RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Soolantra 10 mg/g creme 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Um grama de creme contém 10 mg de ivermectina. Excipientes com efeito conhecido: Um grama de creme contém 35 mg de álcool cetílico, 25 mg de álcool estearílico, 2 mg de para-hidroxibenzoato de metilo (E218), 1 mg de para-hidroxibenzoato de propilo (E216) e 20 mg de propilenoglicol. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Creme. Creme hidrofílico branco a ligeiramente amarelado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Soolantra é indicado no tratamento tópico de lesões inflamatórias da rosácea (pápulopustular) em adultos. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Uma aplicação por dia, durante um período até 4 meses. Soolantra deve ser utilizado diariamente durante o ciclo de tratamento. O ciclo de tratamento pode ser repetido. No caso de não haver melhoria após 3 meses, o tratamento deve ser descontinuado. Populações especiais Compromisso renal

2 Não é necessário ajuste da dose. Compromisso hepático Recomenda-se precaução em doentes com compromisso hepático grave. População idosa Não é necessário ajuste da dose na população geriátrica (ver também secção 4.8). População pediátrica A segurança e eficácia de Soolantra em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Apenas para uso cutâneo. Aplicação cutânea de uma pequena quantidade de medicamento do tamanho de uma ervilha em cada uma das cinco zonas da face: testa, queixo, nariz, cada bochecha. O medicamento deve ser aplicado numa camada fina, em toda a face evitando os olhos, lábios e mucosas. Soolantra deve ser aplicado apenas na face. As mãos devem ser lavadas após a aplicação do medicamento. Podem aplicar-se cosméticos depois de Soolantra ter secado. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização Soolantra não foi estudado em doentes com compromisso renal ou hepático. O medicamento contém: - Álcool cetílico e álcool estearílico que podem causar reações cutâneas locais (por exemplo dermatite de contato). - Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) e para-hidroxibenzoato de propilo (E216) que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). - Propilenoglicol que pode causar irritação na pele. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não foram realizados estudos de interação (ver secção 5.2 para Biotransformação) A utilização concomitante de Soolantra com outros medicamentos tópicos ou sistémicos para o tratamento da rosácea não foi estudada.

3 Estudos in vitro demonstraram que a ivermectina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4. Consequentemente, recomenda-se precaução na utilização concomitante de ivermectina com inibidores potentes do CYP3A4 pois o nível de exposição plasmático pode ser significativamente aumentado. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização tópica de ivermectina em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos de toxicidade reprodutiva, após administração por via oral, revelaram que a ivermectina é teratogénica em ratos e coelhos (ver secção 5.3). A exposição sistémica após administração tópica de ivermectina na posologia proposta é baixa e, embora o risco em termos de segurança para o feto humano seja igualmente baixo, Soolantra não é recomendado durante a gravidez. Amamentação Após administração oral, a ivermectina é excretada em baixas concentrações no leite humano. A excreção no leite humano após administração tópica não foi avaliada. Dados farmacocinéticos/ toxicológicos em animais mostraram também excreção de ivermectina no leite. Não pode ser excluído o risco para os lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Soolantra tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. Fertilidade Não existem dados disponíveis sobre o efeito de ivermectina na fertilidade em humanos. Ratos sujeitos a tratamento com ivermectina não apresentaram efeitos no acasalamento ou na fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Soolantra sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança As reações adversas cuja notificação é mais frequente são sensação de ardor na pele, irritação cutânea, prurido e pele seca, ocorrendo todas em 1% ou menos dos doentes tratados com o medicamento nos estudos clínicos. Tipicamente são de gravidade ligeira a moderada e normalmente diminuem quando o tratamento é continuado. Não foram observadas diferenças significativas nos perfis de segurança nos indivíduos com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos e nos indivíduos com idade 65 anos. Listagem (em forma de tabela) de reações adversas

