Pliaglis está indicado na anestesia dérmica local em adultos, sendo aplicado na pele intacta, antes de procedimentos dermatológicos.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Pliaglis 70mg/g + 70mg/g creme 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 grama de creme contém 70 mg de lidocaína e 70 mg de tetracaína. Excipientes com efeito conhecido: Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) 0.5 mg/g Para-hidroxibenzoato de propilo (E216) 0.1 mg/g Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Creme. Creme viscoso branco a esbranquiçado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Pliaglis está indicado na anestesia dérmica local em adultos, sendo aplicado na pele intacta, antes de procedimentos dermatológicos. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Para uso em adultos e idosos: Para procedimentos dermatológicos como terapia de laser pulsado de contraste, depilação a laser, renovação superficial não-ablativa do rosto por laser, injeções de preenchimento cutâneo e acesso vascular, Pliaglis deve ser aplicado sobre a pele intacta, com uma espessura aproximada de 1 mm durante 30 minutos (aproximadamente 1,3 g de creme por 10 cm2 de pele). Após este tempo, a película formada deve ser removida da pele antes de se iniciar o procedimento. Para procedimentos dermatológicos como a remoção de tatuagens por laser e ablação de veias da perna por laser, Pliaglis deve ser aplicado sobre a pele intacta, com uma espessura aproximada de 1 mm durante 60 minutos (aproximadamente 1,3 g de creme por 10 cm2 de pele). Após este tempo, a película formada deve ser removida da pele antes de se iniciar o procedimento. Área do local a tratar Quantidade aproximada (cm2) de Pliaglis a aplicar (g) 10 1,3 2 unidades pulpares 50 6,5 Meia bisnaga de 15 g

2 bisnaga de 15g bisnaga de 30 g bisnagas de 30 g A área máxima de aplicação não deve exceder 400 cm2. APROVADO EM Doentes com compromisso da função hepática, renal e cardíaca Pliaglis deve ser usado com precaução em doentes com compromisso da função hepática, renal e cardíaca (ver secção 4.4) População pediátrica A eficácia e segurança de Pliaglis não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Portanto, o uso de Pliaglis não está recomendado em crianças e adolescentes. Modo de administração Pliaglis é para a utilização num único doente. Apenas para uso cutâneo. Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento Para procedimentos no rosto, Pliaglis deve ser aplicado por profissionais de saúde. Para procedimentos em qualquer outra parte do corpo, Pliaglis deve ser aplicado por profissionais de saúde ou por doentes adequadamente informados sobre a técnica de aplicação correta. Recomenda-se que os doentes e profissionais de saúde evitem o contacto direto repetido da pele sã com o creme ou com a pele coberta com o creme, de forma a prevenirem dermatites de contacto. Nunca aplicar Pliaglis com os dedos. Pliaglis deve ser sempre aplicado com uma espátula. As mãos devem ser lavadas imediatamente após remoção e eliminação da película formada. Para mais instruções acerca da eliminação e manuseamento do medicamento ver secção Contraindicações Hipersensibilidade à lidocaína, tetracaína, outros anestésicos do tipo amida ou éster, ácido para-aminobenzóico (um sub-produto conhecido resultante do metabolismo da tetracaína), parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Pliaglis não deve ser aplicado nas membranas mucosas ou em pele lesada ou irritada. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

3 Evitar o contacto com os olhos. Observaram-se lesões da córnea graves em animais testados com produtos similares. Pliaglis deve ser usado com precaução na proximidade dos olhos. Se Pliaglis entrar em contacto com os olhos, estes devem ser lavados imediatamente com água ou soro fisiológico estéril e protegidos até a sensibilidade voltar. Após remoção da película de Pliaglis formada, qualquer resíduo desta deve ser cuidadosamente retirado com uma compressa. A área tratada não deve estar sob oclusão antes da remoção de Pliaglis da pele. Pliaglis não deve estar em contacto com a pele durante mais tempo do que o recomendado na secção 4.2. Podem ocorrer reações alérgicas raras ou reações anafilactóides associadas à lidocaína, tetracaína ou aos outros componentes de Pliaglis. Estas reações apresentam uma maior incidência com a tetracaína do que com a lidocaína. Ver secção 4.8. Vários anestésicos locais, incluindo a tetracaína, têm sido associados a metahemoglobinémia. O risco de metahemoglobinémia é maior em doentes com metahemoglobinémia idiopática ou congénita. Não foram relatados casos de metahemoglobinémia nos ensaios clínicos com Pliaglis. Contudo, devem ser tomadas precauções para assegurar que as doses, áreas de aplicação e tempo de contacto estão de acordo com as recomendadas para a população a que se destina. A lidocaína mostrou inibir o crescimento viral e bacteriano. O efeito do creme de lidocaína e tetracaína em injeções intradérmicas de vacinas vivas atenuadas não foi determinado. Portanto, não é recomendado o seu uso antes da administração de vacinas vivas. Pliaglis deve ser usado com precaução em doentes que apresentem compromisso da função hepática, renal ou cardíaca, e em doentes com sensibilidade aumentada aos efeitos circulatórios sistémicos da lidocaína e tetracaína; nestes se incluem os doentes que apresentam doença aguda ou os que estejam debilitados. Os doentes devem ter especial cuidado para evitar a lesão acidental da pele (por coçar, friccionar ou expor a temperaturas extremas) enquanto se encontram sob efeito anestésico local de Pliaglis. Pliaglis contém parahidroxibenzoato de metilo (E218) e parahidroxibenzoato de propilo (E216), os quais podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não foram realizados estudos de interação. Deve considerar-se o risco de toxicidade sistémica adicional quando Pliaglis é aplicado a doentes que estejam a tomar medicamentos antiarrítmicos de classe I (tais como a quinidina, disopiramida, tocainida e o mexiletina) e de classe III (ex: amiodarona) ou outros produtos que contenham agentes anestésicos locais. É improvável que surjam interações após o uso correto de Pliaglis uma vez que, após administração tópica das doses recomendadas, as concentrações de lidocaína e tetracaína que se podem encontrar no plasma são baixas (ver secção 5.2). Os doentes que estejam a tomar fármacos capazes de induzir metahemoglobinémia como as fonamidas, naftaleno, nitratos e nitritos, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato, pamaquina e quinina apresentam um maior risco de desenvolver metahemoglobinémia. Quando Pliaglis for usado em simultâneo com outros produtos contendo lidocaína e/ou tetracaína, as doses cumulativas de todas as formulações devem ser consideradas.

4 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Os dados sobre o uso de Pliaglis durante a gravidez não inexistentes ou limitados. No que diz respeito à toxicidade reprodutiva, os estudos em animais não identificam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos da tetracaína. Os estudos de toxicidade reprodutiva em animais são insuficientes para a lidocaína (ver secção 5.3). Recomenda-se precaução quando utilizado em grávidas. Amamentação A lidocaína e a tetracaína são excretadas no leite humano, no entanto, nas doses recomendadas de Pliaglis, apenas se antecipam efeitos menores em recémnascidos/lactentes alimentados ao peito. Deste modo, Pliaglis pode ser usado durante a amamentação desde que não seja aplicado diretamente no peito. Fertilidade Não existem estudos de fertilidade em humanos que envolvam o uso de lidocaína e tetracaína. A lidocaína e a tetracaína não alteraram a fertilidade em estudos animais. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram desenvolvidos estudos sobre os efeitos de Pliaglis na capacidade de condução e utilização de máquinas. Não são esperados quaisquer efeitos de Pliaglis na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis As reações no local de aplicação na pele foram muito frequentes nos estudos clínicos com Pliaglis, no entanto, foram ligeiras e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis apresentados abaixo incluem os relacionados com o tratamento e o eritema, edema da pele e descoloração da pele, avaliados de acordo com escalas de avaliação de reações cutâneas. As reações adversas no local de aplicação que ocorreram em mais de 10% dos doentes foram o eritema e a descoloração da pele. O edema da pele foi uma reação adversa frequente. Todas as outras reações adversas ocorreram em menos de 1% dos doentes. As reações adversas, apresentadas na tabela seguinte, são classificadas de acordo com as Classes de sistemas de órgãos e frequência, segundo a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a <1/10), pouco frequentes ( 1/1000 a <1/100), raros ( 1/10000 a <1/1000), muito raros (<1/10000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). A maioria das reações adversas mencionadas na tabela seguinte ocorreu no local de aplicação do creme. Classes de Reações adversas, incluindo sinais de tolerância local

5 sistemas órgãos Doenças Sistema Nervoso de do Muito frequentes ( 1/10) Frequente s ( 1/100 a <1/10) Pouco frequente s ( 1/1000 a <1/100), Raros ( 1/10000 a <1/1000), Parestesia Desconhecid o (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Afeções oculares Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Perturbações gerais e alterações no local de administraçã o Eritema Descoloraçã o da pele Edema da pele Prurido Dor pele Dor na Edema das pálpebras Palidez Sensação de queimadur a Edema da face Esfoliação da pele Irritação da pele Urticária Podem ocorrer reações alérgicas raras ou reações anafilactóides associadas à lidocaína, à tetracaína ou a outros componentes de Pliaglis. Ver secção 4.4. É improvável que ocorram reações adversas sistémicas após utilização adequada de Pliaglis pois as doses de lidocaína e tetracaína absorvidas são baixas (ver secção 5.2). 4.9 Sobredosagem A sobredosagem com Pliaglis é improvável, no entanto, caso isso aconteça, os sinais de toxicidade sistémica são semelhantes aos observados após administração de outros anestésicos locais, isto é, sintomas excitatórios do SNC e, em casos graves, depressão do SNC e depressão miocárdica. Se ocorrer sobredosagem, os doentes devem ser colocados sob observação cuidadosa. Podem surgir sintomas neurológicos graves (convulsões, depressão do SNC) para baixas concentrações plasmáticas de lidocaína (na ordem de 1000 ng/ml). Concentrações tóxicas de lidocaína (>5000 ng/ml) causam toxicidade no SNC, incluindo risco de convulsões. Os sinais de sobredosagem requerem tratamento sintomático, tal como ventilação assistida e agentes espasmolíticos. A diálise é de pequena utilidade no tratamento de sobredosagem aguda com lidocaína ou tetracaína. Os doentes que apresentam sintomas de toxicidade devem ser

6 observados durante várias horas após tratamento desses sintomas, isto porque a absorção sistémica é lenta. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afeções cutâneas. Outros medicamentos usados em dermatologia. Anestésicos locais e antipruriginosos. Código ATC: N01BB52 Mecanismo de ação Pliaglis promove a anestesia local dérmica quando aplicado em pele intacta, através da libertação de lidocaína e tetracaína nas camadas da pele - epiderme e derme com a acumulação de lidocaína e tetracaína na área dos recetores da dor da pele e terminações nervosas. Tanto a lidocaína como a tetracaína bloqueiam os canais de sódio necessários à iniciação e condução dos impulsos, resultando em anestesia local. O grau da anestesia obtido depende do tempo de aplicação. Efeitos farmacodinâmicos Num estudo clínico farmacodinâmico (teste pin-prick, N=40), a média e a mediana da duração da anestesia foi 9,4 e 11 horas, respetivamente, com uma duração mínima de 2 horas e uma duração máxima estimada de 13 horas. Eficácia clínica e segurança A eficácia e segurança de Pliaglis foram avaliadas em 12 ensaios clínicos de Fase III, aleatorizados, duplamente cegos, controlados contra placebo, envolvendo um total de 669 doentes adultos, antes de se submeterem a vários procedimentos dermatológicos. Pliaglis e o placebo foram aplicados em 2 áreas de tratamento comparáveis durante 30 minutos, antes dos procedimentos dermatológicos. Estes incluíram injeção de um produto de preenchimento cutâneo, depilação a laser, renovação superficial nãoablativa, terapia de laser pulsado de contraste (2 estudos com 20 min de aplicação) e o acesso vascular. O creme foi aplicado durante 60 minutos na remoção de tatuagens por laser e ablação de veias da perna por laser. Em cada estudo, o tratamento com Pliaglis resultou em menos dor comparativamente ao tratamento com placebo (diferença estatisticamente significativa). A dor foi avaliada pelos doentes através de uma Escala Análoga Visual (Visual Analogue Scale - VAS), variando entre 0 e 100 mm. A eficácia de Pliaglis só não foi demonstrada no estudo 1 (acesso vascular). Tabela 1: Resumo dos ensaios clínicos de fase III desenvolvidos com Pliaglis Procedimento dermatológico Número de doentes Pliaglis Placebo valor médio valor médio de VAS de VAS (mm) (mm) Valor de P (Pliaglis vs. placebo) 20 ou 30 min de aplicação Terapia de laser pulsado de P<0,001 contraste (20, estudo 1) Terapia de laser pulsado de P<0,001

7 contraste (20, estudo 2) APROVADO EM Depilação a laser (30 ) P=0.017 Renovação superficial nãoablativa por laser (30, estudo 1) Renovação superficial nãoablativa por laser (30, estudo 2) Injeções de produto de preenchimento cutâneo (30 ) P<0, P<0, P<0,0001 Injeções de colagéneo (30 ) P<0,001 Acesso vascular (estudo 1) P=0,691 Acesso vascular (estudo 2) P=0, min de aplicação Remoção de Tatuagens por laser (estudo 1) Remoção de Tatuagens por laser (estudo 2) Ablação de veias da perna por laser P=0, P<0, P<0,001 População pediátrica A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos de anestesia local com Pliaglis em todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informações sobre uso pediátrico). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: A exposição sistémica a estas duas substâncias ativas depende da dose, duração de aplicação, espessura da pele (variando entre diferentes partes do corpo) e do estado da pele. Em adultos, a aplicação de 59 g de Pliaglis sobre 400 cm2, durante 120 minutos de contacto, produz um pico médio de concentração plasmática de lidocaína de 139ng/ml com um pico máximo de concentração plasmática de 220ng/ml. A exposição sistémica à lidocaína, medida pela Cmáx e AUC0-24, foi proporcional à área de aplicação, e aumentou com o tempo de aplicação (quando este foi até aos 60 minutos). A Cmáx foi proporcional à percentagem de área de superfície corporal coberta; sendo que uma concentração máxima de lidocaína (de aproximadamente 60ng/ml) foi obtida com 2,5% de área de coberta (400 cm2 de pele), durante 30 minutos. Os níveis plasmáticos de tetracaína em adultos não foram mensuráveis (<0,9ng/ml). Distribuição: O volume de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente de 0,8 a 1,3 l/kg após administração intravenosa em voluntários saudáveis. Cerca de 75% da lidocaína liga-se às proteínas plasmáticas (principalmente à glicoproteína alfa-1- ácido). O volume de distribuição e a ligação às proteínas plasmáticas não foram determinados para a tetracaína devido à sua rápida hidrólise plasmática.

8 Metabolismo e Eliminação: A lidocaína é essencialmente eliminada por metabolização. A sua conversão a monoetilglicinexilidida (MEGX) e posteriormente a glicinexilidida (GX) é mediada predominantemente pelo CYP1A2 e, em menor extensão, pelo CYP3A4. O MEGX é também metabolizado a 2,6-xilidina. O 2,6-xilidina é metabolizada pelo CYP2A6 a 4- hidroxi-2,6-xilidina o qual constitui o principal metabolito na urina (80%) e é excretado como conjugado. O MEGX tem uma atividade farmacológica semelhante à lidocaína enquanto o GX tem menor atividade farmacológica. A tetracaína sofre hidrólise rápida pelas esterases do plasma. Os metabolitos primários da tetracaína incluem o ácido para-aminobenzóico e o dietilaminoetanol, os quais têm uma atividade inespecífica. A extensão a que a lidocaína e a tetracaína são metabolizadas na pele não é conhecida. A lidocaína e os seus metabolitos são excretados pelos rins. Mais de 98% da dose de lidocaína absorvida pode ser recuperada na urina sob a forma de metabolitos ou fármaco. Menos de 10% da lidocaína é excretada sob a forma inalterada nos adultos. Nos recém-nascidos, cerca de 20% da lidocaína é excretada sob a forma inalterada. A clearance sistémica é aproximadamente de 8-10 ml/min/kg. Após administração intravenosa, o tempo de semi-vida plasmático médio da lidocaína é de aproximadamente 1,8 horas. O tempo de semi-vida plasmático médio da lidocaína após 30 minutos de aplicação tópica de 9g (200 cm2) de Pliaglis é de até 12,1 horas, indicando que se forma um depósito de lidocaína na pele com a sua subsequente libertação para a circulação sistémica. O tempo de semi-vida e a clearance plasmática da tetracaína não foram estabelecidos em seres humanos, sabe-se no entanto que a sua hidrólise plasmática é rápida. Idosos Após aplicação de 31g de Pliaglis em 400 cm2 de pele durante 60 minutos (n=12), o pico médio de concentração plasmática de lidocaína foi 48ng/ml em doentes idosos (65-78 anos de idade). Estes níveis são semelhantes ou inferiores aos dos doentes mais novos aos quais se aplicaram quantidades semelhantes de Pliaglis. Doentes com compromisso da função hepática, renal e cardíaca Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos específicos em indivíduos com compromisso da função hepática, renal ou cardíaca. O tempo de semi-vida da lidocaína pode estar aumentado em doentes com disfunção cardíaca ou hepática. Não está estabelecido o tempo de semi-vida da tetracaína devido à sua rápida hidrólise plasmática. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos específicos para os seres humanos. Estes dados resultam de estudos convencionais de farmacologia, segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Toxicidade reprodutiva Lidocaína: Não foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos e fêmeas. Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrio/fetal em ratos e coelhos quando a administração foi feita durante a organogénese. No entanto, os estudos animais são incompletos no que respeita aos efeitos na gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal. Tetracaína: Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos. Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrio/fetal em ratos e coelhos quando a administração foi feita durante a organogénese. Não foram

9 observados efeitos na descendência de ratos tratados com uma dose tóxica materna administrada numa fase tardia da gravidez e lactação. Uma vez que não existem dados sobre a exposição sistémica em ratos, não é possível estabelecer a comparação com seres humanos. Lidocaína e tetracaína: Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrio/fetal quando a administração foi feita durante a organogénese. Genotoxicidade e carcinogenicidade Os estudos de genotoxicidade para a lidocaína e tetracaína revelaram-se negativos. A carcinogenicidade da lidocaína e tetracaína não foi estudada. O metabolito da lidocaína 2,6-xilidina apresenta potencial genotóxico in vitro. Num estudo de carcinogenicidade em ratos expostos à 2,6-xilidina in utero, após nascimento e ao longo da sua vida, observaram-se tumores na cavidade nasal, subcutâneos e no fígado. É desconhecida a relevância clínica dos tumores encontrados após uso tópico/tratamento de curta duração/tratamento intermitente com lidocaína. Tendo em consideração o tratamento de curta duração com Pliaglis, não se antecipam efeitos carcinogénicos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Hidrogenofosfato de cálcio anidro Água purificada Álcool polivinílico Vaselina branca Monopalmitato de sorbitano Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) Para-hidroxibenzoato de propilo (E216) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC 8ºC). Não congelar. Uma vez retirado do frigorífico, o creme Pliaglis não pode ser refrigerado novamente. Deve ser conservado a temperatura inferior a 25ºC e usado nos 3 meses seguintes. A data em que Pliaglis foi retirado do frigorífico deve ser anotada na embalagem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Bisnaga laminada cujo topo é constituído por polietileno de alta densidade (HDPE) e tampa de rosca de polipropileno. As bisnagas contêm 15g ou 30g.

10 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratorios Galderma S.A. - Sucursal em Portugal Rua Dr. António Loureiro Borges, 7-6º, Arquiparque - Miraflores Algés 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo (15 g de creme): Nº de registo (30 g de creme): 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO