Excipientes: cada cápsula contém 41 mg de lactose mono-hidratada.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. Nome do Medicamento TIORFAN 100 mg cápsulas 2. Composição Qualitativa e Quantitativa Cada cápsula contém 100 mg de racecadotril. Excipientes: cada cápsula contém 41 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de excipientes, ver secção Forma Farmacêutica Cápsula. Cápsulas de cor marfim. Tamanho 2, contendo um pó branco com odor a enxofre. 4. Informações Clínicas 4.1 Indicações terapêuticas TIORFAN está indicado para o tratamento sintomático da diarreia aguda, em adultos, quando o tratamento causal não é possível. Se o tratamento causal for possível, racecadotril pode ser administrado como tratamento complementar. 4.2 Posologia e modo de administração Via oral. Adultos: Inicialmente uma cápsula, independentemente da hora do dia e depois uma cápsula três vezes por dia, de preferência antes das principais refeições. O tratamento deve ser continuado até duas defecações normais. O tratamento não deve exceder os 7 dias. O tratamento a longo prazo com racecadotril não é recomendado. Populações especiais: Crianças: Há formulações específicas para lactentes, crianças e adolescentes. Idosos: Não é necessário o ajuste da dose em idosos (ver secção 5.2). É aconselhada precaução em doentes com disfunção hepática ou renal.

2 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Precauções de utilização: A administração de racecadotril não modifica os regimes habituais de reidratação. A presença de fezes com sangue ou purulentas, e febre, pode indicar invasão bacteriana como causa da diarreia ou a existência de outra doença grave. Portanto, o racecadotril não deve ser administrado nestas condições. A diarreia crónica não foi suficientemente estudada com este medicamento. O racecadotril também não foi estudado na diarreia associada aos antibióticos. Doentes com disfunção hepática ou renal devem ser tratados com precaução, uma vez que os dados existentes são limitados (ver secção 5.2). A disponibilidade do medicamento pode estar reduzida em doentes com vómitos prolongados. Advertências: Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interação No ser humano, não foram descritas até à data interações com outros medicamentos. O tratamento conjunto com racecadotril e loperamida ou nifuroxazida, no ser humano, não modifica a cinética do racecadotril. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Fertilidade: Estudos de fertilidade em ratos, realizados com racecadotril, demonstram não existir impacto na fertilidade. Gravidez: Não existem dados suficientes sobre a utilização de racecadotril em mulheres grávidas. Estudos em animais não referem efeitos nocivos diretos ou indiretos na gravidez, fertilidade, desenvolvimento embrionário e fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Contudo, como não há estudos clínicos específicos disponíveis, o racecadotril não deve ser administrado em mulheres grávidas. Aleitamento:

3 Por falta de informação sobre a eliminação de racecadotril através do leite materno, este medicamento não deve ser administrado a mulheres que amamentem. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O racecadotril não tem influência, ou tem influência irrelevante, sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Estão disponíveis dados provenientes de estudos clínicos em diarreia aguda relativos a 2192 doentes adultos tratados com racecadotril e 282 tratados com placebo. As reações adversas listadas em seguida ocorreram com mais frequência com o racecadotril do que com o placebo, ou foram notificadas no decorrer da vigilância pós-comercialização. A frequência das reações adversas é definida segundo a convenção: muito frequente ( 1/10), frequente ( 1/100 a < 1/10), pouco frequente ( 1/1.000 a < 1/100), rara ( 1/ a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada com os dados disponíveis). Doenças do sistema nervoso Frequente: cefaleias Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequente: exantema, eritema Desconhecida: eritema multiforme, edema da língua, edema da face, edema labial, edema palpebral, angioedema, urticária, eritema nodoso, exantema papular, prurigo, prurido, erupção tóxica cutânea. 4.9 Sobredosagem Não foram notificados casos de sobredosagem. Em adultos, foram administradas doses únicas superiores a 2 g, que são equivalentes a 20 vezes a dose terapêutica, sem se relatarem efeitos nocivos após a sua administração. 5. Propriedades Farmacológicas 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Classificação farmacoterapêutica: Aparelho digestivo. Antidiarreicos. Código ATC: A07XA04 O racecadotril é um pró-fármaco que necessita de ser hidrolisado no seu metabolito ativo tiorfano, que é um inibidor da encefalinase. A encefalinase é uma peptidase da membrana celular localizada em vários tecidos, principalmente no epitélio do intestino delgado. Esta enzima

4 contribui para a hidrólise dos péptidos exógenos e para a fragmentação dos péptidos endógenos, tais como as encefalinas. Racecadotril protege as encefalinas da degradação enzimática, prolongando assim a sua ação nas sinapses encefalinérgicas no intestino delgado e reduzindo a hipersecreção. O racecadotril é uma substância ativa com atividade antissecretora exclusivamente intestinal. Diminui a hipersecreção intestinal da água e dos eletrólitos induzida pela toxina da cólera ou pela inflamação, e não tem ação a nível da atividade secretora basal. O racecadotril exerce uma rápida ação antidiarreica, sem modificar a duração do trânsito intestinal. O racecadotril não produz distensão abdominal. Durante o seu desenvolvimento clínico, o racecadotril produziu obstipação secundária numa taxa comparável à do placebo. Quando administrado por via oral, a sua atividade é exclusivamente periférica, sem ação sobre o sistema nervoso central. Um estudo cruzado aleatorizado demonstrou que cápsulas de racecadotril a 100 mg, a uma dose terapêutica (1 cápsula), ou supraterapêutica (4 cápsulas), não induziu prolongamento QT/QTc em 56 voluntários saudáveis (em oposição à moxifloxacina, utilizada como controlo positivo). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: após administração oral, o racecadotril é rapidamente absorvido. A biodisponibilidade do racecadotril não é modificada pela ingestão de alimentos, mas o seu pico de atividade é atrasado cerca de uma hora e meia. Distribuição: Após administração oral de racecadotril marcado com 14C a voluntários saudáveis, a concentração de racecadotril foi 200 vezes superior no plasma do que nas células sanguíneas e 3 vezes superior no plasma do que no sangue total. Por conseguinte, o fármaco não se ligou às células sanguíneas numa extensão significativa. A distribuição de radiocarbono noutros tecidos foi moderada, tal como indicado pelo volume de distribuição aparente médio no plasma de 66,4 kg. Noventa por cento do metabolito ativo do racecadotril, tiorfano = (RS)-N-(1-oxo-2- (mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A duração e extensão dos efeitos do racecadotril são dependentes da dose. O tempo para se obter o pico de inibição da encefalinase plasmática é de aproximadamente 2 horas e corresponde a 75% da inibição com a dose de 100 mg. Com a dose de 100 mg, a duração da inibição da encefalinase plasmática é cerca de 8 horas. Metabolismo: A semivida biológica do racecadotril, medida como inibição da encefalinase plasmática, é de aproximadamente 3 horas. O racecadotril é rapidamente hidrolisado para tiorfano (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3- fenilpropil) glicina, o metabolito ativo, que por sua vez é transformado em metabolitos inativos identificados como sulfoxido de S-metiltiorfano, S-metiltiorfano, ácido 2-metanosulfinilmetil propiónico, ácido 2-metilsulfanilmetil propiónico, todos eles formados a mais de 10 % da

5 exposição sistémica ao fármaco inicial. Metabolitos menos relevantes adicionais também foram detetados e quantificados na urina e nas fezes. A administração repetida de racecadotril não causa nenhuma acumulação no organismo. Dados in vitro indicam que racecadotril/tiorfano e os quatro principais metabolitos inativos, não inibem as isoformas principais das enzimas CYP, 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19 a uma extensão que seja clinicamente relevante. Dados in vitro indicam que racecadotril/tiorfano e os quatro principais metabolitos inativos, não induzem as isoformas das enzimas CYP (família 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, família 1A, 2E1) nem enzimas de conjugação UGT a uma extensão que seja clinicamente relevante. O racecadotril não modifica a ligação às proteínas das substâncias ativas com forte ligação às proteínas, tais como tolbutamida, varfarina, ácido niflúmico, digoxina ou fenitoína. Em doentes com insuficiência hepática (cirrose, grau B da classificação de Child-Pugh) o perfil cinético do metabolito ativo do racecadotril mostrou similaridade de Tmax e T½ e diminuição de Cmax (- 65%) e AUC (-29%), quando comparado com indivíduos saudáveis. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de ml/min), o perfil cinético do metabolito ativo de racecadotril mostrou menor Cmax (-49%) e maior AUC (+16%) e T½, quando comparado com voluntários saudáveis (depuração da creatinina > 70 ml/min). Em populações pediátricas, os resultados farmacocinéticos são semelhantes aos das populações adultas, atingindo Cmáx 2 horas e 30 minutos após administração. Não há acumulação após administração de doses múltiplas, a cada 8 horas, durante 7 dias. Excreção: O racecadotril é eliminado sob a forma de metabolitos inativos. A eliminação é principalmente por via renal (81,4%) e, em muito menor extensão, pela via fecal (cerca de 8%). A via pulmonar não é significativa (menos de 1% da dose). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de toxicidade crónica a 4 semanas em macacos e em cães, relevantes para a duração do tratamento em humanos, não apontam nenhum efeito a doses até 1250 mg/kg/dia e 200 mg/kg, correspondendo respetivamente a margens de segurança de 625 e 62 (vs humanos). Racecadotril demonstrou não ser imunotóxico quando administrado a ratos até um mês. Em macacos, uma exposição mais longa (1 ano), demonstrou infeção generalizada e reduziu a resposta dos anticorpos à vacinação a uma dose de 500 mg/kg/dia e não demonstrou infeção/depressão imunitária a uma dose de 120 mg/kg/dia. À semelhança, nos cães recebendo 200 mg/kg/dia por 26 semanas, algumas infeções/parâmetros imunitários foram afetados. A relevância clínica é desconhecida ver secção 4.8. Nenhum efeito mutagénico ou clastogénico foi encontrado nos testes padrão in vitro e in vivo com racecadotril. O teste de carcinogenicidade não foi realizado com racecadotril pois este fármaco é utilizado em tratamento de curta duração.

6 Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento (estudos de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce, de desenvolvimento pré e pós natal, incluindo função materna, de desenvolvimento embrionário e fetal) revelaram não existir efeitos particulares de racecadotril. Outros efeitos pré-clínicos (por exemplo: anemia grave, muito provavelmente anemia aplástica, aumento da diurese, cetonúria, diarreia) foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas, em relação à exposição máxima no ser humano. A sua relevância clínica é desconhecida. Outros estudos de segurança farmacológica não evidenciaram quaisquer efeitos deletérios de racecadotril no sistema nervoso central, funções cardiovascular e respiratória. Em animais, o racecadotril induziu um reforço dos efeitos da butilescopolamina no trânsito intestinal e dos efeitos anticonvulsivantes da fenitoína. 6. Informações Farmacêuticas 6.1 Lista dos excipientes Pó Lactose mono-hidradata Amido de milho pré-gelificado Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra Cápsula Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171) Gelatina 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC-PVDC/Alumínio. Embalagens de 6, 10, 20, 100 (5x20 cápsulas) (Uso hospitalar) e 500 cápsulas (Uso hospitalar).

7 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. 7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, Barcelona - Espanha Tel. + (34) Fax: + (34) Número(s) da Autorização de Introdução no Mercado N.º de registo: cápsulas, 100 mg, blister de PVC-PVDC/Alumínio N.º de registo: cápsulas, 100 mg, blister de PVC-PVDC/Alumínio (embalagem hospitalar) 9. Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado Data da primeira autorização: 13 março 2006 Data da última renovação: 02 novembro Data da Revisão do Texto