4 As reações adversas estão classificadas por Classes de sistemas de órgãos e Frequência, de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis), tendo sido reportadas nos ensaios clínicos com Soolantra (ver Tabela 1). Tabela 1 - Reações adversas Classes de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Afeções dos tecidos cutâneos Frequente Sensação de ardor na pele e subcutâneos Pouco frequente Irritação cutânea, prurido, pele seca Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Não foram reportados casos de sobredosagem com Soolantra. Após exposição significativa ou acidental de humanos a quantidades desconhecidas de formulações veterinárias de ivermectina, quer por ingestão, inalação, injecção ou exposição a superfícies do corpo, as seguintes reações adversas têm sido reportadas mais frequentemente: erupção cutânea, edema, dor de cabeça, tonturas, astenia, náuseas, vómitos e diarreia. Outras reações adversas que têm sido reportadas incluem: convulsões, ataxia, dispneia, dor abdominal, parestesia, urticária e dermatite de contato. No caso de ingestão acidental, a terapia de suporte, se indicada, deve incluir fluidos parenterais e eletrólitos, suporte respiratório (oxigénio e ventilação mecânica se necessária) e agentes para controlo da hipotensão, caso esta se manifeste de forma significativa. A indução do vómito e / ou lavagem gástrica, assim que possível, seguido por purgantes e outras medidas anti-veneno, podem estar indicadas se for necessário prevenir a absorção do produto ingerido.

5 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afeções cutâneas. Medicamentos para tratamento da acne e da rosácea. Rosácea. código ATC: D11AX22 Mecanismo de ação A ivermectina pertence à família das avermectinas. As avermectinas possuem um efeito anti-inflamatório através da inibição da produção de citocinas inflamatórias lipossacarídeo-dependentes. As propriedades anti-inflamatórias da ivermectina cutânea têm sido observadas em modelos animais de inflamação cutânea. A ivermectina provoca também a morte de parasitas, principalmente através da ligação seletiva e de elevada afinidade aos canais de iões cloreto glutamato-mediados que se encontram nos nervos e células musculares dos invertebrados. O mecanismo de ação de Soolantra no tratamento das lesões inflamatórias da rosácea não é conhecido mas poderá estar associado ao efeito anti-inflamatório da ivermectina bem como à sua capacidade para provocar a morte de ácaros Demodex que têm sido relatados como sendo um fator de inflamação da pele. Eficácia e segurança clínicas Soolantra aplicado uma vez ao dia antes de deitar foi avaliado no tratamento das lesões inflamatórias da rosácea em dois ensaios clínicos aleatorizados, duplamente cegos, controlados contra veículo e idênticos em termos de conceção. Os estudos foram realizados em 1371 indíviduos com idade superior ou igual a 18 anos que foram tratados uma vez por dia durante 12 semanas com Soolantra ou veículo. Na população estudada, 96% dos indivíduos eram caucasianos e 67% eram do sexo feminino. Usando a escala de 5 graus da Avaliação Global pelo Investigador (Investigator Global Assessment ou IGA), 79% dos indivíduos foram classificados com grau moderado (IGA = 3) e 21% classificados com grau grave (IGA = 4) na linha de base. Os parâmetros co-primários de avaliação de eficácia em ambos os ensaios clínicos foram a Taxa de Sucesso baseada no resultado da IGA (percentagem de indivíduos avaliados como sem lesões e quase sem lesões na semana 12 do estudo) e a Variação Absoluta na Contagem de Lesões Inflamatórias a partir da linha de base. A escala IGA baseia-se nas seguintes definições: Tabela 2: Escala de Avaliação Global pelo Investigador (IGA) Grau Pontuação Descrição Clínica Sem lesões 0 Sem lesões inflamatórias, sem eritema Quase sem Muito poucas e pequenas pápulas/pústulas, eritema muito 1 lesões ligeiro Ligeiro 2 Poucas e pequenas pápulas/pústulas, eritema ligeiro

6 Moderado 3 Grave 4 Várias pequenas ou grandes pápulas/pústulas, eritema moderado Numerosas pequenas e/ou grandes pápulas/pústulas, eritema grave Os resultados dos dois ensaios clínicos demonstraram que Soolantra aplicado uma vez por dia durante 12 semanas foi estatisticamente superior ao veículo em creme em termos de Taxa de Sucesso baseada na escala IGA e de Variação Absoluta na Contagem das Lesões Inflamatórias (p<0.001, ver tabela 3 e Figura 1, Figura 2, Figura 3 e Figura 4). A seguinte tabela e figuras apresentam os resultados de eficácia dos dois ensaios clínicos. Tabela 3: Resultados de Eficácia Avaliação Global pelo Investigador Número (%) de indivíduos sem lesões ou quase sem lesões na escala IGA na semana 12 Lesões Inflamatórias Contagem média de lesões inflamatórias na linha de base Contagem média de lesões inflamatórias na semana 12 Variação média absoluta (% variação) na contagem de lesões inflamatórias entre a linha de base e a semana 12 Ensaio 1 Ensaio 2 Soolantr a (N=451) Veículo (N=232) Soolantr a (N=459) 173 (38.4) 27 (11.6) 184 (40.1) Veículo (N=229) 43 (18.8) (-64.9) (-41.6) (-65.7) (-43.4) Figura 1 e 2: Taxas de sucesso IGA ao longo do tempo em semanas

7 Ensaio 1 Ensaio 2 Figura 3 e 4: Variação média absoluta na contagem de lesões inflamatórias a partir da linha de base ao longo do tempo em semanas Ensaio 1 Ensaio 2 Soolantra foi estatisticamente superior ao veículo em creme no parâmetro co-primário de avaliação de eficácia com um início de ação às 4 semanas de tratamento (p<0.05). A IGA dos dois ensaios clínicos foi analisada ao longo de 40 semanas e a percentagem de indivíduos tratados com Soolantra que atingiu uma pontuação IGA de 0 ou 1 continuou a aumentar até à semana 52. A Taxa de Sucesso (IGA=0 ou 1) na semana 52 foi de 71% e de 76% nos estudos 1 e 2, respetivamente. A eficácia e segurança do medicamento no tratamento das lesões inflamatórias da rosácea foram também avaliadas num ensaio clínico aleatorizado, cego para o investigador e controlado contra substância ativa. O estudo foi realizado em 962 indíviduos com idade superior ou igual a 18 anos que foram tratados durante 16 semanas com Soolantra uma

8 vez por dia ou com Metronidazol 7.5mg/g creme 2 vezes ao dia. Neste estudo, 99.7% dos indivíduos eram Caucasianos e 65.2% eram do sexo feminino; na escala IGA, 83.3% dos indivíduos foram classificados com grau moderado (IGA=3) e 16.7% classificados com grau grave (IGA=4) na linha de base (ver figura 5). Os resultados do ensaio demonstraram que Soolantra é estatisticamente superior ao Metronidazol 7.5 mg/g creme no parâmetro primário de avaliação de eficácia (Variação percentual média na contagem de lesões inflamatórias) com uma redução de 83.0% e de 73.7%, a partir da linha de base após 16 semanas de tratamento, para os grupos da ivermectina e metronidazol respectivamente (p<0.001). A superioridade de Soolantra na semana 16 foi confirmada pela Taxa de Sucesso baseada na IGA e pela Variação Absoluta na Contagem de Lesões Inflamatórias (parâmetros de avaliação secundários (p<0.001) Figura 5: Variação percentual média ao longo do tempo em semanas Aproximadamente 300 indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos foram tratados durante todo o ensaio clínico com o Soolantra. Não foram observadas diferenças significativas no perfil de eficácia e segurança do medicamento nos indivíduos com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos e nos indivíduos com idade 65 anos. O perfil de segurança, como descrito na secção 4.8, permaneceu estável durante as condições de utilização a longo prazo, tal como observado em tratamentos de longa duração até um ano. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Soolantra na rosácea pápulo-pustular em todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

9 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A absorção de ivermectina a partir do Soolantra foi avaliada num ensaio clínico em indivíduos adultos com rosácea pápulo-pustular grave sob condições de utilização maximizadas. No estado estacionário (após 2 semanas de tratamento), a média das concentrações plasmáticas máximas (±desvio-padrão) de ivermectina atingiu o pico 10 ± 8 horas após a dose (Cmax: 2.1 ± 1.0 ng/ml intervalo: ng/ml) e a média da AUC0-24h máxima (±desvio-padrão) foi 36 ± 16 ng.h/ml (intervalo: 14-75ng.h/mL). Os níveis de exposição sistémica à ivermectina atingiram um patamar às duas semanas de tratamento (condições do estado estacionário). Nos tratamentos de longa duração dos estudos de fase III, os níveis de exposição sistémica à ivermectina foram similares aos observados após duas semanas de tratamento. No estado estacionário, os níveis de exposição sistémica (AUC0-24h:36 ±16 ng.h/ml) foram menores do que aqueles obtidos após uma única administração oral de 6 mg de ivermectina em voluntários saudáveis (AUC0-24h:134 ± 66 ng.h/ml). Distribuição Um estudo in vitro demonstrou que mais de 99% da ivermectina se liga às proteínas plasmáticas, ligando-se principalmente à albumina sérica humana. Não se observou ligação significativa da ivermectina aos eritrócitos. Biotransformação Ensaios in vitro com microssomas hepáticos humanos e enzimas recombinantes de CYP450 mostraram que a ivermectina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4. Ensaios in vitro mostraram que a ivermectina não inibe as seguintes isoenzimas do CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 ou 2E1. A ivermectina não induz a expressão de enzimas 1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 do CYP450 em hepatócitos humanos em cultura. Dois metabolitos principais da ivermectina foram identificados durante um estudo clínico de farmacocinética sob condições de utilização máxima e avaliados durante ensaios clínicos de Fase II (3'' O-dimetil ivermectina e 4a-hidroxi ivermectina). De forma similar ao composto original, os metabolitos atingiram as condições de estado estacionário após 2 semanas de tratamento, sem nenhuma evidência de acumulação até às 12 semanas. Além disso, as exposições sistémicas aos metabolitos (estimadas com Cmax e AUC) obtidas no estado estacionário foram muito menores do que as observadas após administração oral de ivermectina. Eliminação Num estudo clínico de farmacocinética sob condições de utilização máxima, a semi-vida terminal foi em média 6 dias (média: 145 horas, intervalo: horas) em doentes que receberam uma aplicação cutânea do medicamento uma vez ao dia durante 28 dias. Após tratamento tópico com Soolantra, a eliminação de ivermectina é absorção-dependente. A farmacocinética da ivermectina não foi estudada em doentes com comprometimento renal e hepático.

10 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos dose-repetida realizados por aplicação cutânea de ivermectina 10 mg/g creme em porquinhos-da-índia durante um período de até 9 meses não demonstraram efeitos tóxicos ou toxicidade local para níveis de exposição sistémica comparáveis aos da exposição clínica. Testada in vivo e in vitro, a ivermectina mostrou ser não genotóxica. Um estudo de carcinogenicidade realizado por aplicação cutânea de ivermectina 10 mg/g creme em ratinhos durante um período de 2 anos não mostrou qualquer aumento na incidência de tumores. Estudos de toxicidade reprodutiva após administração oral de ivermectina demonstraram a existência de efeitos teratogénicos em ratos (lábio leporino) e coelhos (deformidade na flexão do carpo) em doses elevadas (margem de exposição ao NOAEL de pelo menos 70 vezes a exposição clínica). Estudos de toxicidade neonatal em ratos sujeitos a administração oral de ivermectina não mostraram relação com a exposição in útero mas com a exposição pós-natal através do leite materno, resultando em elevados níveis de ivermectina no cérebro e no plasma das crias. A ivermectina 10 mg/g creme evidenciou ser irritante para a pele, sensibilizante e fotossensibilizante em porquinhos-da-índia, mas não fototóxico. Avaliação do Risco Ambiental (Environmental Risk Assessment ou ERA) A ivermectina é muito tóxica para os invertebrados sendo identificado um risco para os compartimentos aquático (incluindo sedimentos) e terrestre. Deverão ser tomadas precauções com o objetivo de prevenir a contaminação ambiental, em particular no meio aquático. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Glicerol Palmitato de isopropilo Copolímero de carbómero Dimeticone Edetato dissódico Ácido cítrico mono-hidratado Álcool cetílico Álcool estearílico Éter cetoestearílico de macrogol Estearato de sorbitano

11 Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) Para-hidroxibenzoato de propilo (E216) Fenoxietanol Propilenoglicol Álcool oleílico Hidróxido de sódio Água purificada 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. Após a primeira abertura: utilizar dentro de 8 semanas. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Bisnagas brancas de plástico laminado de Polietileno (PE)/Alumínio (Alu)/ Polietileno(PE), apresentando: - Topo branco de polietileno de alta densidade (HDPE) e tampa de polipropileno (PP) resistente à abertura por crianças para as bisnagas de 15 g, 30 g, 45 g ou 60 g - Tampa branca de polipropileno (PP) para as bisnagas de 2 g (não resistente à abertura por crianças). Apresentações: 1 bisnaga de 2 g, 15 g, 30 g, 45 g ou 60 g. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Devem ser tomadas medidas de mitigação a fim de prevenir ou reduzir a contaminação, em particular no meio aquático. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratorios Galderma S.A. - Sucursal em Portugal Rua Dr. António Loureiro Borges, nº 7-6º

12 Arquiparque - Miraflores Algés Portugal Telefone: Fax: galderma.portugal@galderma.com 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO