APROVADO EM INFARMED

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Metroderme 7,5 mg/g Gel 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada grama de gel contém 7,5 mg de metronidazol (7,5 mg/g). Excipientes com efeito conhecido: Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) mg/g Para-hidroxibenzoato de propilo (E216) mg/g Propilenoglicol (E1520) - 30 mg/g Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Gel Metroderme gel apresenta-se na forma de gel incolor a ligeiramente amarelado, com aspecto viscoso e homogéneo. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento local das pápulas e pústulas inflamatórias da Rosácea. 4.2 Posologia e modo de administração Aplicar uma camada fina de Metroderme gel na área afetada e espalhar. Aplicar duas vezes ao dia (de manhã e à noite) após lavagem cuidada da área afetada com um agente de limpeza suave. Os doentes podem usar cosméticos após a aplicação do Metroderme gel, desde que sejam não adstringentes e não comedogénicos. A duração habitual do tratamento é de 3 a 4 meses. A duração de tratamento recomendada não deve ser excedida. No entanto, se o clínico verificar que existe um claro benefício para o doente, poderá prescrever o tratamento durante mais 3 ou 4 meses, dependendo da gravidade do caso. Nos ensaios clínicos efetuados, a terapêutica com metronidazol tópico no tratamento da rosácea prolongou-se durante cerca de 2 anos. Na ausência de uma melhoria clínica evidente, a terapêutica deve ser interrompida. População idosa Não há necessidade de ajustar a posologia nos doentes idosos.

2 População pediátrica A segurança e eficácia de Metroderme gel em crianças não foram estabelecidas pelo que não se recomenda o seu uso neste grupo etário. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hipersensibilidade a outros compostos nitro-imidazólicos. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Evitar o contacto do Metroderme gel com os olhos e membranas mucosas. Em caso de contacto acidental lavar abundantemente com água. Caso se verifique irritação local, os doentes devem reduzir a frequência de aplicação ou abandonar temporariamente a terapêutica, até receberem instruções do seu médico. O metronidazol é um nitroimidazol, pelo que deve ser usado com precaução em doentes com discrasias hematológicas. Recomenda-se a não ingestão de álcool durante o tratamento devido à possibilidade de surgir uma reação semelhante ao Dissulfiram. Evitar-se o uso desnecessário e prolongado deste fármaco. Existem evidências de que o metronidazol é carcinogénico em certas espécies animais. Não existem dados até à data que evidenciem este efeito no Homem (ver secção 5.3). A utilização do metronidazol em doentes com insuficiência hepática deve ser feita com precaução, embora não se espere um aumento dos seus efeitos sistémicos, uma vez que a absorção após administração tópica é muito baixa. Evitar a exposição das áreas tratadas ao sol e/ou a lâmpadas de bronzeamento. O metronidazol transforma-se em metabolito inativo por ação da exposição UV, pelo que a sua eficácia diminui significativamente. Não foram detetados efeitos indesejáveis fototóxicos com o metronidazol durante os ensaios clínicos. Este medicamento contém para-hidroxibenzoato de metilo (E218) e parahidroxibenzoato de propilo (E 216). Pode causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas). Este medicamento contém propilenoglicol (E1520). Pode causar irritação cutânea. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação É pouco provável que ocorram interações com outros fármacos após aplicação tópica do Metroderme gel dado que a sua absorção é baixa. No entanto, o metronidazol administrado por via oral potencia o efeito da varfarina e de outros anticoagulantes cumarínicos, resultando num prolongamento do tempo da protrombina. O efeito do metronidazol tópico no tempo de protrombina não é conhecido. Verificou-se ainda a existência de reações do tipo disulfiramo num baixo número de doentes sujeitos a terapêutica oral com metronidazol concomitante com o consumo de álcool. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

3 Gravidez Não há experiência do uso tópico de Metroderme gel na gravidez. Em caso de administração oral, o metronidazol atravessa a barreira placentária e entra rapidamente na circulação fetal. Em estudos efetuados em animais, o metronidazol não revelou fetotoxicidade. No entanto, dado que os estudos de reprodução em animais nem sempre nos permitem inferir sobre a resposta no Homem e visto que o metronidazol oral demonstrou ser carcinogénico em alguns roedores, o Metroderme gel não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher assim o exija. Amamentação Após administração oral, o metronidazol é secretado no leite materno em concentrações próximas das encontradas no plasma. Apesar de os níveis plasmáticos atingidos após administração tópica de Metroderme gel serem significativamente mais baixos que os atingidos após administração oral do metronidazol, as mães que estão a amamentar devem descontinuar a lactação ou a terapêutica com este fármaco, dependendo da importância deste para a mãe. Fertilidade Segundo dados da literatura, a administração oral de 200mg/kg/dia de metronidazol a ratos macho reduziu a fertilidade e a espermatogénese, Esta dose oral corresponde a 1333 vezes a dose tópica resultante da aplicação de 1g de Metroderme (0.75%) num indivíduo de 50 kg de peso corporal. A relevância destes efeitos em humanos é desconhecida. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Metroderme gel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. 4.8 Efeitos indesejáveis Metroderme gel pode causar as seguintes reações adversas: Classes de sistemas de orgãos Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças gastrointestinais Doenças do sistema nervoso Frequência Frequentes ( 1/100, <1/10) Frequência desconhecida Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100) Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100) Reações adversas pele seca, eritema, prurido, desconforto cutâneo (sensação de queimadura, dor na pele / sensação de picadas), irritação cutânea e agravamento da rosácea dermatite de contacto, esfoliação da pele, edema da face náuseas hipoestesia, parestesia, disgeusia (sabor metálico) Notificação de suspeitas de reações adversas

4 A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Não existem dados sobre a sobredosagem no ser humano. Os estudos de toxicidade oral aguda desenvolvidos em ratos, utilizando uma formulação tópica contendo 0,75% de metronidazol, não demonstraram existir acção tóxica após a administração de uma dose máxima de 5 g de produto acabado por kg de peso corporal. Esta dose corresponde à ingestão de 12 bisnagas de Metroderme gel por um adulto com 72 kg, e à ingestão de 2 bisnagas por uma criança com 12 kg. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afecções cutâneas. Medicamentos para tratamento da acne e da rosácea. Rosácea, código ATC: D06BX01 Mecanismo de ação Metroderme gel é um agente antibacteriano e antiprotozoário, ativo contra uma grande variedade de microrganismos patogénicos. O mecanismo de ação do metronidazol na rosácea é desconhecido existindo, no entanto, evidência de que os efeitos possam ser antibacterianos e/ou anti-inflamatórios. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Distribuição Após a administração tópica de uma dose única de 1 g de Metroderme gel na face de 12 indivíduos normais, foi determinada uma concentração sérica máxima de metronidazol de 29,1 ng.ml-1 (intervalo de valores: 19,1-42,7 ng.ml-1). Este valor representa menos do que 0,5% da concentração sérica máxima de metronidazol determinada nos mesmos indivíduos após administração oral de uma dose única de 250mg de metronidazol sob a forma de comprimidos (Cmax = 7248 ng.ml-1, sendo o intervalo de valores: ng.ml-1). O tempo de lactência e o tmax do metronidazol após administração tópica do gel foram significativamente (p < 0,05) maiores que os obtidos após administração oral. Comparativamente ao comprimido,

5 o tmax médio ocorreu 7,0 horas (intervalo de confiança a 95%:2,7-11,3 horas) mais tarde no caso do gel. A Cmax do hidroximetabolito (2-hidroximetilmetronidazol) após a administração oral de 250 mg de metronidazol variou entre 626 e 1788 ng.ml-1 atingindo o pico máximo entre as 4 e as 12 horas. Após administração tópica de Metroderme gel, as concentrações séricas do hidroximetabolito situaram-se, na maioria dos tempos em que foram feitas as determinações, abaixo do limite máximo quantificável pelo ensaio (< 9,6 ng.ml-1). A Cmax do hidroximetabolito após administração tópica do gel variou entre um valor abaixo do limite máximo quantificável e 17,6 ng.ml-1. A extensão da exposição (A.U.C. - área sob a curva) após a aplicação tópica de 1 g de metronidazol foi de 1,2% da A.U.C. obtida após administração de uma dose única oral de 250 mg de metronidazol (os valores médios de A.U.C. foram de 912,7 ng.h.ml-1 e de ng.h.ml-1, respetivamente). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foi observada irritação dérmica primária evidente em coelhos após administração tópica de uma dose única diária de Metroderme na pele esfolada ou não esfolada, sob oclusão. O metronidazol demonstrou atividade mutagénica em diferentes sistemas de ensaio bacterianos realizados in vitro. In vivo, o metronidazol não induziu a formação de micronúcleos nos eritrócitos policromáticos da medula óssea dos ratinhos tratados por via intraperitoneal ou oral com doses até 1500 e 2000 mg.kg-1 respetivamente. Nestes tratamentos foram aparentes os sinais claros de toxicidade clínica. No estudo de indução de aberrações cromossómicas efetuado em culturas de linfócitos do sangue periférico humano, o metronidazol não induziu aberrações nestes linfócitos quando administrado na concentração máxima de 10 mm, com ou sem ativação metabólica. A carcinogenicidade do metronidazol administrado por via oral foi avaliada em ratos, ratinhos e hamsters. Estes estudos demonstraram que o metronidazol por via oral provoca um aumento na incidência de tumores pulmonares nos ratinhos e possivelmente outros tumores, incluindo tumores no fígado, no rato. Contrariamente, dois estudos de carcinogenicidade realizados durante todo o tempo de vida de hamsters, conduziram a resultados negativos. Por outro lado, um estudo demonstrou um aumento significativo dos tumores cutâneos induzidos por radiações UV em ratinhos sem pelo, aos quais foi administrado metronidazol intraperitonealmente (15 microgramas por g de peso corporal e por dia, durante 28 semanas). O significado destes resultados na utilização tópica do metronidazol no tratamento da rosácea não está esclarecido e após várias décadas de utilização sistémica, não foram publicadas referências que sugiram que o metronidazol esteja associado a um potencial carcinogénico para o ser humano. Embora o significado destes estudos não esteja esclarecido em relação ao ser humano, os doentes devem ser advertidos a evitar ou minimizar a exposição dos locais tratados com Metroderme à luz solar excessiva ou a fontes artificiais de radiações UV. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6 6.1 Lista dosexcipientes Propilenoglicol (E1520), Hidróxido de sódio (para ajuste do ph), Carbómero 940 (Carbopol 980 ), Para-hidroxibenzoato de metilo (E218), Edetato dissódico, Para-hidroxibenzoato de propilo (E216), Água purificada. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25º C. Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Metroderme gel apresenta-se acondicionado em bisnagas de alumínio, revestidas internamente com resina epoxifenólica, contendo 30 g de gel. A bisnaga apresenta uma tampa de rosca de polipropileno. 6.6 Instruções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratorios Galderma S.A. - Sucursal em Portugal Rua Dr. António Loureiro Borges, 7-6º, Arquiparque - Miraflores Algés Portugal Telefone: Fax: galderma.portugal@galderma.com 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: g de gel, 7.5 mg/g, bisnaga de alumínio

7 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 18 de junho de 1993 Data da última renovação: 22 de novembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO