicos com o tratamento com Tolvon. - O tratamento deverá ser suspenso caso ocorra icterícia. - O tratamento deverá ser suspenso se ocorrerem convulsões (epilepsia). 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Tolvon pode potenciar a ação depressora do álcool sobre o sistema nervoso central. Os doentes deverão ser aconselhados a evitar a toma de bebidas alcoólicas durante o tratamento. A mianserina não deve ser administrada concomitantemente com inibidores da MAO (como a moclobemida, tranilcipromina e linezolida) ou dentro de duas semanas após a suspensão do tratamento com inibidores da MAO. No sentido oposto, deve-se esperar cerca de duas semanas antes dos doentes tratados com mianserina poderem ser tratados com inibidores da MAO (ver secção 4.3). Tolvon não tem interação com a betanidina, clonidina, metildopa, guanetidina ou propanolol (quer isolado quer em associação com a hidralazina). No entanto, é aconselhável vigiar a pressão arterial dos doentes que se encontram a fazer tratamento concomitante com anti-hipertensores. O tratamento concomitante com antiepiléticos que sejam indutores do CYP3A4 (como a fenitoína e carbamazepina), pode resultar na diminuição dos níveis plasmáticos de mianserina. Deve ser considerado o ajuste posológico quando é iniciado ou suspenso o tratamento com estes medicamentos. Tal como com outros antidepressores, Tolvon pode afetar o metabolismo dos derivados cumarínicos, tal como a varfarina, necessitando de vigilância clínica. O risco de prolongamento do intervalo QT e/ou de arritmias ventriculares (por ex. Torsades de Pointes) é aumentado com a utilização concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por ex. alguns antipsicóticos e

5 antibióticos). Por favor, confirme a informação de produto de outros medicamentos administrados concomitantemente para informação acerca dos seus efeitos no intervalo QTc. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Apesar de experiências em animais e estudos limitados no ser humano referirem que a mianserina não causa danos fetais nem neonatais e é excretada no leite somente em pequenas quantidades, os benefícios do uso de Tolvon durante a gravidez ou aleitamento deverão ser ponderados em relação aos possíveis riscos para o feto ou para o recém-nascido. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Tolvon pode comprometer a capacidade psicomotora durante os primeiros dias de tratamento. De uma forma geral, os doentes deprimidos tratados com antidepressores devem evitar realizar tarefas potencialmente perigosas tais como, condução de veículos motorizados ou trabalho com máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os doentes deprimidos evidenciam um número de sintomas que estão associados à própria doença em si (xerostomia, obstipação, visão turva). Consequentemente, por vezes, é difícil diferenciar se os sintomas se devem à doença ou ao resultado do tratamento com Tolvon. Classe de sistemas de órgãos Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Frequência estimada dos efeitos indesejáveis Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) Discrasias sanguíneas, manifestadas geralmente sob a forma de granulocitopenia ou agranulocitose (ver também secção 4.4) Aumento de peso Hipomania Ideação/comportamento suicida (1) Sedação (a qual ocorre nos primeiros dias e diminui com a continuação do tratamento. N.B. A redução da dose normalmente não leva à diminuição da sedação mas pode alterar a eficácia antidepressiva) Convulsões Hipercinesia (inquietação motora dos membros inferiores)

6 Cardiopatias Vasculopatias Afeções hepatobiliares Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afeções músculosquelétic as e dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) Bradicardia (após a dose inicial) Prolongamento do intervalo QT (ECG) Torsades de Pointes Hipotensão Aumento das enzimas hepáticas Icterícia Hepatite Função hepática anormal Erupção cutânea Artralgia Edema (1) Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Tolvon ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Os sintomas de sobredosagem aguda limitam-se normalmente a uma sedação prolongada. É rara a ocorrência de arritmias cardíacas, convulsões, hipotensão grave e depressão respiratória. Foram também notificados casos de prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes. Deve ser realizada monitorização através de ECG. Não há antídoto específico para o Tolvon. O tratamento consiste na lavagem gástrica acompanhada de uma terapêutica sintomática e de suporte das funções vitais.

7 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema nervoso central. Psicofármacos. Antidepressores, código ATC: N06AX03 A mianserina, substância ativa do Tolvon, pertence a um grupo de compostos, as piperazino-azepinas, que não estão relacionadas quimicamente com os antidepressores tricíclicos. Na sua estrutura não existe a cadeia lateral básica que é considerada como responsável pela atividade anticolinérgica dos antidepressores tricíclicos. Tolvon aumenta a neurotransmissão noradrenérgica central pelo bloqueio do autorrecetor alfa-2 e inibição da recaptação de noradrenalina. Adicionalmente, foram encontradas interações com recetores da serotonina no sistema nervoso. Estudos farmacológicos do EEG realizados no homem confirmaram o perfil antidepressor do Tolvon. A eficácia antidepressiva do Tolvon foi demonstrada em ensaios controlados por placebo e provou ser semelhante a outros antidepressores correntemente usados. Além disso, a mianserina possui propriedades ansiolíticas e de melhoria da qualidade do sono, as quais são importantes no tratamento de doentes com ansiedade e perturbações do sono associadas à doença depressiva. As propriedades sedativas do Tolvon parecem ser devidas à atividade nos recetores histamínicos H1 e ao antagonismo dos receptores alfa-1. Tolvon é bem tolerado, em particular pelos doentes idosos ou com doenças cardiovasculares. Em doses terapeuticamente eficazes, Tolvon é desprovido de ação anticolinérgica e não produz efeitos significativos no sistema cardiovascular. Em comparação com os antidepressores tricíclicos, Tolvon provoca menos efeitos cardiotóxicos em caso de sobredosagem. O Tolvon não antagoniza a ação dos agentes simpaticomiméticos e dos fármacos anti-hipertensores que interagem com os recetores adrenérgicos (por exemplo, betanidina) ou com os recetores alfa-2 (por exemplo, clonidina, metildopa). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração oral de Tolvon, a substância ativa, mianserina, é rápida e bem absorvida, atingindo os picos de concentração plasmática em 3 horas. A biodisponibilidade é de aproximadamente 20%. A ligação da mianserina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%. A semivida de eliminação (21-61 horas) é suficiente para justificar uma dose diária única. Os níveis plasmáticos no equilíbrio foram atingidos em 6 dias. A mianserina é metabolizada no fígado sendo 4 a 7% excretada intacta na urina. Tem como metabolito a desmetilmianserina. A mianserina é extensamente metabolizada e eliminada através da urina e fezes ao fim 7-9 dias. As vias de biotransformação major são a desmetilação e oxidação, seguida de conjugação. 5.3 Dados de segurança pré-clínica

8 A mianserina não induziu efeitos clinicamente relevantes nos estudos crónicos de segurança realizados em ratos, cães e macacos, nem nos estudos de toxicidade de reprodução realizados em ratinhos, ratos e coelhos. Os estudos realizados em ratos não mostraram evidência de carcinogenicidade ou tumorogenicidade. Os estudos em ratinhos mostraram uma incidência aumentada de neoplasmas hepatocelulares, o que parece ser um fenómeno específico dos ratinhos como uma reação aos fármacos que resulta na indução das enzimas microssomais hepáticas nestas espécies. A mianserina não mostrou ser mutagénica ou genotóxica numa série de testes de mutação genética e cromossomal e de danificação do ADN. Nos testes efetuados em cães a mianserina é consideravelmente menos cardiotóxica e muito mais segura em sobredosagem do que o antidepressor tricíclico imipramina. Os testes realizados no macaco "Rhesus" não mostraram influência nas curvas de tolerância à glucose. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: Amido de batata Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Metilcelulose Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado Revestimento: Hipromelose Polietilenoglicol 8000 Dióxido de titânio (E171) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 5 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

9 Os comprimidos são acondicionados em blisters de Alumínio/PVC opaco com 10, 20 ou 60 comprimidos revestidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, 19 Edifício Vasco da Gama Paço de Arcos Portugal 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos revestidos, 30 mg, blisters de Alumínio/PVC N.º de registo: comprimidos revestidos, 30 mg, blisters de Alumínio/PVC N.º de registo: comprimidos revestidos, 30 mg, blisters de Alumínio/PVC 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 08 de setembro de 1992 Data da última renovação: 24 de abril de DATA DA REVISÃO DO TEXTO