ANÁLISE COMPARATIVA DOS PARÂMETROS QUANTITATIVOS DO OSSO OSTEOPORÓTICO MODELO COMPUTACIONAL DE REMODELAÇÃO ÓSSEA VS RESULTADOS CLÍNICOS DE DEXA.

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1 ANÁLISE COMPARATIVA DOS PARÂMETROS QUANTITATIVOS DO OSSO OSTEOPORÓTICO MODELO COMPUTACIONAL DE REMODELAÇÃO ÓSSEA VS RESULTADOS CLÍNICOS DE DEXA. Luís Miguel Francisco Santos Dissertação para a obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica Júri Presidente: Profª. Teresa Peña (IST) Orientadores: Prof. Paulo Fernandes (IST) Prof. João Eurico Fonseca (FML) Vogais: Prof. Hélder Rodrigues (IST) Prof. Jacinto Monteiro (FML) Setembro 2007 I

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3 Agradecimentos Nesta secção pretendo agradecer a todos aqueles que directa ou indirectamente tornaram possível a realização e conclusão deste trabalho. Assim, começo por agradecer aos meus orientadores: ao Prof. Paulo Fernandes quer pelos seus conhecimentos ao nível do modelo computacional, como pelas sugestões transmitidas relativamente à metodologia desenvolvida mas acima de tudo pela constante disponibilidade e interesse nas discussões relativas ao trabalho, que foram imprescindíveis para o seu desenvolvimento; ao Dr. João Eurico Fonseca pela sua indispensável opinião médica, pelo interesse manifestado no trabalho e pela disponibilidade na colocação dos meios tecnológicos do Serviço de Reumatologia do Hospital de Santa Maria, ao meu dispor. Quero também agradecer ao Dr. José Carlos Romeu pela abertura manifestada para a discussão da tecnologia de DEXA na fase inicial do trabalho e por me dar a possibilidade de usar o espaço físico de realização dos exames clínicos de DEXA no Hospital de Santa Maria, ao Dr. Mário Nelson da Iberdata pela disponibilidade na cedência da documentação do aparelho Lunar Prodigy Pro e do software encore2007 e ao Eng. Rui Ruben pela colaboração ao nível da modelação geométrica do fémur. A nível pessoal, um enorme agradecimento à minha família pelo apoio omnipresente prestado ao longo do meu percurso universitário, e especificamente durante os seus últimos meses. Um enorme agradecimento, também, para os meus amigos mais próximos por compreenderem a minha ausência nos últimos meses. E por último, mas na posição oposta em termos de importância, à Ana Isabel pelo apoio e motivação constantes ao longo dos últimos três anos que possibilitaram a minha chegada a este ponto e a paz de espírito necessária à realização deste trabalho. III

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5 Resumo Esta tese apresenta uma análise comparativa, quantitativa e qualitativa, dos resultados obtidos pela técnica de absorciometria radiológica de dupla energia (DEXA) e por um modelo computacional de remodelação óssea. O fémur foi utilizado como material de estudo devido à sua relevância clínica ao nível da osteoporose, pela elevada precisão dos resultados de DEXA, e pela relativa facilidade na modelação geométrica tridimensional. A análise quantitativa dos resultados foi efectuada para três das regiões de interesse (ROI) definidas pelo software do aparelho de DEXA: triângulo de Ward, colo do fémur e trocânter. Seleccionou-se, para cada ROI estudada, o conjunto de elementos da malha de elementos finitos correspondente. Atendendo às diferenças no espaço dimensional dos dois métodos, desenvolveram-se metodologias de comparação com base no conteúdo mineral ósseo (CMO) e nas razões entre o CMO das ROI em estudo. Apresenta-se um estudo de correlação entre a variável de custo biológico ĸ, incluída no modelo computacional, e o valor de T-Score da classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) relativa à osteoporose. Justifica-se este estudo, com o objectivo de uma melhor caracterização da componente biológica do modelo computacional, que permita, a médio/longo prazo, a compreensão dos fenómenos variacionais relativos aos padrões de distribuição de densidade óssea, níveis de osteoporose, e em última análise, prevalência de fracturas, entre indivíduos da mesma população. A análise qualitativa dos resultados baseou-se nos perfis de distribuição da densidade óssea, utilizando a correspondência entre a variável ĸ e o valor de T-score, dada pela lei matemática obtida no estudo de correlação. Palavras-chave: Osso osteoporose DEXA CMO elementos finitos modelo de remodelação óssea V

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7 Abstract This thesis presents a comparative analysis between clinical results from dual-energy x- ray absorptiometry (DEXA) and from a computational model of bone remodelling. The proximal femur was studied because of its clinical relevance in osteoporosis, high precision in DEXA exam and relative ease in three-dimensional geometric modelling. The quantitative results analysis was done for three of the regions of interest (ROI) defined by the DEXA software: femoral neck, Ward s triangle and trochanteric region. Sequentially, the selective choice of elements from the finite element mesh that represent the mentioned ROIs, from DEXA, was performed. The comparison methodology followed a bone mineral content (BMC) and a BMC ratio criterion, justified by the difference on spatial dimension between the two methods in the representation of proximal femur. This thesis also presents a correlation study between the T-score calculated based on the BMD measure by DEXA and the biological parameter κ of the computational model. The goal is the characterization of the biological component in the computational model that lead to the understanding of population variational behaviour relative to distribution patterns of BMC and incidence of fractures. The qualitative analysis was based on the density distribution profiles, using the mathematical relation between parameter ĸ and T-score, obtained in the present thesis. Keywords: Bone Osteoporosis DEXA BMC finite elemente modelling computational bone remodelling model VII

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9 Índice 1. Introdução Motivações e Objectivos do Trabalho Abordagem e Organização do Texto Osso Estrutura e organização óssea Processo de remodelação óssea Osteoporose Dados Epidemiológicos Aspectos gerais da doença Estado da arte ao nível do diagnóstico na osteoporose DEXA Princípios físicos associados Imagiologia não-invasiva do fémur por DEXA Potencialidade e limitações do DEXA Lunar Prodigy Pro Modelo computacional de remodelação óssea Introdução Modelo computacional utilizado Metodologia adoptada Modelo Computacional de remodelação óssea Lunar Prodigy Pro Análise comparativa dos resultados clínicos e computacionais Resultados Modelo Computacional de remodelação óssea Lunar Prodigy Pro Análise comparativa dos resultados clínicos e computacionais Conclusões e desenvolvimentos futuros IX

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11 Lista de abreviaturas DEXA Absorciometria radiológica de dupla energia DMO Densidade mineral óssea OMS Organização Mundial de Saúde admo Densidade mineral óssea por área CMO Conteúdo Mineral Ósseo Cbfa1 Core Binding Factor a1 BMP Proteínas morfogénicas do osso TGFβ Transforming growth factor β FGF Fibroblast growing factor PTH Paratormona IGF-1 - Insulin-like growth factor 1 RANKL - ligando do receptor de activação do factor nuclear kb RANK receptor de activação do factor nuclear kb OPG Osteoprotegerina IL-1 Interleucina 1 IL-6 Interleucina 6 TNF Tumour necrosis factor QCT Tomografia Computorizada Quantitativa QUS Avaliação quantitativa por ultra-sons HSA Hip Strength Analysis SXA Single Energy X-Ray Absorptiometry SPA - Single Photon Absorptiometry DPA - Double Photon Absorptiometry ROI Região de interesse CSA Área em corte transversal CSMI Momento de inércia em corte transversal FSI Femur Strength Index IMC Índice de Massa Corporal MVIR Multi-View Image Reconstruction CZT Cadmium Zinc Telluride ME Microsoft Excel MVB Microsoft Visual Basic HSM Hospital de Santa Maria MEF - Método dos Elementos Finitos XI

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13 Lista de Figuras Figura 2.1 Representação esquemática do fémur Figura 2.2 Tipos de osso: trabecular e cortical Figura 2.3 Organização microestrutural do osso Figura 2.4 Microestrutura do osso trabecular Figura 2.5 Células ósseas Figura 2.6 Processo de remodelação óssea Figura 2.7 Evolução da massa óssea com a idade Figura 2.8 Regulação do processo de remodelação óssea Figura 3.1 Taxa e tipo de fracturas na Europa (por sexo) Figura 3.2 Estudo europeu da mortalidade associada às fracturas osteoporóticas Figura 3.3 Estudo preditivo dos custos associados à osteoporose Figura 3.4 Microarquitectura óssea - osso saudável vs osso osteoporótico Figura 3.5 Factores determinantes da resistência óssea à fractura Figura 3.6 Imagem de QCT Figura 4.1 Componentes do DEXA Figura 4.2 Perfis de atenuação dos diferentes tecidos em função da energia do feixe de raios-x XIII

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15 Figura 4.3 Princípio de funcionamento do SXA Figura 4.4 Percurso do feixe de fotões num exame de DEXA Figura 4.5 Princípios físicos do DEXA Figura 4.6 Tecnologia Pencil Beam vs Tecnologia Fan Beam Figura 4.7 Implementação da tecnologia de DEXA com um K-edge filter Figura 4.8 Exactidão vs Precisão Figura 4.9 Regiões de interesse no exame clínico de DEXA Figura 4.10 Influência dos parâmetros g e Q no valor de DMO medido Figura 4.11 Efeito do parâmetro Q na medida de DMO Figura 4.12 Efeito do parâmetro g na medida de DMO Figura 4.13 Lunar Prodigy Pro Figura 4.14 Output do exame clínico de DEXA - Lunar Prodigy Pro Figura 4.15 Espectros de energia antes e após filtragem - Lunar Prodigy Pro Figura 4.16 Tecnologia de MVIR - Lunar Prodigy Pro Figura 4.17 Tecnologia de detecção CZT - Lunar Prodigy Pro Figura 5.1 Evolução da distribuição de densidade óssea - modelo de Carter et al Figura 5.2 Modelo material do osso trabecular - modelo de Fernandes et al Figura 5.3 Fluxograma do modelo computacional utilizado Figura 6.1 Modelo tridimensional do fémur XV

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17 Figura 6.2 Pontos de aplicação dos casos de carga utilizados Figura 6.3 Região global de interesse (modelo computacional vs DEXA) Figura 6.4 ROI do colo do fémur (modelo computacional) Figura 6.5 ROI de Ward (modelo computacional) Figura 6.6 ROI do trocânter (modelo computacional) Figura 6.7 Definição das ROI no exame de DEXA (marcação incorrecta vs marcação correcta) Figura 7.1 Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.01;0.05;0.1) Figura 7.2 Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.1;0.25;0.5) Figura 7.3 Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.01;0.05;0.1;0.25;0.5) Figura 7.4 Imagem de exame clínico de DEXA (Fémur Duplo) Figura 7.5 Imagem de exame clínico de DEXA (Fémur esquerdo) Figura 7.6 Comparação quantitativa do CMO do colo Figura 7.7 Comparação quantitativa do CMO da região de Ward Figura 7.8 Comparação quantitativa do CMO do trocânter Figura 7.9 Comparação quantitativa da razão CMO do colo/cmo de Ward Figura 7.10 Comparação quantitativa da razão CMO do trocânter/cmo do colo Figura 7.11 Comparação quantitativa da razão CMO do trocânter/cmo de Ward XVII

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19 Figura 7.12 Comparação quantitativa pelo critério das razões Figura 7.13 Comparação quantitativa por critério (erro=20%;κ=0.05) Figura 7.14 Comparação quantitativa por critério (erro=20%; κ=0.1) Figura 7.15 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do colo do fémur (sem triagem adicional) Figura 7.16 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do colo do fémur (triagem adicional) Figura 7.17 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI de Ward (sem triagem adicional) Figura 7.18 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI de Ward (triagem adicional) Figura 7.19 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do trocânter (sem triagem adicional) Figura 7.20 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do trocânter (triagem adicional) Figura 7.21 Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.01;t-score= -0.1) Figura 7.22 Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.05;t-score= -0.7) Figura 7.23 Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.1;t-score= -1.4) Figura 7.24 Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.25;t-score= -2.6) XIX

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21 Lista de Tabelas Tabela 3.1 Aspectos qualitativos do osso divididos por escala física Tabela 3.2 Diagnóstico da osteoporose segundo a classificação da OMS Tabela 6.1 Casos de carga considerados para o fémur Tabela 6.2 Caracterização estatística da população estudada Tabela 7.1 Sumário do estudo de correlação efectuado Tabela 7.2 Correspondência κ/t-score utilizada na análise qualitativa XXI

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23 1. Introdução A osteoporose é uma doença óssea sistémica multifactorial, caracterizada por uma redução de massa óssea, acompanhada pela deterioração da microarquitectura trabecular, o que leva a uma redução da resistência do osso e, consequentemente, ao aumento do risco de fractura. Na última década assistiu-se a um aumento da compreensão da doença, tanto ao nível da sua fisiopatologia, como da epidemiologia e até no tratamento; espera-se que todos estes avanços culminem no desenvolvimento de métodos de diagnóstico mais eficazes que permitam identificar correctamente as populações que têm o maior risco de fractura Motivações e Objectivos do Trabalho Apesar dos avanços registados na última década, a osteoporose é ainda um problema grave de saúde pública, apontando as previsões para que em 2050 ocorram 6,3 milhões de fracturas osteoporóticas do colo do fémur [1]. Este valor tem a condicionante de ser calculado com base na taxa de fracturas actual. O envelhecimento da população e o aumento da esperança média de vida, poderá fazer aumentar o número de fracturas previstas, com as óbvias consequências nefastas, a vários níveis. O paradigma de compreensão da osteoporose evoluiu ao longo dos anos, situando-se neste momento ao nível da regulação do ciclo de remodelação óssea; o balanço deste ciclo determina um aumento ou redução da quantidade de massa óssea, sendo por isso óbvio o crescente interesse na sua compreensão. Durante a infância, a adolescência, e aproximadamente até aos 30 anos, o balanço do ciclo de remodelação óssea é positivo, atingindo-se nesta idade o pico de massa óssea, após o qual, se inicia, com o avançar da idade, o decréscimo de massa óssea [2]. O pico de massa óssea, assim como a taxa de decréscimo de massa óssea subsequente são determinada por vários factores, entre os quais se destacam os factores genéticos e o status hormonal [2]. O estado da arte relativo à imagiologia e avaliação da terapêutica da osteoporose, atribui à absorciometria radiológica de dupla energia (DEXA) o papel mais importante, sendo a osteoporose actualmente diagnosticada com base nos resultados de densidade mineral óssea (DMO) obtidos neste aparelho, segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS). Menos de 2,5 desvios padrão em relação ao pico de massa óssea (T-score inferior a- 2,5) define o diagnóstico de osteoporose. A DEXA mede a densidade mineral óssea por área (admo), que tem um coeficiente de correlação de cerca de 0,6 com a resistência do osso. Esta correlação parcial entre DMO e resistência do osso reflecte-se também numa capacidade limitada de predição do risco de fractura. Por este motivo, está em curso um processo de aperfeiçoamento de técnicas de imagem, bem como, a criação de algoritmos de predição de risco de fractura, em que a importância da DEXA seja diluída entre outros factores de risco de 1

24 fractura. Sendo as fracturas, e em especial a fractura do colo do fémur, as consequências mais relevantes da osteoporose, impõe-se uma total compreensão dos mecanismos de remodelação óssea, distribuição e redistribuição do conteúdo mineral ósseo (CMO) pelas regiões do fémur nos estados saudável, e principalmente osteoporótico. Paralelamente, destaca-se a importância da execução de medidas preventivas que possam aumentar o pico de massa óssea, atingido na fase adulta, e minimizar o balanço negativo de remodelação óssea que se acentua com o avançar da idade. Em 1892, os postulados de Wolff deixaram uma base de compreensão para os processos de remodelação óssea, que viria a ser adaptada e reformulada por diversos investigadores, dentro do meio científico, no desenvolvimento de modelos computacionais de adaptação óssea. A ideia de que o conteúdo mineral ósseo se distribui pelas diversas zonas anatómicas, de acordo com a solicitação mecânica sofrida pelo osso, é aceite unanimemente na comunidade científica. Por outro lado, sabe-se que o osso trabecular é um material não homogéneo, orientado segundo direcções principais que dependem também da solicitação mecânica. Estes conhecimentos levaram ao aparecimento e desenvolvimento de vários modelos computacionais de remodelação óssea, de simulação da adaptação interna. Os modelos computacionais têm como ponto comum o facto de apresentarem variáveis de projecto, como a densidade óssea ou a orientação trabecular, cuja evolução depende de um estímulo mecânico decorrente de cargas fisiológicos. A evolução dos softwares de representação tridimensional, permitiu o desenvolvimento e evolução dos modelos computacionais de remodelação óssea existentes, que constituem, actualmente, uma ferramenta auxiliar de importância crescente na compreensão do comportamento do osso. Como exemplo de utilização, são de destacar os estudos ortopédicos de design e colocação de implantes que se socorrem da capacidade preditiva dos modelos relativamente aos perfis de distribuição de densidade, permitindo-lhes prever fenómenos associados à colocação de implantes, como o stress-shielding. No âmbito deste trabalho, pretendeu-se combinar os resultados de um modelo de remodelação computacional óssea de adaptação interna com resultados de análise clínica utilizando a técnica standard de diagnóstico da osteoporose, a DEXA. O objectivo desta conjugação passa pelo desafio da compreensão dos processo de remodelação interna em vários estados clínicos, através da melhoria do modelo de remodelação óssea com a introdução crescente de constrangimentos biológicos, que possam simular com maior realismo o comportamento do osso em diversas situações fisiológicas e perante diferentes solicitações mecânicas. 2

25 O modelo computacional utilizado inclui um parâmetro de custo biológico κ, cujo comportamento se propõe estudar em função dos diferentes níveis de osteoporose segundo a classificação da OMS. Este estudo de correlação constitui uma primeira abordagem ao nível da modelação matemática do parâmetro κ em função do T-score. A outro nível, foi efectuada uma análise comparativa dos resultados dos dois métodos, de modo a avaliar o desempenho do modelo de remodelação óssea na previsão dos perfis de distribuição de densidade mineral óssea, e na quantificação do CMO Abordagem e Organização do Texto No capítulo 2 descrevem-se os aspectos gerais relativos ao osso, nomeadamente no que diz respeito à sua estrutura e organização micro e macroscópica. É dado maior relevo ao processo biológico de remodelação óssea, com uma análise dos tipos de células envolvidas e dos determinantes da sua regulação. O capítulo 3 aprofunda os conceitos relativos à osteoporose, com a apresentação de dados epidemiológicos à escala mundial e da descrição e caracterização de aspectos relacionados com a doença (epidemiologia, fisiopatologia, diagnóstico, prevenção e tratamento). O estado da arte ao nível da imagiologia do osso é descrito, com a apresentação das alternativas existentes, e respectivas vantagens e desvantagens, com maior ênfase para o DEXA, em relação ao qual, se fez uma clarificação de conceitos utilizados nos capítulos seguintes. Por fim, faz-se também referência, à possível introdução de algoritmos predictivos do risco de fractura baseados em análises multi-factoriais. O capítulo 4 descreve o funcionamento do aparelho de DEXA utilizado para a obtenção de resultados, com incidência nos princípios de Física da Radiação subjacentes e nos conceitos gerais da imagiologia não-invasiva do fémur. De seguida, expandem-se os conhecimentos gerais apresentados, às especificações da marca Lunar, com referência aos algoritmos de delimitação das regiões de interesse estudadas, e à compreensão do output gerado pelo aparelho. Por fim, são explanadas as potencialidades e as limitações do aparelho de DEXA. O capítulo 5 consiste na apresentação do modelo computacional de remodelação óssea utilizado, precedida de uma introdução relativa aos pressupostos teóricos subjacentes e aos modelos de remodelação óssea existentes. No capítulo 6 desenvolvem-se os aspectos relativos à abordagem utilizada para modelar o fémur tridimensionalmente, e ao desenvolvimento do trabalho, quer no que diz respeito à implementação do modelo no software comercial ABAQUS, quer ao nível da metodologia seguida na comparação dos resultados do modelo com os resultados da DEXA. 3

26 No capítulo 7 são apresentados e discutidos os resultados obtidos na DEXA e no modelo computacional, bem como a comparação qualitativa e quantitativa de ambos. São também apresentados os estudos de correlação do parâmetro κ com o T-score. Por fim, no capítulo 8 são apresentadas conclusões gerais partindo dos resultados apresentados no capítulo anterior, seguida da apresentação de conclusões relativas ao trabalho desenvolvido. É também apresentada uma linha de raciocínio para possíveis desenvolvimentos futuros deste estudo e de outros ao nível da problemática da remodelação óssea e mais especificamente da osteoporose. O anexo A contêm as macros utilizadas na análise, tratamento e comparação dos dados relativos aos métodos em estudo. 4

27 2. Osso O osso é um órgão duro e rígido que constitui o esqueleto dos vertebrados, incluindo o ser humano. As suas funções incluem o suporte mecânico às partes moles do corpo, protegendo os órgãos vitais, ou o alojamento e protecção da medula óssea. Desempenha também, um papel importante como reservatório de material orgânico na forma de cálcio e fosfato. Por fim, é da sua acção concertada com os tendões, ligamentos, articulações e músculos esqueléticos que resultam os movimentos, simples e complexos, quotidianos na vida humana. Os ossos são principalmente constituídos por osteóide mineralizado, medula óssea, vasos sanguíneos e endotélio. Podem diferir entre si, em tamanho, forma, ou mesmo composição, sendo comum a sua divisão em 4 sub-categorias: ossos longos, ossos curtos, ossos achatados e ossos irregulares. O fémur faz parte dos ossos longos, sendo as suas características estruturais e organizacionais, explanadas seguidamente. 2.1 Estrutura e organização óssea A estrutura de um osso longo consiste num corpo cilíndrico a diáfise com uma cavidade central (cavidade medular) e em duas extremidades de forma irregular expandida epífises onde se associam os músculos e as estruturas articulares. A figura 2.1 consiste numa representação de um osso longo (fémur), onde está ilustrada a estrutura descrita: Figura Representação esquemática do fémur (adaptado de 5

28 O tecido ósseo é um tipo especializado de tecido conjuntivo constituído por células e material extracelular calcificado, a matriz óssea (osteóide); no esqueleto axial, representa apenas 25% do volume ósseo total, dos quais 60% correspondem a osso mineral na forma de hidroxiapatite e os restantes 40% à matriz óssea, composta maioritariamente por fibras de colagénio, e minoritariamente por proteoglicanos e glicoproteínas [3]. Os restantes 75% do volume ósseo total (esqueleto axial) correspondem à medula óssea, nas suas duas formas: vermelha e amarela [3]. A medula óssea preenche a cavidade medular contida na diáfise de ossos longos, assim como os espaços inter-trabeculares. É constituída por estroma, tecido mielóide, células adiposas, vasos sanguíneos e tecido linfático. A medula óssea amarela deve a sua cor, à sua composição quase exclusiva em tecido adiposo (~96%), encontrando-se preferencialmente na cavidade medular da diáfise. Por sua vez, a medula óssea vermelha é maioritariamente composta por água e elementos tecidulares eritropoiéticos, podendo ser encontrada nos ossos curtos e achatados, esterno, nos corpos vertebrais, e epífise de ossos longos; este tipo de medula óssea é responsável pela produção de células sanguíneas (hematopoiese). A razão entre os dois tipos de medula óssea, varia com o local do esqueleto, sendo que o envelhecimento determina o aumento da medula óssea amarela, que vai progressivamente substituindo a medula óssea vermelha. [3] Macroscopicamente, o osso é revestido por uma dupla membrana de tecido conjuntivo ligada ao osso através das fibras de Sharpey, que se denomina periósteo; este é formado por uma camada exterior, de tecido conjuntivo denso e irregular, e por uma camada interna de células osteogénicas. É de referir, ainda, que o periósteo é responsável pela vascularização e sensibilidade do osso, já que é rico em vasos sanguíneos e em fibras nervosas. Relativamente, à distribuição e organização do osso, podem-se distinguir dois tipos de tecido ósseo: cortical e trabecular. Esta divisão é evidenciada na figura 2.2: Figura Tipos de osso: trabecular e cortical (adaptado de American College of Rheumatology slide collection) O osso cortical representa 70-80% da massa óssea total, sendo encontrado na superfície exterior de todos os ossos. A sua principal função é a de conferir rigidez ao osso, 6

29 dependendo a sua proporção relativa, da função e solicitação mecânica do respectivo osso. Caracteriza-se por um valor de fracção volúmica (razão volume de massa óssea/volume total) próximo da unidade, o que justifica a denominação, por vezes utilizada, de osso compacto. O osso trabecular corresponde aos restantes 20-30% da massa óssea, estando localizado na porção interior do osso como se pode observar na figura 2.3: Figura Organização microestrutural do osso (adaptado de Benninghoff, 1948) O osso trabecular consiste numa estrutura reticular porosa, com densidade variável e relativamente baixa, que confere flexibilidade e resiliência à estrutura óssea global. Estas propriedades advêm da sua capacidade de absorção de energia proveniente de impactos. Caracteriza-se, ainda, por apresentar um valor relativamente baixo de fracção volúmica, compensando com uma área de superfície, aproximadamente, duas vezes superior à do osso compacto. A sua estrutura porosa está documentada na figura 2.4: Figura Microestrutura do osso trabecular (cedido por Lunar ) 7

30 Pode-se afirmar que os requisitos de um osso ideal passariam por ter a rigidez suficiente para suportar a carga fisiológica exercida pelo organismo, a flexibilidade necessária para absorver a energia de impactos sem fracturar e a leveza adequada para permitir a rapidez e agilidade de movimentos [4]. Isto só é possível devido às propriedades complementares dos ossos cortical e trabecular; se por um lado o osso cortical confere rigidez, por outro, a estrutura porosa do osso trabecular permite a absorção de energia, necessária à sustentação da estrutura óssea, e à sua resistência a fracturas. De referir que a propriedade de leveza, é também conferida pela estrutura trabecular, já que esta apresenta um valor reduzido de fracção volúmica que contrabalança a do osso cortical. É, então, do equilíbrio entre os dois tipos de osso, que resulta a homeostase da função óssea perante as solicitações mecânicas fisiológicas do dia-a-dia. 2.2 Processo de remodelação óssea Existem quatro tipos de células ósseas principais: osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e as lining cells; estas células encontram-se representadas na figura 2.5. Será dado um maior ênfase aos osteoblastos e aos osteoclastos em virtude da sua função estar intimamente ligada ao processo de remodelação óssea. Os osteoblastos são células uninucleadas de forma variável, com origem em células progenitoras mesenquimatosas do estroma da medula óssea. Entre as suas funções encontrase a síntese de precursores metabólicos da matriz óssea, e regulação da sua mineralização, o que os torna responsáveis pela deposição de osso nos locais de reabsorção. Figura Células ósseas (adaptado de Os osteoclastos são células multinucleadas, derivadas de células hematopoiéticas da linhagem monócito-macrofágica, cuja síntese é controlada/regulada por moléculas sintetizadas pelos osteoblastos. Apresentam uma actividade antagónica aos osteoblastos, no que diz respeito à remodelação óssea já que são responsáveis pela reabsorção do tecido ósseo. 8

31 O processo de remodelação óssea, que resulta da acção acoplada dos osteoblastos (deposição de osso) e dos osteoclastos (reabsorção de osso), é de importância extrema para o equilíbrio metabólico do cálcio e fósforo, e na reparação de microdanos ósseos, que se acumulam ao longo do tempo. De uma forma simplificada, o ciclo de reabsorção óssea inicia-se pela proliferação de precursores osteoclásticos imaturos, que posteriormente se diferenciam em fenótipos osteoclásticos. Esta diferenciação, como será discutido na regulação do processo, depende da presença de osteoblastos, o que evidencia, desde já, uma interligação entre as acções destes dois tipos de células ósseas. Posteriormente, as células osteoclásticas maduras degradam e reabsorvem osso. A forma do osteoclasto maduro adapta-se à forma do osso, desenvolvendo um microambiente extracelular através do qual se dá a dissolução da fase inorgânica do osso seguida da degradação da matriz óssea; estes processos envolvem a acidificação do microambiente, e o transporte de protões [5]. Finalmente, e por endocitose, os produtos de degradação óssea vão ser libertados pelos osteoclastos na superfície antireabsortiva celular [6]. Do processo de reabsorção óssea vai resultar uma lacuna de reabsorção, que, depois da diferenciação de um precursor mesenquimatoso num fenótipo osteoblástico, vai ser preenchida pela acção dos osteoblastos. Estes, dispõe-se ao longo da lacuna de reabsorção sintetizando precursores do colagénio tipo I, osteocalcina e proteoglicanos, que vão tentar repor o osso reabsorvido, mantendo o equilíbrio de remodelação [4]. A descrição apresentada para o processo de remodelação óssea, é complementada pela observação da figura 2.6: Figura Processo de remodelação óssea (adaptado de O balanço do ciclo de remodelação óssea vai determinar o ganho, a perda ou a manutenção da massa óssea actual. O paradigma actual da evolução da massa óssea aponta para um valor máximo de aumento de massa óssea durante o início da puberdade (fase de crescimento), e para um pico entre os 25 e os 35 anos [2]; a figura 2.7 ilustra esta evolução. O 9

32 sexo masculino apresenta um pico de massa óssea com um valor mais elevado, o que se explica principalmente pela sua maior dimensão corporal [2]; por outro lado, o decréscimo de massa óssea no sexo feminino é muito mais acentuado, no início da menopausa (45-55 anos), devido à deficiência em estrogénios, como será discutido na regulação do processo. Figura Evolução da massa óssea com a idade (adaptado de [22]) O pico de massa óssea depende maioritariamente (75-80%) de factores genéticos, mas também de factores ambientais (20-25%). Entre estes, destacam-se o historial clínico do qual podem fazer parte doenças que por si, ou pelas terapêuticas associadas, podem limitar o valor do pico de massa óssea alcançado; noutro espectro, temos factores como o estilo de vida (sedentarismo) e a nutrição (consumo de cálcio e vitamina D). [2] Do que foi apresentado, facilmente se conclui que a regulação deste processo vai ter uma importância vital já que é fundamental manter a homeostase do processo. Esta homeostase, está inerente à tentativa de obter um balanço nulo ou até positivo, de modo a não haver perdas ósseas significativas, com possíveis consequências nefastas. A figura 2.8 representa um esquema da regulação do processo de remodelação óssea: 10

33 Figura Regulação do processo de remodelação óssea (adpatado de [4]) A diferenciação do precursor mesenquimatoso na linhagem osteoblástica, pressupõe a presença do factor de transcrição específico dos osteoblastos core binding factor a1 (Cbfa1) que induz a diferenciação dos osteoblastos, sendo o marcador mais precoce e específico da osteogénese. A expressão do Cbfa1 é, por sua vez controlada por vários factores de transcrição entre os quais se destacam as proteínas morfogénicas do osso (BMP), o transforming growth factor β (TGFβ), o fibroblast growth factor (FGF), e a paratormona (PTH) [4,7]. O fragmento 1,34 da PTH quando administrado de forma sub-cutânea, têm um efeito antiapoptotico sobre o osteoblasto, tal como os estrogénios, androgénios e os bifosfonatos, [4,8]. No espectro oposto, temos a leptina que se julga ter uma acção inibitória ao nível da função osteoblástica [9]. A outro nível, temos ainda a produção de factores de crescimento como o insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ou o FGF, pelos osteoblastos em microambiente ósseo, que aumentam a sua capacidade de síntese, estimulando, simultaneamente, a proliferação de precursores osteoblásticos [4,10]. Por sua vez, a regulação da osteoclastogénese está intimamente relacionada com a presença de osteoblastos. O ligando do receptor de activação do factor nuclear kb (RANKL) é secretado pelas células do estroma e pelos osteoblastos, dependendo a diferenciação dos osteoclastos, da sua ligação ao receptor de activação do factor nuclear kb (RANK) dos precursores osteoclásticos [4]. Por sua vez, a osteoprotegerina (OPG), um receptor solúvel de alta afinidade para o RANKL produzido também pelos osteoblastos, vai competir com o RANK, inibindo assim a osteoclastogénese. Ao nível da estimulação da osteoclastogénese, é de referir ainda o efeito de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6), ou o tumour necrosis factor (TNF), que modulam a ligação RANKL-RANK, aumentando a reabsorção óssea. [4] A completa dissecação do processo de remodelação óssea é essencial para a compreensão e intervenção em patologias como a osteoporose, já que providencia uma ferramenta de análise que permite explicar a evolução da massa óssea com a idade. As 11

34 carências em estrogénios, decorrentes do início da menopausa, vão resultar na não-inibição e consequente proliferação de interleucinas, que activam a osteoclastogénese [11]. A reabsorção óssea vai, desta forma, sobrepor-se à deposição, criando um balanço negativo de remodelação óssea. Por outro lado, a redução da massa óssea como consequência do envelhecimento, é explicada pela reduzida produção de factores de crescimento, o que diminui a capacidade de síntese e deposição dos osteoblastos, que se tornam incapazes de contrabalançar a reabsorção osteoclástica [4,12]. A conjugação do envelhecimento com a carência em estrogénios leva a que a perda de massa óssea e doenças como a osteoporose, sejam problemas de saúde pública com maior incidência no sexo feminino. 12

35 3. Osteoporose A osteoporose é uma doença óssea caracterizada pelo decréscimo absoluto de massa óssea, deterioração da microarquitectura óssea, e consequente aumento do risco de fracturas. Neste capítulo serão abordados aspectos gerais relativos à doença e às consequências da redução da massa óssea; posteriormente, é feita uma revisão do estado da arte ao nível do diagnóstico Dados Epidemiológicos O envelhecimento da população mundial poderá tornar a osteoporose num dos grandes problemas de saúde pública a curto/médio prazo. Tomando em consideração o facto da esperança média de vida estar a aumentar, facilmente se percebe que o espectro populacional da doença irá aumentar consideravelmente. Estima-se que a população idosa (+ 65 anos), na Europa, cresça de um valor de 68 milhões em 1990, para 133 milhões em 2050; por sua vez, os valores estimados para a Ásia indicam a passagem de 145 milhões de pessoas (1990) para 894 milhões em 2050 [1]. Com base nestas estimativas demográficas, a OMS prevê que o número de fracturas do fémur suba de 1,7 milhões em 1990 para 6,3 milhões em 2050, considerando estacionária a taxa de fractura; um aumento da taxa de fractura, mesmo que ligeiro, poderá colocar este valor acima dos 10 milhões de fracturas em [1] O fémur, as vértebras e o pulso constituem os locais de maior risco de fractura osteoporótica. Neste âmbito, a figura 3.1 representa um estudo europeu, relativo à taxa de fracturas por tipo, idade e sexo. 13

36 Figura 3.1 -Taxa e tipo de fracturas na Europa por sexo (adaptado de [13]) Reforçando a ideia do capítulo anterior, verifica-se uma maior incidência de fracturas no sexo feminino, apresentado as fracturas vertebrais a maior taxa de fractura para ambos os sexos [13]. Como principais manifestações da osteoporose, importa compreender as consequências das fracturas osteoporóticas. Neste campo, destacam-se principalmente três aspectos: a mortalidade, a morbilidade e o custo económico [1]. A figura 3.2 demonstra um estudo europeu, com ênfase na mortalidade associada a cada tipo de fractura. 14

37 Figura Estudo europeu da mortalidade associada às fracturas osteoporóticas (adaptado de [1]) Comparando o perfil de probabilidade da população geral, com o das sub-populações com fractura do fémur, verifica-se um aumento da mortalidade em ambos sexos, com o risco de morte a atingir o valor máximo após a fractura e a decrescer com o tempo. A fractura osteoporótica do fémur representa a mais nefasta consequência da doença, com uma mortalidade associada relativamente alta. Como podemos observar, a mortalidade depende do tipo de fractura associada. A fractura do colo do fémur apresenta o pior cenário, com uma mortalidade de aproximadamente 20% para o sexo feminino e 40 % para o sexo masculino. O risco de morte é máximo no intervalo de tempo imediatamente após a fractura, evoluindo de forma descendente com o tempo [1]. A causa de morte raramente passa pela fractura do fémur em si, mas pelas complicações médicas directas e indirectas, o que torna a morbilidade associada às fracturas osteoporóticas, um dos aspectos mais relevantes da osteoporose [14,15]. No caso das fracturas do colo do fémur, um terço das mulheres ficam dependentes de cuidados primários, após a fractura [1,16]. Outro estudo indica, que, na população feminina independente antes da fractura, 50% passa a necessitar de ajuda de terceiros na execução de tarefas diárias, após a fractura osteoporótica [17]. A independência ao nível da execução das tarefas diárias e a mobilidade, podem ficar comprometidas após as fracturas osteoporóticas, levando à necessidade de cuidados médicos e/ou de enfermagem permanentes e consequente perda de qualidade de vida. Na realidade, menos de um terço das pessoas recuperem totalmente a capacidade física pré-fractura. Noutro ponto de vista, importa referir que consequências das fracturas osteoporóticas, como a dor crónica e as limitações físicas, podem ter efeitos ao nível da auto-estima, com possibilidade de estados depressivos e desenvolvimento de fobias sociais. 15

38 A nível económico, a tendência para um aumento de custos associados ao aumento da prevalência de osteoporose é evidente. A figura 3.3 representa um estudo preditivo da evolução dos custos associados à osteoporose: Figura Estudo preditivo dos custos associados à osteoporose (cedido e adaptado de Lunar ) A maior percentagem de custos é atribuída aos cuidados associados à fractura do colo do fémur [1,18]. Dentro das especialidades médicas, os cuidados domiciliários e os internamentos representam a maior fatia nos custos associados à osteoporose [1,19]. Existe actualmente muita controvérsia, na definição de políticas preventivas e na definição dos grupos de risco a incluir nessas políticas. A controvérsia é suscitada pelo binómio custo/benefício dos tratamentos, não existindo um consenso generalizado que permita a aplicação de um programa terapêutico global de intervenção preventiva Aspectos gerais da doença Depois de evidenciados os dados epidemiológicos que tornam a osteoporose num dos mais graves problemas de saúde pública, importa compreender alguns aspectos relativos à sua patogénese, bem como evidenciar os seus principais factores de risco. A fragilidade óssea associada à osteoporose, pode ter diferentes causas. Destaca-se, em primeiro lugar, os factores genéticos ou associados ao estilo de vida que influenciam a capacidade de atingir o pico de massa óssea. Sabe-se que a osteoporose é uma doença multigénica, existindo centenas de genes que influenciam a massa e resistência óssea. Os polimorfismos individuais são, por isso, responsáveis apenas por pequenas variações ao nível do pico de massa óssea [2]. Por sua vez, os factores associados ao estilo de vida, podem durante a infância e a adolescência ter um papel bastante importante na obtenção de um pico 16

39 de massa óssea adequado [2]; a prática de exercício físico regular, assim como a ingestão adequada de cálcio e vitamina D são também factores muito importantes neste campo [2]. Em segundo lugar, destacam-se os factores relacionados com o ciclo de remodelação óssea. A reabsorção óssea aumentada, assim como a insuficiente formação e deposição de osso podem provocar uma redução na massa óssea absoluta com o consequente aumento da fragilidade óssea e deterioração da microarquitectura óssea. A carência em estrogénios no sexo feminino, resultante da menopausa, é o principal factor de reabsorção óssea aumentada [4]. Esta carência resulta numa rápida e acentuada perda óssea, devido ao balanço negativo do ciclo de remodelação. A formação e deposição insuficiente de osso resulta do processo de envelhecimento e está associada à perda de função da linhagem osteoblástica, que reduz a sua capacidade de formação de matriz óssea mineralizada, e ao aumento das taxas de apoptose dos osteoblastos e osteócitos [20]. Por fim, a imobilidade e o aumento da propensão para quedas constituem também factores importantes na osteoporose e risco fracturário. A imobilidade apresenta um efeito duplo, quer pela reduzida estimulação da função neuromuscular, quer pela potenciação do balanço negativo de remodelação óssea devido à reduzida solicitação mecânica. O aumento da propensão para quedas é uma consequência natural do envelhecimento, mas também é influenciada por fármacos que afectem o equilíbrio ou patologias que afectem o sistema neuromuscular. Os factores de risco para o desenvolvimento de osteoporose, e em última análise para a ocorrência de fracturas osteoporóticas, estão relacionados com os pontos supracitados neste capítulo, podendo ser distinguidos em várias classes: factores clínicos, nutricionais, genéticos e comportamentais [20]. Os factores de risco clínicos, incluem um baixo pico de massa óssea, idade avançada, baixo índice de massa corporal, baixa concentração basal de estradiol, problemas de visão (aumento do risco de quedas), uso de glicocorticóides, amenorreia e doenças gastrointestinais que envolvam problemas de absorção [20,21]. Relativamente, aos factores nutricionais, destaca-se o papel da vitamina D, que modela a utilização do cálcio pelo organismo. A insuficiência de vitamina D é, pois, um factor de risco para o desenvolvimento de fracturas osteoporóticas [22]. Os factores de risco genéticos envolvem a raça e etnia, a história familiar de fracturas osteoporótica, a dimensão corporal, o género, entre outros [20]. Finalmente, os factores de risco comportamentais entre os quais se incluem o sedentarismo, o consumo excessivo de álcool, o tabagismo ou o consumo de cafeína são de uma importância extrema pois contrariamente à maioria dos factores de risco apresentados [20], dependem em exclusivo da 17

40 consciência humana, podendo ser alterados se as motivações humanas forem deslocadas para esse fim. O processo natural de envelhecimento predetermina, automaticamente, uma redução da massa óssea, no entanto, os factores citados podem ampliá-la ou suavizá-la, constituindo importantes vias de intervenção ao nível da osteoporose. As alterações ao nível da microarquitectura óssea são inerentes à redução da massa óssea, ocorrendo uma redistribuição do conteúdo mineral ósseo, de acordo com as solicitações mecânicas mais frequentes. Assim, na osteoporose, apesar do volume anatómico ósseo não se alterar, a espessura da cortical vai diminuir e a sua porosidade aumentar. Na porção trabecular vai haver diminuição da espessura das trabéculas, podendo mesmo desaparecer nalgumas regiões. A proporção da porção mineral óssea diminui, sendo o espaço adicional preenchido por tecido adiposo. A razão tecido ósseo/medula óssea diminui, mas, no tecido ósseo mantém-se a proporção material mineral/material orgânico o que faz com que a composição química do osso osteoporótico seja indistinguível da do osso saudável [3]. Os aspectos relativos à alteração da microarquitectura óssea podem ser visualizados na figura 3.4: Figura Microarquitectura óssea - osso saudável vs osso osteoporótico (cedido por Lunar ) São evidentes, as alterações microestruturais no osso osteoporótico que o tornam mais susceptível à fractura. O paradigma actual do tratamento da osteoporose está situado ao nível do ciclo de remodelação óssea; assim, podem-se distinguir duas abordagens: a utilização de agentes que inibem a reabsorção óssea, e a utilização de agentes anabólicos que promovem a formação e 18

41 deposição de osso. A utilização de agentes anti-reabsortivos é a abordagem mais utilizada. Habitualmente todos os doentes fazem uma suplementação combinada de cálcio e vitamina D a que se adiciona um fármaco anti-osteoporótico. Após a menopausa, e em casos seleccionados utiliza-se a terapêutica hormonal de substituição. No entanto, quando o objectivo é a terapêutica da osteoporose (e não propriamente os sintomas do climatério) são outros os fármacos utilizados. Os bifosfonatos representam um dos grandes avanços na terapêutica da osteoporose, apresentando percentagens de redução de risco de fractura na ordem dos 40-50% a nível vertebral e 20-40% nas restantes fracturas nos primeiros 4-5 anos de tratamento [13]. Esta abordagem reduz a reabsorção óssea reduzindo o número de unidades multicelulares de remodelação, o que a longo prazo pode tornar o osso mais susceptível a fractura devido à acumulação de microdanos. Actualmente, existem outras abordagens terapêuticas que incluem a utilização de modeladores dos receptores de estrogéneos (raloxifeno), fármacos anabólicos (fragmentos 1,34 e 1,84 da PTH) e um fármaco mais recente que combina um efeito anabólico com a inibição concomitante da reabsorção, designado por ranelato de estrôncio Estado da arte ao nível do diagnóstico na osteoporose A forma como o osso resiste à fractura depende da sua forma, tamanho e das suas propriedades materiais. A quantificação da massa óssea, quer como CMO ou DMO, garante uma aproximação bastante fidedigna do comportamento biomecânico do osso, bem como do risco de fractura, apontando os estudos para que 70% da variação da tensão última do osso ocorram devido à variação da DMO [3]. No entanto, existem evidências crescentes de que a quantificação da massa óssea não permite explicar todos os fenómenos associados à osteoporose. Entre eles, o facto de metade das fracturas de fragilidade ocorrerem em casos não qualificados como osteoporóticos pela OMS [23]; por outro lado a redução de 50-60% nas fracturas osteoporóticas devido a terapêuticas anti-reabsortivas é acompanhada por um aumento de apenas 7-8% na medida de DMO [24,25]. Estes factos levam a que a investigação ao nível da osteoporose se situe, nos dias de hoje, num novo conceito a qualidade do osso a qual se julga ser responsável por 30 a 50% das variações do comportamento biomecânico do osso [26]. O conceito de qualidade do osso abrange todos os factores que influenciam a resistência do osso à fractura, mas que não são explicados ou tidos em conta na medida quantitativa da massa óssea (figura 3.5). Este conceito reflecte as propriedades estruturais e materiais do osso. As propriedades estruturais podem ser divididas em aspectos geométricos como a forma e o tamanho, e em aspectos microarquitecturais relativos ao osso trabecular (espessura e conectividade), e ao osso cortical (porosidade/espessura) [20]. Por sua vez, nas propriedades materiais do osso influem factores relacionados com a mineralização, como a razão osso mineral/matriz óssea, a composição em colagénio, ou a acumulação progressiva de microdanos [20]. 19

42 Figura Factores determinantes da resistência óssea à fractura (adaptado de [30]) A conjugação de todos estes factores vai ter influência na capacidade de resistência do osso à fractura, não estando a sua contribuição incluída na medida de DMO, utilizada na classificação da osteoporose. Justifica-se, por isso, a crescente investigação dos aspectos abrangidos no conceito de qualidade do osso e da sua evolução em função de factores como a idade, terapêuticas anti-reabsortivas ou o estilo de vida. Uma possível abordagem neste campo passa pela divisão dos aspectos abrangidos no conceito de qualidade do osso, relativamente à escala física na qual actuam. Julga-se possível quantificar isoladamente, por escala física, o efeito destes factores ao nível da resistência à fractura, com o pensamento de que o comportamento biomecânico do osso a uma determinada escala traduz os efeitos dos factores qualitativos das escalas físicas abaixo [27]. A tabela 3.1 resume, os factores qualitativos do osso, divididos pela escala física onde actuam. Tabela Aspectos qualitativos do osso divididos por escala física ASPECTO / ESCALA (m) CARACTERÍSTICAS ÓSSEAS Morfologia óssea (tamanho e forma) >10-3 Distribuição espacial da densidade óssea Microarquitectura Porosidade Espessura da camada cortical Morfologia/Número de lacunas Cavidades de remodelação (quantidade, tamanho e distribuição) Distribuição e alinhamento mineral e das fibras de colagénio Microdanos (quantidade, distribuição e tipo) Estruturas de colagénio / cross-linking Tipo de material mineral <10-9 Alinhamento dos cristais Interfaces colagénio mineral A investigação actual persegue o objectivo de determinar a forma com estes aspectos da qualidade do osso variam com factores como a idade, a solicitação mecânica ou as 20

43 terapêuticas medicamentosas, na expectativa de que possam responder às questões deixadas em aberto pela quantificação da massa e densidade óssea pelos métodos actuais. O paradigma actual de diagnóstico da osteoporose assenta na medida de admo em g/cm 2, obtida pelo DEXA e na sua classificação numa escala de percentis definida pela OMS em Esta escala baseia-se na comparação da DMO do paciente, com a média de DMO de um jovem adulto saudável (pico de massa óssea) do mesmo sexo. Este critério é quantificado por uma norma - T-score - que corresponde ao valor da diferença de desviospadrão entre o exame e a média de DMO do jovem adulto. Explicitando matematicamente: T score ( SD) = P M SD Y Y (1) em que P corresponde ao valor de DMO medido, MY ao valor médio para um jovem adulto saudável do sexo correspondente e SDY o desvio padrão da população para jovens adultos. O diagnóstico da osteoporose é feito segundo a classificação da tabela 3.2: Tabela Diagnóstico da osteoporose segundo a classificação da OMS T-SCORE T > DIAGNÓSTICO Normal/Saudável > T > Osteopénia T < Osteoporose Esta classificação suscita actualmente muita discussão devido à linha ténue que diferencia a osteopénia (baixa massa óssea) da osteoporose; o pensamento crescente de que é imprudente tomar decisões terapêuticas baseadas unicamente nesta escala, levou ao desenvolvimento de vários estudos, e ao aparecimento do conceito de algoritmos multifactoriais de risco de fractura em que são tomados em conta outros factores referidos na secção anterior. Como exemplo, temos os algoritmos FRACTURE e OPERA; o primeiro baseia-se num questionário que assenta em 7 factores: idade, T-score, antecedentes de fracturas após os 50 anos, historial de fracturas maternas após os 50 anos, peso (< 57kg), consumo de tabaco, uso dos braços para se erguer/mover [28]. Esta classificação prevê o risco de fractura do fémur nos 5 anos subsequentes à avaliação [20] e poderá constituir-se como um método auxiliar e complementar à classificação da OMS, na tomada de decisões terapêuticas. Por sua vez, o algoritmo OPERA, baseia-se em 5 factores: idade, peso, antecedentes de fracturas de fragilidade, menopausa precoce, e terapêutica com glicocorticóides [29]. Como se denota, este algoritmo não inclui a DMO, sendo o seu objectivo a triagem do grupo de pessoas do sexo 21

44 feminino que devem realizar o exame de densitometria óssea, de modo a rentabilizar os custos associados ao aparelho. O aparecimento deste novo conceito vem colmatar algumas lacunas da classificação da OMS, sendo de prever que a curto/médio prazo se assista a uma crescente incorporação destes e de outros algoritmos multifactoriais de previsão de risco de fractura, ao nível do diagnóstico e da tomada de decisões terapêuticas. Em desenvolvimento, encontra-se também o estudo dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea; estes são libertados durante a expressão e actividade das células ósseas envolvidas na remodelação óssea (osteoblastos e osteoclastos), constituindo por isso, um bom indicador do processo dinâmico do metabolismo ósseo. Destacam-se como marcadores bioquímicos da formação óssea a osteocalcina, e a isoenzima óssea da fosfatase alcalina [4,20]. Relativamente, à reabsorção óssea, os produtos da degradação do colagénio como a piridinolina, a desoxipiridinolina e o N e C telopeptido do colagénio tipo I são os mais importantes marcadores bioquímicos [20]. A utilização desta abordagem na previsão do risco de fractura ou no diagnóstico da osteoporose ainda não está estabelecida, podendo no entanto vir a ter um papel muito importante ao nível da monitorização da compliance e eficácia de terapêuticas medicamentosas. Existe também outra norma definida pela OMS Z-score que segue o mesmo princípio da classificação anterior, mas compara o resultado medido no exame com a média da população com idade e sexo correspondente. Matematicamente: Z score ( SD) = P M SD AM AM (2) em que P corresponde ao valor de DMO medido, M AM ao valor médio para um indivíduo da mesma idade e sexo, e sexo correspondente. SDAM o desvio-padrão relativo à população de indivíduos com idade e Depois de rever o estado da arte ao nível do diagnóstico, importa analisar os meios tecnológicos, disponíveis actualmente, para avaliar e medir quantitativamente a massa óssea, na forma de DMO ou CMO. A imagiologia do osso, assenta principalmente em técnicas radiológicas, e situa-se ao nível da análise quantitativa do osso, não existindo actualmente tecnologia disponível para avaliar a quase totalidade dos factores qualitativos do osso, indicados na tabela 3.1. Neste campo, destacam-se três técnicas: a tomografia computorizada quantitativa (QCT), a avaliação quantitativa por ultra-sons (QUS), e o DEXA. O DEXA é a técnica radiológica mais utilizada na medição da DMO do osso, sendo a classificação da OMS 22

45 baseada em medidas executadas com esta técnica. No âmbito desta tese, o seu funcionamento será amplamente discutido (capítulo 4), mas importa perceber as potencialidades e limitações dos métodos alternativos que tornam o DEXA a técnica standard neste campo. A QCT é um método baseado na absorção diferencial de radiação ionizante por parte de tecidos calcificados, que utiliza algoritmos de processamento digital de geometria, que permitem a obtenção de uma imagem 3-D a partir de uma série de imagens radiológicas bidimensionais. Este método tem a capacidade de distinguir o osso cortical do osso trabecular (figura 3.6), sendo por isso mais sensível a alterações de DMO causadas pelo balanço do ciclo de remodelação óssea no osso trabecular. Apresenta uma eficácia semelhante ao DEXA, mas a reprodutibilidade dos seus resultados requer uma especial atenção ao nível da calibração. A sua imagem tridimensional representa a grande vantagem deste método, já que permite calcular a DMO em unidades de volume (g/cm 3 ), ao contrário do DEXA que calcula a DMO em g/cm 2. Constitui, por isso, uma melhor aproximação à realidade, reduzindo as fontes de erro dos seus resultados. Apesar, de apresentar grandes potencialidades, a técnica de QCT não é amplamente utilizada ao nível da imagiologia do osso destinada ao diagnóstico da osteoporose, devido aos elevados níveis de dose de radiação associados à execução do exame; por outro lado, esta tecnologia é muito mais cara que o DEXA, o que constitui outro entrave à difusão da sua utilização [20]. Figura Imagem de QCT (adaptado de Por sua vez, a QUS é um método portátil, de fácil execução, não-invasivo, utilizada na avaliação de ossos periféricos, e que se baseia na propagação e atenuação de ultra-sons através do osso, em função da sua massa, e das suas propriedades físicas e materiais. O local de eleição, desta técnica, é o calcâneo, que é constituído predominantemente por osso trabecular [26]. O aparecimento desta técnica surge da necessidade de desenvolvimento de técnicas que possam complementar a análise do DEXA, e que possam ser utilizadas em problemáticas, como a monitorização de terapêuticas osteoporóticas, ou o estudo da influência da qualidade do osso ao nível da resistência à fractura. 23

46 24

47 4. DEXA O progresso tecnológico dos anos 90, ao nível das técnicas radiológicas de análise e quantificação da massa óssea, culminou com o aparecimento do DEXA, que foi unanimemente aceite pela comunidade científica e incluído progressivamente na prática clínica. Em 1994, a OMS desenvolveu uma classificação de diagnóstico da osteoporose, baseada em medidas de DMO de DEXA. Actualmente, as aplicações clínicas do DEXA ao nível da osteoporose, incluem o diagnóstico, o auxílio na tomada de decisões terapêutica e o acompanhamento das terapêuticas associadas. Este capítulo pretende ilustrar os princípios físicos associados a esta técnica, e demonstrar o que a tornou tão importante nesta área, discutindo, de forma crítica, as suas potencialidades e limitações Princípios físicos associados As técnicas radiológicas de densitometria óssea baseiam-se no uso de radiação X ou γ, e da interpretação da sua interacção com os tecidos atravessados (osso e tecidos adjacentes). O desenvolvimento destas técnicas permite a avaliação de grandezas quantitativas como a espessura do osso cortical (mm), o volume ósseo (cm 3 ), o CMO (g) ou a densidade mineral óssea por área (g/cm 2 ) ou por volume (g/cm 3 ); ao nível da qualidade do osso, existe ainda um longo caminho a percorrer, com os primeiros passos a serem dados ao nível da técnica do DEXA, com a inclusão da quantificação de parâmetros geométricos a designada Hip Strength Analysis (HSA) que está relacionado com a resistência do fémur à fractura. A interacção dos fotões, da radiação incidente, com a matéria pode ser dividida em vários fenómenos: o efeito fotoeléctrico, a difusão de Compton, e a produção de pares [3]. Ao nível das técnicas de densitometria, são utilizadas fontes de raios-x com energias relativamente baixas (30-140keV), em que o efeito fotoeléctrico predomina. A colimação do feixe de fotões, ao nível da fonte de raios-x e do detector, exclui os fotões gerados por difusão de Compton; este facto permite que a diferença entre o feixe gerado pela fonte de raios-x (incidente) e o feixe que chega ao detector (transmitido) seja atribuída à matéria atravessada pelos mesmos. A intensidade do feixe transmitido depende essencialmente da energia do feixe incidente, da espessura do material atravessado e do coeficiente de atenuação do mesmo, que traduz a sua natureza; empiricamente, o coeficiente de atenuação de um material, traduz a sua resistência à passagem de radiação, sendo considerado constante para uma dada energia [30]. Explicitando esta lei matematicamente, temos: I( x) µρw( x) = I 0e (3) 25

48 em que I (x) representa a intensidade do feixe transmitido, I0 a intensidade do feixe incidente, ρ a densidade(g/cm 3 ) do material, µ o coeficiente de atenuação linear do material atravessado(cm 2 /g) e w( x ) a espessura do mesmo (cm). Para um feixe incidente que atravessa J materiais homogéneos com diferentes propriedades tem-se: J I( x) = I 0 exp jρ j w j ( x) j= 1 µ (4) Os sistemas de densitometria óssea baseados nos princípios absorciométricos explicitados anteriormente, apresentam uma constituição base semelhante, com pequenas variantes decorrentes das especificidades de cada um. Essa constituição é ilustrada na figura 4.1: Figura Componentes do DEXA (adaptado de [3]) 26

49 Dessa constituição-base fazem parte: a fonte de raios-x, nas técnicas de Single Energy X-Ray Absorptiometry (SXA) e DEXA, ou de radioisótopos, em Single Photon Absorptiometry (SPA) e Double Photon Absorptiometry (DPA), o sistema de colimadores da fonte e do detector e um detector simples ou duplo, consoante a implementação tecnológica utilizada. A presença de um filtro, a interceder o feixe incidente, é facultativa, dependendo, também, de aspectos técnicos de implementação do DEXA. Simplificadamente, o funcionamento de um aparelho de DEXA, passa pela emissão de fotões pela fonte de raios-x, seguida da sua colimação a feixe de fotões pelo primeiro colimador (fonte). O feixe vai atravessar o paciente a examinar, sendo atenuado concordantemente com os coeficientes de atenuação dos materiais atravessados; por fim, entra no detector onde é registada a sua intensidade. O perfil de intensidades transmitidas pelo corpo do paciente é conseguido pelo movimento concertado uni ou bidimensional da fonte de raios-x e do detector, o que é conseguido pelo seu alinhamento e acoplamento mecânico [3,30]. A primeira técnica de densitometria óssea baseada nestes princípios o SPA surgiu em 1963, e da sua evolução resultaram técnicas como o DPA ou o DEXA. Esta técnica utilizava uma fonte de radioisótopos 125 I de energia simples (28keV), e assumia que o feixe incidente atravessava dois materiais homogéneos com diferentes propriedades: o osso mineral, e os tecidos moles adjacentes. A equação que traduz a relação das intensidades dos feixes incidente e transmitido para o SPA é apresentada seguidamente: [ µ ρ w ( x ) µ ρ w ( )] I ( x ) I 0 exp x = (5) s s s b b b com os subscritos s e b a representar, respectivamente, os tecidos atravessados: osso e tecidos moles O princípio de funcionamento do SPA baseia-se no elevado contraste entre os coeficientes de atenuação linear do osso e dos tecidos moles, a baixas energias, como forma de os diferenciar na imagem de perfis de intensidades transmitidas/absorvidas. A representação gráfica dos coeficientes de atenuação de três tecidos em função da energia do feixe de fotões, presente na figura 4.2, traduz este conceito. 27

50 Figura Perfis de atenuação dos diferentes tecidos em função da energia do feixe de raios-x (adaptado de [3]) O princípio de operação deste aparelho está esquematizado na figura 4.3, que representa a fonte e o detector a movimentarem-se de forma acoplada ao longo do eixo x, e o feixe a atravessar o corpo em estudo (antebraço), com o osso a sombreado. À esquerda temos o exame a ser efectuado com o antebraço suspenso, enquanto que a imagem à direita representa o mesmo exame efectuado com o antebraço submerso em água. A grande limitação deste método consiste na sua aplicação limitada, em virtude da necessidade de submersão do osso a avaliar em água ou noutro liquido que simule o coeficiente de atenuação dos tecidos moles; isto sucede pela imposição de normalizar a espessura e o coeficiente de atenuação linear de todo o material atravessado pelo feixe que não representa osso, de modo a alcançar uma atenuação constante nestas zonas com o intuito de separar de forma evidente o osso dos restantes tecidos [3]. 28

51 Figura Princípio de funcionamento do SXA (adaptado de [3]) A observação dos perfis de absorção da figura anterior, permite consolidar os factos apontados no parágrafo anterior. O funcionamento ideal do SPA pressupõe que os tecidos moles adjacentes ao osso são compostos por um material homogéneo e de espessura constante, sendo este segundo requisito alcançado com a submersão da região óssea a estudar, em água. Por sua vez, a submersão põe em causa o primeiro requisito, sendo discutível, a assumpção de que a composição da água, mimetiza a composição dos tecidos adjacentes ao osso em estudo. O reconhecimento desta limitação evidente da técnica de SPA e da necessidade de gerar uma baseline que permitisse a distinção clara entre o osso e os tecidos moles adjacentes levaram a uma intensificação da investigação neste campo, que culminou no aparecimento da técnica de DPA, e da sua versão optimizada e actualmente utilizada, o DEXA. Os princípios inovadores da técnica de DPA passaram pela utilização de uma fonte de dupla energia, que permitisse a simulação de uma baseline, de modo a medir a DMO em locais de impossível submersão e, como tal, inacessíveis à técnica de SPA; desta forma, com a técnica de DPA foi possível, pela primeira vez em 1965, efectuar medidas de DMO em regiões ósseas fulcrais, como o fémur ou a região lombar da coluna vertebral. Estas regiões são, actualmente, as mais utilizadas na medição da DMO a nível de diagnóstico. A descoberta e o início da utilização da fonte de 153 Gd no início dos anos 70, revolucionou este método que passou a usar uma fonte simples com a capacidade de emitir fotões em duas energias distintas 29

52 (44 e 100keV); a figura 4.2 evidencia os coeficientes de atenuação linear, dos tecidos atravessados nestas duas energias. Observa-se ao nível dos 44keV, uma diferença substancial nos coeficientes de atenuação linear do osso e dos tecidos moles, o que pressupõe um grande contraste nos seus perfis de absorção/transmissão, traduzindo-se numa diferença acentuada entre os dois tecidos atravessados ao nível da imagem médica do DPA. Por sua vez, a 100 kev, não existe muita diferença entre os coeficientes de atenuação linear, o que faz com que esta energia seja mais importante ao nível da quantificação e determinação da massa total do que ao nível da diferenciação entre os tecidos atravessados. Os princípios físicos das técnicas de DPA e DEXA podem ser traduzidos matematicamente por: I I L H L L [ µ σ ( x) µ σ ( )] L ( x) I exp x = (6) o s s H H [ µ σ ( x) µ σ ( )] H ( x) I exp x o s s b b b = (7) b em que os subscritos b e s representam respectivamente o osso e os tecidos moles adjacentes, os superscritos L e H os feixes de baixa e alta energia respectivamente, e σ (x) a densidade do material atravessado por água. Por manipulação matemática de (6) e (7), chega-se à formula que quantifica a densidade mineral óssea σ (x b ) : σ b x) = L H H H L L ( µ s µ s ) ln[ I ( x) I o ] ln[ I ( x) I o ] L H L H µ µ ( µ µ ) ( (8) b b s s Esta fórmula apresenta uma dificuldade essencial que será discutida posteriormente, e que passa pela não-uniformidade da constituição dos tecidos moles adjacentes ao osso, o que torna difícil definir com exactidão o factor R: R µ µ = (9) L s H s Estas dificuldades advêm, do facto dos tecidos moles adjacentes ao osso serem compostos por várias substâncias, cuja proporção varia de indivíduo para indivíduo, tornando impossível a utilização de um R padrão. Este problema é ultrapassado pelo cálculo de R, em 30

53 regiões onde σ (x b ) =0, em (8), assumindo que a distribuição dos tecidos adiposos nos tecidos moles é uniforme, o que é bastante discutível. Assim, o factor R constitui apenas uma aproximação do valor correcto, traduzindo-se este facto num erro de exactidão, afectando a precisão somente se a composição corporal variar substancialmente entre medições. Para uma consolidação de conceitos, a figura 4.4 ilustra o percurso do feixe de fotões ao longo da região a analisar (zona lombar da coluna vertebral), dando relevo à constituição dos tecidos moles adjacentes ao osso: Figura Percurso do feixe de fotões num exame de DEXA (adaptado de [32]) Os princípios técnicos das tecnologias de DEXA e DPA que permitem a simulação da baseline, alcançada no SPA pela submersão das regiões ósseas a observar, passam pelo registo dos perfis de absorção relativos às duas energias. Intuitivamente percebe-se que os diferentes coeficientes de atenuação dos tecidos atravessados, para as duas energias utilizadas, vão resultar em dois perfis de atenuação diferentes, como ilustra a figura 4.5. Como a variação destes coeficientes é menor para os tecidos moles atravessados, a diferença nos perfis registados vai ser também menor; a baseline é alcançada pela multiplicação do perfil de atenuação de alta energia por uma constante, de modo a que as zonas não ósseas dos perfis de alta e baixa energia se igualem. Posteriormente, subtraem-se os dois perfis de atenuação, tendo como resultado um perfil de atenuação nulo nas regiões não ósseas, e positivo nas regiões em que o osso é atravessado pelos feixes de fotões [3]. A figura 4.5 permite um acompanhamento detalhado dos passos textualmente descritos para a obtenção da baseline. 31

54 Figura Princípios físicos do DEXA (adaptado de [3]) A técnica de DPA, apesar de ter introduzido um conceito inovador, também apresentava algumas lacunas que a impediram de se tornar a técnica standard ao nível do diagnóstico da osteoporose. O tempo de scan desta técnica para um exame ao fémur ou à coluna vertebral, situava-se nos minutos, tornando o seu uso clínico impraticável [3]. Por outro lado, a instabilidade da fonte acarretava custos elevados ao nível da manutenção com a necessidade de substituição da mesma anualmente, com a agravante da sua disponibilidade ser limitada, o que poderia levar à interrupção periódica do funcionamento do aparelho. Por fim, a resolução situava-se nos 4-8mm, insuficiente para um exame clínico fiável [3]. O DEXA utiliza os mesmos princípios físicos que o DPA, mas apresenta uma diferença técnica essencial, que passa pela substituição da fonte de radioisótopos por uma fonte de raios-x; esta combina as vantagens dum maior fluxo de fotões com menor diâmetro de fonte. Esta técnica surgiu em 1987, e a sua melhoria nos anos posteriores, fê-la impor-se como a técnica standard ao nível da medição da DMO, com a divulgação da classificação-diagnóstico relativa à osteoporose, em 1994, posto que ainda ocupa actualmente. Inicialmente, a grande vantagem da utilização da fonte de raios-x passou pela redução do tempo de scan para 5-6 minutos, e pela melhoria da resolução, precisão e estabilidade de calibração do método; posteriormente, este tempo foi reduzido para a ordem dos segundos com a introdução da tecnologia fan-beam. 32

55 Inicialmente, os aparelhos de DEXA utilizavam a tecnologia de pencil beam, com um detector simples acoplado. O tempo médio de scan destes aparelhos ronda os 5 minutos, já que o varrimento tem de ser efectuado a 2 dimensões, de modo a cobrir toda a área a analisar como se pode observar do lado esquerdo da figura 4.6: Figura Tecnologia Pencil beam vs Tecnologia Fan beam (cedido por Lunar ) Posteriormente, surgiu a tecnologia de fan beam que utiliza um colimador divergente e um array linear de detectores, que permite um varrimento unidireccional (figura 4.6), reduzindo o tempo de scan para segundos. Por outro lado, este sistema apresenta uma melhor resolução espacial, o que permitiu a sua utilização em estudos vertebrais de morfometria. Como desvantagem principal, é de apontar o facto desta tecnologia acarretar uma maior dose de radiação para o paciente e para o pessoal médico; no entanto, o seu valor está muito abaixo dos limites de segurança ou da dose de radiação do QCT. A implementação dos princípios técnicos do DEXA, pode ser feita de duas formas relativamente à geração do espectro duplo de raios-x. O uso de um filtro K-edge, que separa o feixe polienergético de raios-x, nas suas componentes de alta e baixa energia, como se explicita na figura 4.7. A segunda solução passa pela utilização de uma fonte que alterne a emissão de feixes de alta e baixa energia em ciclos igualmente espaçados no tempo. Esta técnica necessita de algumas correcções devido ao efeito de beam hardening. Este fenómeno é característico das fontes que emitem um espectro polienergético, resultando da remoção progressiva do feixe dos fotões de baixa energia, o que leva a uma translação da distribuição espectral na direcção das energias mais altas. A importância relativa deste fenómeno aumenta com o aumento da espessura do corpo a analisar; no entanto, o seu efeito pode ser quantificado e corrigido utilizando uma roda de calibração constituída por 3 secções diferentes com equivalentes de osso e tecidos moles, e ar. 33

56 Figura Implementação da tecnologia de DEXA com um K-edge filter (adaptado de [30]) A incorporação de uma técnica radiológica de densitometria óssea, na prática clínica, exige a garantia de certos aspectos técnicos, que classificam a sua performance. Assim, importa esclarecer alguns conceitos como a exactidão, a precisão e a sensibilidade e especificidade do método. A exactidão de um método corresponde à sua capacidade de medir o conteúdo mineral ósseo correcto, de acordo com a medida real dada por um método de referência. Por sua vez, o termo precisão refere-se à capacidade do método, de reproduzir o mesmo resultado em medições espaçadas no tempo; por vezes, esta característica é referida pela designação de reprodutibilidade. Esta característica vai depender de vários factores para além do equipamento, como a técnica do operador ou o comportamento do paciente durante o exame. A figura 4.8 ilustra estes conceitos com um exemplo prático: Figura Exactidão vs Precisão (cedido por Lunar ) 34

57 Da esquerda para a direita, a figura 4.8 mostra as características de um método exacto, de um método preciso, e de um método simultaneamente exacto e preciso. A sensibilidade, ao nível do diagnóstico médico, é uma medida estatística do nível de sucesso, na identificação de indivíduos com a patologia ou condição em estudo (positivos verdadeiros). Ao nível da osteoporose, este termo refere-se à capacidade do método, na distinção dos indivíduos osteoporóticos, com a medição da DMO. Esta característica é fundamental em patologias infecciosas, em que o diagnóstico precoce e tratamento posterior são essenciais. Por sua vez, a especificidade corresponde ao conceito inverso, ou seja, é uma medida estatística da capacidade do método na identificação de indivíduos sem a patologia em estudo (negativos verdadeiros). É um requisito fundamental, em patologias com tratamentos agressivos para o paciente, como as oncológicas Imagiologia não-invasiva do fémur por DEXA O exame clínico padrão de análise densitométrica do fémur, envolve a análise de 4 regiões de interesse (ROI), de significado clínico, cuja definição espacial se encontra ilustrada na figura 4.9: Figura Regiões de interesse no exame clínico de DEXA (cedido por Lunar ) As quatro regiões principais são o triângulo de Ward, o trocânter, o colo do fémur e a região intertrocantérica. 35

58 A ROI do colo do fémur apresenta uma razão osso trabecular/osso cortical próxima da unidade, constituindo-se como a região mais reprodutível e com maior padronização entre as marcas que comercializam aparelhos de DEXA. Por outro lado, é a região femoral com maior incidência de fracturas osteoporóticas (63%), o que torna o seu estudo bastante importante do ponto de vista clínico. A sua delimitação é executada pelo software desenvolvido pela marca, havendo diferenças ligeiras na sua definição, entre as diferentes marcas de DEXA. O algoritmo da marca Lunar começa por demarcar uma linha recta no eixo médio do colo do fémur, também designada eixo de simetria (figura 4.9), sendo o reconhecimento das cristas ósseas essencial neste passo. Posteriormente, a colocação da ROI é feita de forma perpendicular ao eixo de simetria, incluindo uma pequena porção de tecidos moles nas duas extremidades e evitando a inclusão de osso do trocânter ou do ísquio. Por fim é de referir, a ROI é centrada no ponto médio do colo do fémur, tendo uma largura de 10 a 16 mm [3]. O triângulo de Ward é a ROI que apresenta a maior percentagem de osso trabecular, estando o seu interesse clínico ligado ao facto de constituir o primeiro local de perda óssea após a menopausa. No entanto, e devido ao facto da sua marcação como ROI ser bastante subjectiva e diferente de marca para marca, apresenta uma baixa precisão, não sendo por isso utilizada no diagnóstico da osteoporose. Nos aparelhos da marca Lunar, a sua dimensão é variável, dependendo da dimensão da ROI do colo do fémur, sendo posicionada tomando como referência o eixo de simetria, e a linha de delimitação do colo do fémur mais próxima do trocânter [3]. A ROI do trocânter caracteriza-se por apresentar, também, uma elevada proporção de osso trabecular, e por ser um local susceptível a fracturas osteoporóticas, com 37% das mesmas a ocorrerem nesta ROI. Relativamente à sua demarcação, o algoritmo da marca Lunar, traça uma recta que vai do ponto de intersecção da linha média com o final da região do colo do fémur, ao ponto de inflexão da margem óssea lateral [3]. A figura 4.9 ilustra de forma perceptível a marcação desta zona. Por fim, a região intertrocantérica representa a região abaixo da linha que delimita a ROI do trocânter, sendo a região com menor importância a nível clínico Potencialidade e limitações do DEXA Depois de explanadas as características da tecnologia de DEXA, com ênfase para as suas potencialidades, importa perceber quais as principais limitações e fontes de erro deste método usado unanimemente, na quantificação da DMO e no diagnóstico da osteoporose. A principal limitação da técnica de DEXA denomina-se limitação das duas componentes, que como o próprio nome indica, resulta do facto do método pressupor que o 36

59 feixe de fotões atravessa dois, e apenas dois, materiais com coeficientes de atenuação linear diferente [31,32,33]. No caso do DEXA, in vivo, os tecidos atravessados (componentes) são o osso e os tecidos moles adjacentes. A assunção de que os tecidos moles adjacentes possam ter uma composição homogénea, ou que a fracção de gordura nos mesmos se distribui de forma homogénea, é bastante discutível. Por sua vez, também, a composição intra óssea pode variar através da sua componente medular (capítulo 2), ao longo do osso analisado, e no caso de estudos prospectivos, ao longo do tempo. Estudos recentes, quantificaram estas variações de composição intra e extra óssea, através da definição dos parâmetros g e Q (in vitro) [32]; em que g representa a razão medula óssea amarela/medula óssea vermelha e Q a razão tecido adiposo/tecidos magro. A figura 4.10 ilustra a variação da DMO medida em função destes parâmetros: Figura Influência dos parâmetros g e Q no valor de DMO medido (adaptado de [32]) A variação destes parâmetros, vai alterar a DMO medida, não existindo nenhum método actualmente, que permita a sua quantificação, e consequente correcção. Analisando individualmente a variação dos parâmetros, vamos ter um aumento da DMO medida, para um aumento de Q, mantendo g fixo, como podemos observar na figura 4.11: 37

60 Figura 4.11 Efeito do factor Q na medida de DMO (adaptado de [32]) O aumento da proporção de tecido adiposo traduz-se numa diminuição do coeficiente de atenuação linear dos tecidos moles adjacentes ao osso, o que eleva o contraste nos perfis de absorção registados g/cm 2, e consequentemente ao aumento do valor de DMO registado. Relativamente a este aspecto, é de referir que, em estudos prospectivos, os valores de DMO podem ser adulterados, se o paciente em questão apresentar grandes variações de massa corporal durante o estudo. Por outro lado, é necessário apresentar bastante cautela na interpretação da DMO de indivíduos obesos (Q alto), já que esta pode estar sobrestimada. Relativamente ao parâmetro g, a figura 4.12 permite verificar que para um Q fixo, o aumento de g resulta numa diminuição do valor de DMO medido. Este facto resulta do aumento da proporção de tecido adiposo no espaço intra ósseo medular, que diminui o coeficiente de atenuação linear do osso, diminuindo assim a DMO medida. Relativamente a este aspecto, é de realçar o efeito do envelhecimento, que aumenta o parâmetro g, por aumento da fracção de medula óssea amarela. Este facto indica que, poderá existir uma tendência de redução da DMO com a idade, independentemente da redução de massa óssea. No entanto, o efeito da idade, na generalidade dos casos, é o de anulação dos efeitos dos parâmetros g e Q, pois para além do aumento da fracção de medula amarela vai também haver um aumento da proporção de tecido adiposo, nos tecidos moles adjacentes ao osso. Não obstante, a evolução da tecnologia da densitometria óssea terá de passar pela quantificação de parâmetros que possam representar os tecidos reais atravessados. 38

61 Figura Efeito do parâmetro g na medida de DMO (adaptado de [32]) A imagiologia bidimensional, proporcionada pela técnica de DEXA, constitui outra das limitações deste método. A normalização da terceira dimensão faz com que o valor de DMO não traduza, por completo, as possíveis variações anatómicas individuais. Por outro lado, estudos demonstraram, que o valor de DMO medido vai ter uma elevada dependência do correcto posicionamento do paciente [3]. Actualmente, existem estudos que envolvem a utilização de técnicas de reconstrução tridimensional das imagens 2-D do DEXA [34]; a evolução destas técnicas poderá ultrapassar alguns dos problemas da técnica de DEXA actual. Por outro lado, as marcas que comercializam estes aparelhos poderão utilizar factores correctivos que estabilizem as alterações na DMO, relativas a variações anatómicas. Apesar das limitações apontadas à técnica de DEXA, esta constitui um elemento-chave ao nível da quantificação da DMO e do diagnóstico da osteoporose. O reduzido tempo do exame, que a evolução tecnológica permitiu, a baixa dose de radiação associada a cada exame, que torna possível a realização de estudos prospectivos ou repetição de exames sem perigo para o paciente, ou a sua versatilidade, que permite reunir a realização de vários exames num só aparelho tornando-o acessível economicamente. Por outro lado, e do ponto de vista técnico, a sua precisão e a sua possibilidade de calibração, são também factores importantes que consolidam esta técnica, no panorama do diagnóstico da osteoporose. 39

62 4.4. Lunar Prodigy Pro O aparelho utilizado na obtenção dos resultados de densitometria óssea é desenvolvido pela marca Lunar e denomina-se Prodigy Pro (figura 4.13). Figura Lunar Prodigy Pro (cedido por Lunar ) No âmbito do presente trabalho, importa referir e esclarecer conceitos relativamente aos parâmetros e representações gráficas obtidas num exame de DEXA. Assim, a mais recente actualização de software da Lunar, o encore 2007, apresenta visualmente uma imagem global do fémur com as ROI demarcadas. O software calcula para cada uma delas, a DMO ou admo em g/cm 2, o CMO em gramas, a área em cm 2, o valor do T-score, gráfica e numericamente, com a respectiva classificação (OMS-1994), e o valor do Z-score. A crescente importância do conceito de qualidade do osso levou à introdução de um novo modo de análise neste software denominado HSA. Esta análise incide sobre vários parâmetros geométricos, como a área em corte transversal (CSA), o momento de inércia em corte transversal (CSMI), o ângulo diáfise-colo (θ), a distância do centro de massa à margem superior do colo (Y) e o Femur Strength Index (FSI) [35]. Este último, pretende retratar a capacidade de resistência do fémur à fractura, com a inclusão de parâmetros geométricos, para além do valor de DMO, idade, altura e peso. Alguns estudos documentados, relativos a estes parâmetros, demonstraram que a sua capacidade preditiva de fractura femoral, é semelhante à da DMO, sendo, no entanto, necessária uma investigação mais exaustiva a este nível para se atingir um nível de compreensão elevado, em relação a estes parâmetros geométricos e ao seu significado. O software permite ainda o cálculo da percentagem de gordura em diferentes regiões corporais, do índice de massa corporal (IMC) e da classificação segundo as normativas da OMS. A figura 4.14 ilustra a interface que o software da Lunar oferece para visualização de resultados: 40

63 Figura Output do exame clínico de DEXA - Lunar Prodigy Pro (cedido por Lunar ) O modelo da marca Lunar utilizado implementa a tecnologia de DEXA utilizando uma fonte de raios-x de 76kV, com um filtro K-edge; a figura 4.15 ilustra os espectros de energia antes e após a filtragem: Figura Espectros de energia antes e após filtragem - Lunar Prodigy Pro (cedido por Lunar ) Relativamente, à tecnologia de varrimento, este aparelho utiliza a técnica de Narrow Fan Beam, integrando as tecnologias de SmartFan, Multi-view Image Reconstruction (MVIR) e Truview. A tecnologia de Narrow Fan Beam acoplada ao algoritmo de reconstrução de imagem MVIR, resolve a problemática dos erros de magnificação da tecnologia Wide Fan Beam, optimizando a exactidão do método, através da aquisição de imagem em varrimentos múltiplos, como ilustra a figura 4.16: 41

64 Figura Tecnologia de MVIR -Lunar Prodigy Pro (cedido por Lunar ) Por sua vez, a tecnologia de SmartFan permite uma aquisição optimizada, com a redução do tempo de scan, da dose de radiação para o paciente e da dose ocupacional (pessoal técnico). O tempo de exame do Lunar Prodigy Pro, relativo a um exame femoral, situa-se nos 30 segundos com um erro de precisão de 1% in vivo. Como já foi discutido anteriormente, a precisão é fundamental para a realização de estudos prospectivos em que se pretende atribuir alterações na DMO, a factores como a idade, e não à variabilidade do aparelho. Finalmente, ao nível da detecção do feixe de fotões proveniente da fonte, o Lunar Prodigy Pro utiliza um detector digital de tecnologia directa Cadmium Zinc Telluride (CZT). A principal vantagem deste detector reside na sua capacidade de efectuar a transdução do feixe de fotões em sinal eléctrico de forma directa; desta forma, simplifica-se o processo convencional de transdução de feixe, que envolve a existência de um cintilador que transforma o feixe de raios-x em luz, que vai passar por fotodíodos e só depois transformado em sinal eléctrico (figura 4.17). Por fim, as vantagens deste detector incluem a sua capacidade de detectar as duas energias transmitidas, o seu elevado alcance dinâmico, e a sua eficiência optimizada. Figura Tecnologia de detecção CZT - Lunar Prodigy Pro (cedido por Lunar 42

65 5. Modelo computacional de remodelação óssea 5.1. Introdução Wolff (1892) autor da obra Das Gesetz der Transformation der Knochen (A lei de remodelação óssea) deixou uma linha de pensamento, relativa aos processos de remodelação óssea, na forma de postulados, que viria a servir de base ao desenvolvimento de diversos modelos matemáticos e computacionais de remodelação óssea. Estes postulados, que mais tarde viriam a ficar conhecidos como Lei de Wolff, assentavam na capacidade do osso reagir a estímulos externos, na forma de solicitações mecânicas, adaptando de forma autónoma, a sua massa e estrutura. As traves mestras das observações de Wolff, viriam a desembocar em algumas interpretações, que guiaram a generalidade dos estudos computacionais de simulação do fenómeno de remodelação óssea; enumerando: (1) o osso detém a capacidade de se adaptar em função da gama de solicitações mecânicas a que está sujeito, (2) a estrutura trabecular do osso orienta-se segundo direcções preferenciais e (3) estes comportamentos são regidos por leis matemáticas. Seguindo estas interpretações, torna-se intuitivo que as células das regiões ósseas sujeitas a solicitações mecânicas mais elevadas, vão activar mecanismos de deposição óssea, com consequente aumento da densidade ou massa óssea; por sua vez, esta alteração vai resultar num aumento da rigidez destas regiões, de modo a que possam suportar positivamente as respectivas solicitações mecânicas. No espectro oposto, as regiões sujeitas a menores solicitações mecânicas, terão tendência a perder densidade ou massa óssea, pela activação dos processos celulares de reabsorção, ficando mais susceptíveis à fractura. A outro nível, a estrutura trabecular tende a orientar-se preferencialmente segundo as direcções principais de tensão; a literatura demonstra que, para um caso simples de carga, a orientação da estrutura trabecular mimetiza satisfatoriamente as direcções principais de tensão do mesmo [36]. Uma abordagem mais realista, utilizando um critério de cargas múltiplas, mostra que a estrutura trabecular apresenta uma orientação preferencial, que traduz as direcções da solicitação mecânica na sua globalidade, mas não, as direcções principais de tensão de uma carga isoladamente [36]. Os modelos computacionais de remodelação óssea podem ser divididos em duas categorias, os de adaptação externa e os de adaptação interna. Apesar desta classificação, a generalidade dos modelos de remodelação óssea existentes, segue uma linha de raciocínio, que passa pela evolução temporal, em função de um estímulo mecânico, das variáveis geométricas que caracterizam o osso. 43

66 Nos modelos de remodelação externa é a superfície óssea exterior que varia ao longo do tempo; por sua vez, os de remodelação interna consideram parâmetros internos, como a densidade ou a orientação trabecular. Relativamente aos estímulos mecânicos, são geralmente utilizados a energia de deformação, o campo de extensão ou o campo de tensão no osso. O modelo proposto por Cowin et al (1976) é referenciado como um dos primeiros modelos matemáticos de remodelação óssea. Seguindo a linha de raciocínio explicitada anteriormente, Cowin considera a adaptação interna e externa do osso, utilizando a fracção volúmica e a superfície óssea externa como variáveis, e a extensão como estímulo mecânico. Este modelo deu o mote para o aparecimento de diversos estudos que seguiram os mesmos princípios evolutivos, entre os quais se destaca o trabalho de Huyskes e dos seus colaboradores [37]. O modelo inicial de Huyskes surge em 1987, sendo que da sua evolução, nos anos posteriores, resultou um dos modelos mais consensuais entre a comunidade científica no que diz respeito à remodelação óssea. Este modelo foi inicialmente desenvolvido para a adaptação interna e externa, tendo em estudos posteriores sido dado um maior relevo ao primeiro tipo de adaptação. Relativamente ao principios-base do modelo, a densidade de energia elástica do osso, foi utilizada como estímulo mecânico, para a evolução da densidade, tendo-se considerado o osso como material isotrópico. A sua utilização em estudos de adaptação do osso intacto, e em estudos ortopédicos de adaptação do osso à colocação de implantes, permitiu a reprodução de fenómenos conhecidos como o stress shielding, e mais importante, impôs-se como uma base válida para a compreensão dos mecanismos de adaptação óssea. Seguindo uma aproximação diferente à dos modelos evolutivos anteriores, surgiram também modelos de adaptação óssea baseados em métodos de optimização estrutural, Neste caso a distribuição da densidade é obtida admitindo que esta distribuição corresponde à estrutura óssea que satisfaz um dado critério de optimalidade (por exemplo máximo de rigidez) para o carregamento aplicado. O modelo de Fyhrie e Carter (1986), que é auto-definido como modelo de optimização, considera o osso como material isotrópico seguindo uma lei de potências, e uma fórmula adaptativa que depende dos critérios de carga aplicados. A figura 5.1 representa os resultados obtidos com este modelo: Figura 5.1- Evolução da distribuição da densidade óssea - modelo de Carter et al (adaptado de [14]) 44

67 Por outro lado, a evolução conceptual dos modelos de remodelação óssea foi acompanhada pela evolução tecnológica dos computadores e pelo aparecimento e evolução de softwares de simulação 2-D/3-D, que tornaram mais fácil a modelação computacional de zonas anatómicas de interesse, e mais eficiente a simulação do fenómeno de remodelação óssea Modelo computacional utilizado O modelo computacional de remodelação óssea utilizado no âmbito desta tese [35] é uma extensão do modelo material de optimização da topologia de estruturas [38] ao estudo da adaptação do osso trabecular. O problema é formulado como um problema de elasticidade tridimensional e utiliza uma discretização pelo Método dos Elementos Finitos (MEF). Esta extensão baseia-se no conceito de que o osso trabecular reage a um aumento das tensões aplicadas (solicitação mecânica), aumentando a sua massa óssea e consequentemente a sua rigidez; em concordância, no modelo de optimização da topologia, a distribuição da densidade do material vai depender, da mesma forma, da solicitação mecânica da estrutura em estudo. Não obstante, a validade da sua utilização no estudo da adaptação óssea dependeu de algumas alterações, com vista a uma melhor concordância com o mecanismo de remodelação óssea. As alterações efectuadas basearam-se nas particularidades do comportamento biológico do osso, nomeadamente no facto da quantidade de massa óssea depender para além da força do metabolismo de cada indivíduo. A estrutura do osso trabecular é obtida pela repetição periódica de uma célula unitária cúbica, com uma cavidade prismática de dimensões a 1, a 2 e a 3. A figura 5.2 ilustra a modelo material utilizado: d A ìï A 1 a A 1 a 2 A a A 3 PONTO Aï m = - í ï A q ïî x 3 D x B B a3 2 B a1 2 A θ A a2 2 A a3 2 A a1 2 1/8 da célula base x 1 x 2 B q B a2 2 ìï B 1 a B 1 a 2 B a 3 B PONTO B ï m = - í ï B ïî q Figura Modelo material do osso trabecular -modelo de Fernandes et al (adaptado de [39]) 45

68 Em cada ponto a densidade relativa depende dos parâmetros das células e é dada por, = 1 a a a µ (10) Os parâmetros da cavidade prismática são restritos ao intervalo [0,1], implicando que a densidade se situe no mesmo intervalo, correspondendo o valor de 1 ao osso cortical (maior densidade), e os valores intermédios ao osso trabecular. Este facto justifica, a designação de densidade relativa, dada à variável de projecto do modelo e torna evidente a assunção de que as propriedades materiais do osso trabecular e cortical são idênticas. As propriedades materiais do osso são calculadas computacionalmente aplicando o método de homogeneização [40]. Nos capítulos 2 e 3, foram apresentadas evidências de que a massa óssea varia em função de vários factores. Desta forma, o osso pode ser considerado um sistema aberto, no que diz respeito à sua massa, o que torna o constrangimento de volume, do método de optimização da topologia, desadequado. Por outro lado, a forma como o osso reage a estímulos mecânicos, relativamente à redistribuição da sua massa, depende de vários factores biológicos do indivíduo, com ênfase para a sua idade, sexo e existência de terapias ou doenças com influência no ciclo de remodelação. As alterações efectuadas passaram pela eliminação do constrangimento de volume do modelo original, e introdução de um factor biológico de penalização do volume ósseo (κ), na função objectivo. Explicitando matematicamente o modelo utilizado, para um critério de cargas múltiplas: com, min a, θ NC P= 1 P α Ω 0 a 1, i = 1,2, 3 i P P b u dω + i i Γ i P P t Γ i ui d + k Ω µ ( a) dω (11) Ω E P P P P P P ( a, θ ) e ( u ) e ( v ) dω b v dω t v dγ =, (12) H ijkl ij kl i i i i 0 Ω Γi v = 0 para Γ u P e P u =0 em Γ u Em (11), NC corresponde ao número de casos de carga, e P α aos factores P multiplicativos (pesos), de cada caso de carga, tais que = 1. Por sua vez, em (12), é apresentada a formulação matemática das equações de equilíbrio, utilizando o princípio dos NC P= 1 α 46

69 trabalhos virtuais. Analisando as grandezas individualmente, H E ijkl corresponde às propriedades materiais homogeneizadas da modelação do osso trabecular, eij representa o campo de extensões e, por fim, P v i, o conjunto de deslocamentos virtuais. A função objectivo baseia-se no equilíbrio de dois termos: o primeiro que diz respeito à média ponderada do trabalho das forças aplicadas, e o segundo que regula de forma, não restritiva, a quantidade de volume ósseo da estrutura, através do parâmetro κ. O problema de optimização formulado em (11,12) é resolvido utilizando um método Langrangeano, do qual resultam as seguintes condições de estacionaridade para a variável de projecto a: NC P= 1 Ω H E P ijkl P P µ α ekl ( u ) eij ( u ) δαdω + ( η ) Ω + Ω 1 η 2 δαd κ δαdω = 0 Ω α α (13) T 1, 2 3 para δα = { δα δα, δα }, onde os campos adjuntos P v são substituídos pela relação v P α u P P =, que resulta da estacionaridade do Lagrangeano em ordem ao campo de deslocamentos em equilíbrio P u. A função objectivo em (11) corresponde a um critério de optimização global, permitindo observar a evolução da distribuição de densidades relativas, como função das cargas mecânicas aplicadas, culminando na obtenção da estrutura mais rígida. De referir, que a massa ou o volume total de osso, vai depender, para além da solicitação mecânica, também do parâmetro κ. Em [36], demonstra-se que o modelo utilizado coincide com o modelo de Weinans et al (1992), se for utilizada uma lei polinomial para a obtenção das propriedades materiais. A equação de óptimo (13) corresponde à lei de remodelação óssea uma vez que se a igualdade se verificar não ocorre remodelação, isto é estamos num ponto de equilíbrio onde a formação equilibra a reabsorção óssea. Computacionalmente, o problema de optimização é resolvido pelo MEF, utilizando o software ABAQUS no cálculo do campo de deslocamentos u, em função do(s) caso(s) de carga considerados, segundo a equação: em que H h h h E eij ( u ) ekl ( w ) dω bi wi dω h t w dγ = ijkl i i 0 (14) Ω Ω Γi h u representa a solução aproximada dada pelo MEF. 47

70 Sequencialmente, o processo númerico processa-se da seguinte forma: inicialmente são calculadas as constantes elásticas homogeneizadas, seguidamente é calculada a solução aproximada h u, de acordo com a solicitação mecânica, que vai ser utilizada na verificação das condições de óptimo. O processo iterativo termina quando estas forem verificadas positivamente. O fluxograma da figura 5.3 ilustra o processo descrito: Figura Fluxograma do modelo computacional utilizado Este modelo assume como constantes, as variáveis de projecto a i em cada elemento, o que permite a aplicação das condições de óptimo a cada elemento, de forma independente. Desta forma, o processo iterativo actualiza os valores de densidade relativa em cada elemento, considerando a iteração κ, segundo o seguinte algoritmo: e ( ai ) k+ 1 e e e e [ ζ )( a ),0] if ( a ) + s( D ) max [(1 ζ )( a ),0] max (1 e e = ( ai ) k + s( Di ) min (1 i i k e e [ + ζ )( a ),1] if min [(1 + ζ )( a ),1] k k if max i k e e e e [(1 ζ )( a ),0] ( a ) + s( D ) min [(1 + ζ )( a ),1] i i k i k k i k ( a ) e i k i i k e i k + s( D ) k i (15) k 48

71 em que e representa o número do elemento e i=1,2,3 (caso tridimensional). Por sua vez, o parâmetro ζ permite suavizar as transições de densidade, enquanto que o parâmetro s representa o passo de evolução do programa. Finalmente, o vector de descida, relativo à iteração κ, D define-se matematicamente, relativamente à variável como: k e a i, D e i = NC P= 1 Ω e E h P h ( u ) ) eij ( u ) P ( ) dω H P ijmn µ α emn κ dω (16) e e Ω e ai ai que representa o simétrico do gradiente Lagrangeano em ordem às variáveis de projecto a. O parâmetro biológico κ pode ser interpretado como uma variável de custo metabólico, relativa à manutenção de tecido ósseo pelo organismo. Esta manutenção, vai depender de diversos factores, que por sua vez vão variar de indivíduo para indivíduo. O estabelecimento de uma dependência linear, ou de outra ordem, entre κ e os factores biológicos, pode, pois, ser considerado um problema complexo, em virtude da elevada variabilidade destes factores. No âmbito da presente tese propõe-se uma primeira abordagem neste sentido, com o cruzamento dos resultados da tecnologia de DEXA com os do modelo de remodelação óssea. O objectivo passa pela análise da dependência do parâmetro κ, relativamente ao valor de T- score da classificação da OMS. 49

72 50

73 6. Metodologia adoptada Nesta secção são descritos e analisados os passos seguidos na obtenção, cruzamento e comparação dos resultados obtidos pelo modelo computacional de remodelação óssea e pela tecnologia de DEXA do serviço de Reumatologia do Hospital de Santa Maria (Lunar Prodigy Pro) Modelo Computacional de remodelação óssea No âmbito da presente tese, a estrutura óssea analisada foi o fémur; a sua modelação tridimensional envolveu a utilização da interacção de uma rotina FORTRAN com o software comercial ANSYS. A malha de elementos finitos gerada é constituída por elementos sólidos isoparamétricos de 8 nós, e pode ser observada na figura 6.1: Figura 6.1 Modelo tridimensional do fémur Na modelação da distribuição de densidades relativas do osso trabecular no fémur, foram utilizados os casos de carga do trabalho de Kuiper [41]; as componentes destas cargas segundo os três eixos, encontram-se na tabela

74 Tabela Casos de carga considerados para o fémur CARGA F x (N) F y (N) F z (N) F a F h F a F h F a F h Os casos de carga 1 e 2 correspondem ao movimento de andar, enquanto que o caso 3 equivale ao movimento de subir escadas. Estes casos de carga, apesar de não simularem por completo a complexidade da gama de movimentos fisiológicos quotidianos, são representativos da mesma; neste sentido, a atribuição de pesos iguais aos três tipos de carga (α=0.33(3)), pretende atribuir um maior peso ao movimento de andar (66,66(6)%), sendo este mais representativo fisiologicamente, do que o movimento de subir escadas. Inicialmente, utilizou-se o caso de carga 1, isoladamente, para testar o desempenho da modelação tridimensional do fémur; posteriormente, a abordagem utilizada, foi a utilização do critério de cargas múltiplas, para uma melhor aproximação da solicitação mecânica real. Refirase que no modelo computacional as cargas actuam pontualmente. Neste sentido, os pontos de aplicação das cargas, são explicitados na figura 6.2: F h (2) F h (3) F h (1) F a (1,2,3) Figura Pontos de aplicação dos casos de cargas utilizados 52

75 Para o critério de cargas múltiplas adoptado, e de acordo com o objectivo da presente tese, o algoritmo de remodelação óssea foi testado para 6 valores do parâmetro κ ; por ordem crescente, κ = 0.01;0.05;0.1;0.25;0.5. Para o parâmetro ζ utilizou-se o valor de Relativamente às propriedades físicas do osso, o módulo de Young utilizado foi de 20GPa, seguindo o estudo de Currey [42]. No âmbito da presente tese, foram retirados os valores das densidades relativas e volumes dos elementos. Considerando que a densidade absoluta volúmica do osso pode tomar valores entre 0.01 e 1,74 g/cm 3, a conversão das densidades relativas dadas pelo modelo foi feita utilizando um factor multiplicativo k=1,74; desta forma, o intervalo de densidades relativas [0,1] é transposto para o intervalo de densidades absolutas [0; 1,74] (g/cm 3 ). Seguindo o algoritmo de marcação das ROI (capítulo 4), do aparelho Lunar Prodigy Pro, seleccionaram-se, na malha de elementos finitos, os elementos adequados à mimetização de cada uma das ROI a analisar: colo do fémur, região de Ward e trocânter. Excluiu-se a análise da ROI intertrocantérica pelo seu menor significado clínico. Efectuou-se uma primeira triagem dos elementos do modelo tridimensional de modo a mimetizar a região global de interesse utilizada pela tecnologia de DEXA da Lunar no diagnóstico da osteoporose, como se ilustra na figura 6.3: Figura Região global de interesse (modelo computacional vs DEXA) Como foi referido no capítulo anterior, a região do colo é a que apresenta uma maior concordância entre as marcas fabricantes de aparelhos de DEXA; também ao nível dão modelo tridimensional do fémur, foi a região mais fácil de demarcar, apresentando uma largura de 1,51 cm, concordante com o intervalo definido pela Lunar (1-1,6 cm). No modelo computacional esta região é constituída por 672 elementos e apresenta um volume total de 4,73 cm 3 ; A ROI do colo seleccionada no modelo computacional encontra-se na figura 6.4: 53

76 Figura ROI do colo do fémur (modelo computacional) Por sua vez, a região de Ward no modelo computacional é constituída por 288 elementos, apresentando um volume total de 2,17 cm 3. Esta ROI apresenta o critério de marcação mais subjectivo, variando bastante entre as marcas. Na presente tese, a escolha dos elementos seguiu o critério da Lunar. A figura 6.5 ilustra esta região: Figura ROI de Ward (modelo computacional) Finalmente, a região do trocânter apresenta as maiores dimensões, sendo constituída por um total de 850 elementos que perfazem um volume total de 15,88 cm 3. A malha de elementos finitos utilizada não permite a delimitação exacta da recta que une o ponto de intersecção da linha média com o final da região do colo do fémur, ao ponto de inflexão da margem óssea lateral, em termos da escolha de elementos. Desta forma, os elementos desta região não mimetizam de forma exacta esta zona do osso; no entanto, e em virtude da maior dimensão relativa desta ROI, o peso do possível erro não é significativo, já que os elementos desta zona ambígua correspondem a apenas 8% dos elementos. A figura 6.6 representa a região escolhida: 54

77 Figura ROI do trocânter (modelo computacional) Do software de resolução do modelo númerico ABAQUS foram retirados e importados para o Microsoft Excel (ME), os valores de volume e densidade relativa correspondentes a cada um dos elementos considerados. Posteriormente, efectuou-se a conversão dos valores de densidade relativa a densidade absoluta, e o cálculo do valor de CMO (g) de cada elemento utilizando a seguinte fórmula: CMO DMO V e = (17) e e em que o subscrito e representa o elemento em causa e V o volume do mesmo. Seguidamente, foi introduzida, em ME, a identificação dos elementos de cada ROI do modelo computacional a analisar, e desenvolvida uma macro em Microsoft Visual Basic (MVB) que preenche os valores de volume, densidade absoluta e CMO de cada elemento, e calcula o volume e CMO total de cada ROI. A partir destes valores foram calculadas as razões: CMO colo/região de Ward, CMO trocânter/colo e CMO trocânter/região de Ward. A sequência de cálculos descrita foi efectuada para os resultados provenientes do ABAQUS, para o critério de cargas múltiplas com variação do parâmetro biológico κ (κ = 0.01;0.05;0.1;0.25;0.5) Lunar Prodigy Pro Ao nível dos resultados da tecnologia de DEXA, foi utilizada a base de dados do Serviço de Reumatologia do Hospital de Santa Maria (HSM), relativa aos exames clínicos ao fémur, realizados com o aparelho Lunar Prodigy Pro. Esta base de dados tem uma dimensão de aproximadamente 5000 pacientes, incluindo exames a outras regiões anatómicas como a coluna vertebral. O software utilizado na leitura dos exames clínicos, foi o encore 2007 ; este representa a última actualização neste campo, não permitindo, por isso, a inclusão no estudo de exames, realizados na década de 90, em virtude da diferença de tecnologias entre as épocas. 55

78 Da base de dados original foi retirada uma amostra de 160 exames de pacientes do sexo feminino de raça caucasiana, atendendo ao padrão anatómico e geométrico do fémur, de modo a evidenciar a qualidade da definição das ROI pelo software, e consequentemente, a poder efectuar a comparação pretendida no âmbito desta tese. Foram, por isso, excluídos do presente estudo, os exames que apresentavam um elevado grau de variações anatómicas ao nível do fémur, e que por isso impediam a correcta definição das ROI, e paralelamente, a correcta medição dos parâmetros quantitativos do osso. A figura 6.7 representa um exemplo da incorrecta marcação das ROI, num fémur que apresenta um desvio significativo relativamente ao padrão anatómico (lado esquerdo), comparando-a com a marcação das ROI num fémur que segue o padrão anatómico: Figura Definição das ROI no exame de DEXA (marcação incorrecta vs marcação correcta) Simultaneamente, a exclusão deste tipo de casos tem em conta, o facto da marcação das ROI no modelo computacional ser baseada num fémur representativo do padrão anatómico; a inclusão de exames femorais com desvios significativos relativamente ao padrão anatómico iria constituir um obstáculo ao cruzamento dos resultados que se propõe realizar na presente tese. Por outro lado, o facto das medições quantitativas no exame de DEXA ser baseada na definição das ROI, implica que a inclusão destes casos, constituiria uma fonte de erro a este nível. Exemplificando, a medição de CMO do colo do fémur do exame da figura 6.7 (lado esquerdo), iria incluir uma parte do trocânter, e de uma região inferior ao colo, tornando-a incorrecta e não permitindo uma comparação exacta com o modelo computacional. Noutro espectro, a selecção de uma base de dados constituída exclusivamente por indivíduos do sexo feminino, assenta nas ideias discutidas no capítulo 4 acerca da osteoporose, e que fazem desta, um problema de saúde pública que atinge maioritariamente a população do sexo feminino. Da leitura dos exames clínicos seleccionados foram retirados e incorporados numa folha de cálculo de ME, os seguintes campos: ano da realização do exame, ano de nascimento, 56

79 altura, peso, CMO do colo, CMO do trocânter, CMO da região de Ward, T-score do colo, T- score do trocânter e T-score da região de Ward. A partir destes valores, foram calculadas as seguintes grandezas: idade, IMC, razão de CMO colo/região de Ward, razão de CMO trocânter/colo e razão de CMO trocânter/região de Ward. Posteriormente, desenvolveu-se uma macro em MVB, que permitisse a triagem de casos de interesse da base de dados, de acordo com os valores dos campos; exemplificando, a macro permite seleccionar os indivíduos com idade superior a 50 anos, ou com um IMC superior a 18,5. As características da população da amostra estudada, baseadas numa análise de estatística descritiva, encontram-se na tabela 6.1. Desta análise, destaca-se o facto da idade média da amostra populacional (58,53 anos) se situar numa fase pós-menopausa, o que está de acordo com a população-alvo que realiza o exame clínico de DEXA. Por outro lado, o IMC da amostra populacional (25,75) situa-se ligeiramente acima da categoria de peso normal, o que não influencia significativamente os resultados de DEXA, e reflecte as características da população portuguesa. Tabela 6.2 Caracterização estatística da população estudada MÉDIA ERRO- PADRÃO DESVIO- PADRÃO Idade 58,53 1,07 13,49 Altura 156,28 0,53 6,72 Peso 62,86 0,82 10,28 IMC 25,75 0,32 3,99 Colo 3,92 0,05 0,68 CMO Trocânter 9,54 0,19 2,35 Ward 1,67 0,03 0,44 colo/ward 2,41 0,02 0,30 Razão trocânter/colo 2,43 0,03 0,44 trocânter/ward 5,87 0,10 1,28 Colo -1,22 0,09 1,15 T-score Trocânter -0,61 0,09 1,20 Ward -1,91 0,09 1,19 Relativamente à classificação-diagnóstico da OMS, ao nível da ROI do colo e da região de Ward, verifica-se que a população estudada é predominantemente osteopénica, com a média da classificação de T-score a situar-se em -1,2 e -1,9 respectivamente. Em relação à ROI do trocânter, a classificação da OMS atribui-lhe a classificação de saudável, apresentando um valor médio de T-score, situado nos Estes dados indicam que a população estudada segue o comportamento clínico padrão, ao nível do exame de DEXA padrão, o que é sustentado por várias evidências. Em primeiro lugar, a região de Ward constitui-se como o local de perda óssea predominante após a menopausa, o que é ilustrado pelo valor mais baixo de T- score médio das três ROI analisadas; por outro lado, o facto das ROI do trocânter e da região de Ward apresentarem os valores mais elevado de desvio-padrão, está de acordo com o que foi discutido na secção 4.2. Finalmente, e complementando o que já foi dito, a ROI do colo do 57

80 fémur representa a região com maior reprodutibilidade, sendo a região a que será dado um maior ênfase, ao nível da análise dos resultados. Concluindo, é credível afirmar que a amostra de 160 exames utilizada na presente tese, é representativa da base de dados do HSM e da população portuguesa em geral, constituindo por isso um elemento valoroso, na extracção dos resultados a cruzar com o modelo computacional descrito na secção Análise comparativa dos resultados clínicos e computacionais A metodologia de cruzamento dos resultados tem em conta, o facto das diferenças entre as grandezas dadas pelos dois métodos, de análise e quantificação da remodelação óssea, não permitirem a sua comparação directa. Assim, do modelo computacional de remodelação óssea é possível extrair directamente as densidades relativas e volumes dos elementos, e sequencialmente, dos conjuntos de elementos que pretendem mimetizar as ROI do exame clínico de DEXA. Após manipulação matemática, é possível obter os valores de densidade absoluta volúmica (g/cm 3 ) e o CMO (g) para cada elemento e para cada ROI. Por sua vez, do exame clínico de DEXA ao fémur, é possível extrair directamente os valores de CMO (g), DMO (g/cm 2 ) e T-score para cada uma das ROI incluídas no presente estudo. Estas diferenças advêm dos modelos utilizados diferirem no seu espaço dimensional; assim, o modelo computacional representa o fémur nas suas três dimensões, enquanto que a técnica de DEXA apenas oferece uma imagem bidimensional do mesmo. Este facto impede que se possam fazer comparações directas relativamente às densidades obtidas, já que estas não representam a mesma grandeza. A abordagem utilizada na comparação quantitativa dos dois métodos de análise, partiu do facto do CMO dado pelo DEXA, representar o fémur real (3-D), apesar desta tecnologia providenciar uma representação femoral bidimensional. Assim, as massas ósseas (CMO) obtidas, directamente pelo DEXA e indirectamente pelo modelo computacional, podem ser comparadas directamente, já que representam a massa absoluta de fémur, independentemente da imagiologia 2-D do DEXA. A comparação com base no CMO foi feita, utilizando vários critérios; inicialmente, cruzaram-se directamente os valores de CMO do modelo computacional com os valores de CMO da base de dados para cada ROI. Esta comparação foi feita utilizando as macros 58

81 massa_colo, massa_trocânter e massa_ward (anexo A); estas macros, comparam o valor de CMO do modelo computacional com o da base de dados, utilizando um critério de erro de 10%, 15% e 20%. Simplificando, os exames da base de dados, que se situem dentro de um intervalo de [.9 CMO ;1, 1 CMO] 0 são contabilizados, obtendo-se a percentagem relativa de exames da base de dados com um valor semelhante ao do CMO do modelo computacional para cada ROI. Adoptando-se um critério crescentemente restritivo, foram desenvolvidas as macros razão_colo_ward, razão_trocânter_colo e razão_trocânter_ward (anexo A), que permitem uma comparação semelhante à anterior, mas baseada nas razões calculadas (secções e 5.1.2). Finalmente, desenvolveu-se a macro razões, que impõe a semelhança das três razões calculadas, a um critério de erro, que tomou os valores de 10%, 15% e 20%, de modo a aquilatar a capacidade do modelo computacional em reproduzir rigorosamente as razões entre os CMOs das três ROI consideradas nesta análise. É de salientar que as análises comparativas referidas foram efectuadas para toda a gama de valores utilizados para o parâmetro biológico κ. Em primeira instância, esta abordagem permite uma quantificação do nível de aproximação entre os resultados quantitativos do modelo computacional 3-D e da tecnologia de DEXA, no que diz respeito aos CMOs das ROI do colo do fémur, região de Ward e trocânter. São apresentados no capítulo seguinte os resultados desta comparação quantitativa. O objectivo proposto de estudar a possível correlação entre o grau de osteoporose, na forma de T-score, e o parâmetro de custo biológico κ, foi alcançado utilizando duas metodologias distintas. O primeiro critério utilizado neste estudo passou pela utilização das macros massa_colo, massa_trocânter e massa_ward, na triagem da base de dados de acordo com as semelhanças entre as massas das ROIs dos dois métodos de análise; nesta análise utilizou-se um critério de erro de 10%. Por uma questão de simplicidade, faz-se menção na explicação seguinte à ROI do colo, tendo sido utilizado um método análogo para as restantes ROIs analisadas. Para a ROI do colo, efectuou-se a triagem dos exames que apresentam um valor de CMO semelhante ao do modelo computacional, utilizando a macro massa_colo; para cada valor do parâmetro biológico κ utilizado retiram-se os valores de T-score, dos exames seleccionados no passo anterior. A correlação entre o T-score e o parâmetro de custo biológico κ é avaliada efectuando uma regressão linear e quadrática de modo a avaliar o grau de 59

82 correlação entre as variáveis e qual o tipo de regressão mais adequado na modelação de uma relação entre as duas variáveis. O segundo critério utilizado segue a linha de raciocínio do primeiro, impondo, no entanto, uma triagem mais selectiva, já que exclui os exames dos indivíduos com menos de 50 anos, e restringe o valor de IMC ao intervalo [20;30] (kg/m 2 ); esta triagem foi efectuada com o desenvolvimento das macros massa_colo_triagem, massa_trocânter_triagem, massa_ward_triagem (anexo B). A selecção dos valores de T-score para cada valor do parâmetro κ segue a mesma linha de raciocínio dos critérios anteriores. A inclusão destes critérios na triagem, tem o objectivo de padronizar de forma mais restritiva a população, de modo a isolar os efeitos de outras variáveis, que não o parâmetro biológico κ, no T-score; por outro lado, o limite superior de 30 para o IMC, pretende excluir os indivíduos classificados como obesos, já que se discute na actualidade a sobrestimação dos parâmetros medidos pelo DEXA, como foi referido no capítulo 4. Posteriormente, foi feita uma análise de estatística descritiva a cada uma das subpopulações geradas pela execução das macros massa_colo, massa_trocânter, massa_ward, razão_colo_ward, razão_trocânter_colo e razão_trocânter_ward e razoes; esta análise teve como objectivo, o estudo das populações ajustadas aos critérios de semelhança utilizados entre o modelo computacional e a tecnologia de DEXA. Ao nível da comparação qualitativa, os problemas resultantes da diferença de espaço dimensional entre os dois métodos são resolvidos pelas funcionalidades de visualização do software ABAQUS. Assim, é possível efectuar cortes bidimensionais na estrutura tridimensional do fémur, tornando possível uma comparação directa dos perfis de distribuição de densidades entre os dois métodos. Esta análise foi efectuada para cada valor do parâmetro biológico κ, comparando a imagem bidimensional do exame de DEXA com um corte bidimensional na linha média do plano frontal, avaliando a distribuição óssea. A comparação baseou-se na lei matemática obtida no estudo de correlação anterior, que enuncia o T-score em função de κ; foram calculados os T-score correspondentes à gama de valores de κ utilizados, e posteriormente seleccionados, da base de dados, os exames com T-score correspondente, para cada valor de κ. Com esta análise pretende-se testar qualitativamente a lei matemática obtida, através da comparação dos perfis de densidade relativa do modelo computacional e do exame clínico de DEXA, para cada par de valores (T-score, κ). 60

83 7. Resultados A sequência de apresentação dos resultados segue o modelo do capítulo anterior, sendo dado maior ênfase à análise comparativa do modelo computacional de remodelação óssea com os resultados do exame clínico de DEXA Modelo Computacional de remodelação óssea Os resultados obtidos para os perfis de densidade relativa, com o modelo computacional de remodelação óssea, representam satisfatoriamente a distribuição óssea fisiológica; as figuras 7.1, 7.2 e 7.3 ilustram diferentes representações da evolução do perfil de densidades relativas, em função do parâmetro κ. Figura Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.01;0.05;0.1) A figura 7.1 representa a evolução tridimensional do perfil de densidades relativas em função do incremento do parâmetro κ. Ao nível da diáfise, é possível observar uma camada exterior de elementos, que apresentam o valor máximo de densidade relativa, a que corresponde osso cortical; esta camada não é significativamente alterada pela variação do parâmetro κ. Por outro lado, na epífise situam-se as zonas mais sensíveis a alterações de κ, com destaque para a cabeça do fémur, onde são registadas as maiores variações de densidade relativa. Este facto resulta do modelo computacional estudar o fémur isoladamente, não tendo em conta a sua interacção e articulação fisiológica com o osso ilíaco; no âmbito da presente tese, este facto não representa um factor de erro, já que esta zona não está incluída nas ROI do exame clínico de DEXA. 61

84 A figura 7.2 representa o fémur bidimensionalmente através de um corte sobre a linha média do plano frontal. Figura Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.1;0.25;0.5) O aumento do parâmetro κ traduz-se nas diminuições da espessura de osso cortical ao nível da diáfise e do perfil de densidades relativas ao nível do colo do fémur. A diminuição da espessura de osso cortical, vai induzir um aumento da zona central de densidades relativas reduzidas; esta região corresponde fisiologicamente à cavidade medular que apresenta osso trabecular de baixa densidade ou ausência do mesmo. Por sua vez, a figura 7.3 representa uma aproximação bidimensional da imagem obtida no modelo computacional ao exame clínico de DEXA; neste sentido, a inversão de escala, com a tonalidade branca a equivaler a osso cortical, pretende retratar o perfil de densidades obtido na imagiologia bidimensional do DEXA. Nesta figura, encontra-se representada a gama de valores utilizados para o parâmetro κ, com o perfil de densidades relativas a evoluir no sentido duma maior reabsorção óssea com o incremento de κ. Este facto corrobora o significado fisiológico deste parâmetro, que representa o custo metabólico relativo à manutenção de osso viável pelo organismo; assim, um valor mais elevado de κ corresponde a um custo metabólico elevado, que se traduz pela redução da massa global de osso e, consequentemente, pela redução das densidades relativas. A evolução do perfil de densidades relativas em função do incremento de κ traduz satisfatoriamente o processo fisiológico de perda óssea. Sequencialmente, este processo inicia-se ao nível da região de Ward, progredindo posteriormente para a região do colo femoral e generalizando-se de seguida, à totalidade da estrutura óssea com destaque para a região trocantérica. Analogamente, ao nível do modelo computacional de remodelação óssea é 62

85 possível distinguir as fases supracitadas, variando incrementalmente o parâmetro κ dentro da gama de valores utilizados no âmbito da presente tese (figura 7.3). Figura Evolução do perfil de densidades relativas do modelo computacional em função de κ (κ=0.01;0.05;0.1;0.25;0.5) 7.2. Lunar Prodigy Pro Os resultados obtidos através do aparelho de DEXA do HSM Lunar Prodigy Pro foram lidos pela última versão do software da General Electric, o encore A figura 7.4 ilustra a janela de visualização standard de um exame clínico de fémur duplo; é possível observar a marcação das ROI analisadas no presente trabalho, bem como a forma de apresentação dos resultados de DMO, CMO e T-score para a região do colo. Figura 7.4 Imagem de exame clínico de DEXA (Fémur Duplo) Na figura 7.5 é evidenciada a imagiologia bidimensional do exame clínico de DEXA do fémur esquerdo, com destaque para a marcação das ROI. As zonas a branco representam as 63

86 regiões ósseas de maior densidade e, consequentemente, maior radiopacidade, que correspondem ao osso cortical ou ao osso trabecular de densidade elevada. Figura Imagem de exame clínico de DEXA (fémur esquerdo) 7.3. Análise comparativa dos resultados clínicos e computacionais Seguindo as metodologias explicitadas na secção 6.1.3, foram obtidos e tratados graficamente os resultados pretendidos, em ME. As figuras 7.6, 7.7 e 7.8 constituem a representação gráfica da comparação quantitativa dos resultados, com base nos CMO das 3 ROI estudadas nesta tese, representando p a percentagem de exames clínicos concordantes com o modelo computacional para o critério de erro indicado. Figura Comparação quantitativa do CMO do colo 64

87 Figura Comparação quantitativa do CMO da região de Ward Figura Comparação quantitativa do CMO do trocânter Verifica-se uma maior concordância entre o modelo computacional de remodelação óssea e os resultados clínicos de DEXA para a região do colo do fémur. Os valores de p obtidos para o CMO do colo, para κ=0.1, atingem aproximadamente os 80%, para um critério de erro de 20%.Este facto pode ser explicado pela facto desta região ser a ROI do exame de DEXA que apresenta melhor reprodutibilidade, sendo consequente a ROI utilizada ao nível do diagnóstico da osteoporose. No modelo computacional foi a região estudada que apresentou a menor ambiguidade ao nível da escolha dos elementos finitos da malha, o que permitiu o cumprimento rigoroso do algoritmo de marcação das ROI do encore

88 Relativamente ao parâmetro biológico κ, verifica-se uma maior concordância de resultados para os valores intermédios de 0.05 e 0.1. Este facto está intimamente relacionado com as características da população estudada; assim, o facto desta ser maioritariamente osteopénica ao nível das ROI do colo e Ward, faz com que para κ=0.1, se atinja uma maior percentagem de exames clínicos concordantes com o modelo computacional. Analogamente, o facto da população apresentar a classificação de normal ao nível da ROI do trocânter, desloca o valor de κ com maior percentagem de concordância entre os modelos para 0.05, o que evidencia desde já, mesmo que a um nível empírico, a correlação entre o parâmetro κ e o valor de T-score. A outro nível, a obtenção de valores mais baixos de p para a região de Ward, ilustra a maior subjectividade na sua marcação, quer pelo encore 2007, quer no modelo computacional de remodelação óssea; este facto constitui a principal razão pela qual, esta ROI é excluída, em condições normais, da avaliação-diagnóstico da osteoporose. As figuras 7.9, 7.10 e 7.11 constituem a representação gráfica da comparação quantitativa dos resultados, com base nas razões de CMO entre as 3 ROI em estudo, representando p a percentagem de exames clínicos concordantes com o modelo computacional, para o critério de erro indicado. Os valores máximos de p são obtidos para a razão CMO do colo/cmo de Ward, com a concordância, entre os resultados do modelo computacional e do DEXA, a atingir os 90%, para um critério de erro de 20% e κ=0.1. Figura Comparação quantitativa da razão CMO do colo/cmo de Ward 66

89 Figura Comparação quantitativa da razão CMO do trocânter/cmo do colo Figura Comparação quantitativa da razão CMO do trocânter/cmo de Ward Os resultados obtidos são na sua generalidade mais elevados que os obtidos para os critérios simples de comparação do CMO das 3 ROI em estudo; este facto evidencia a capacidade do modelo computacional na simulação da remodelação óssea no fémur, a nível global. A figura 7.12 constitui a representação gráfica da comparação quantitativa dos resultados, com base no critério das razões, que apresenta a restrição da igualdade, dentro dos critérios de erro utilizados, dos três tipos de razão entre os CMOs das ROIs estudadas. Sendo o critério mais restritivo em estudo, os resultados de p são, na generalidade, mais 67

90 baixos que os obtidos para os critérios anteriores. Não obstante, para um critério de erro de 20%, foi obtida uma concordância de aproximadamente 50% entre os resultados, para κ=0.05. Seguindo a tendência dos resultados anteriores, para κ=0.05 e κ=0.1 foram obtidos os valores mais altos de p. Apesar destes valores dependerem do tipo de população em estudo, pode-se afirmar que o modelo computacional apresenta uma concordância bastante razoável com os resultados clínicos do DEXA da amostra da população portuguesa estudada. Figura Comparação quantitativa pelo critério das razões As figuras 7.13 e 7.14 constituem uma representação gráfica comparativa, que pretende resumir a concordância dos resultados obtidos pelo modelo computacional com os resultados clínicos de DEXA, para cada um dos 7 critérios utilizados. A obtenção destes gráficos, fixando o valor do critério de erro a 20% e do parâmetro κ a 0.05 (figura 7.13) e a 0.1 (figura 7.14), permite uma melhor visualização da comparação quantitativa efectuada. 68

91 Figura Comparação quantitativa por critério (erro=20%/κ=0.05) Para κ=0.05, os resultados indicam uma concordância máxima de 90% relativamente ao critério da razão CMO do colo/cmo de Ward, secundada por uma concordância de aproximadamente 80% para o CMO do colo. Os restantes critérios apresentam valores de p próximos dos 50%, o que demonstra a boa correspondência existente entre os resultados do modelo computacional e dos exames clínicos de DEXA para a população estudada. Figura Comparação quantitativa por critério (erro=20%/κ=0.1) Para κ=0.1, os valores máximos de concordância situam-se nos 79 e 75% para os critérios das razões CMO do colo/cmo de Ward e CMO do trocânter/cmo do colo, respectivamente. Os restantes critérios apresentam valores de p entre 45 e 65%, o que ilustra a viabilidade do modelo computacional na simulação do processo de remodelação óssea. 69

92 Noutro espectro, o estudo da possível correlação entre o parâmetro de custo biológico κ e o valor de T-score seguiu a metodologia explicitada na secção As figuras 7.15 e 7.16 constituem a representação gráfica do estudo de correlação entre o parâmetro biológico κ do modelo computacional e o valor de T-score da classificação da OMS, para a ROI do colo do fémur com (figura 7.16) ou sem (figura 7.15) a utilização do critério de triagem adicional (6.1.3). Figura 7.15 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do colo do fémur (sem triagem adicional) Figura 7.16 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do colo do fémur (triagem adicional) 70

93 A análise cuidada das figuras 7.15 e 7.16 permite observar que os dados se ajustam, do ponto de vista puramente matemático, de forma mais satisfatória através duma regressão quadrática. Os valores dos coeficientes de correlação obtidos, para a totalidade dos critérios utilizados, encontram-se sumariados na tabela 7.1. A aplicação do critério de triagem adicional, excluiu 45% dos exames utilizados no estudo da figura Esta triagem traduziu-se num aumento ligeiro do coeficiente de correlação, o que justifica a sua utilização para a ROI do colo. O valor de 0.80, obtido para R, ilustra a forte correlação entre o parâmetro κ e o valor de T-score, o que gera a possibilidade de ajustar o modelo computacional aos diferentes níveis osteoporóticos através de uma relação matemática. Tabela Sumário do estudo de correlação efectuado ROI Regressão Critério Colo Ward Trocânter Linear Quadrática Linear Quadrática Linear Quadrática Coeficiente de correlação (R) Quadrado do coeficiente de correlação (R 2 ) S/ triagem adicional C/triagem adicional S/triagem adicional C/triagem adicional S/ triagem adicional C/triagem adicional S/triagem adicional C/triagem adicional S/ triagem adicional C/triagem adicional S/triagem adicional C/triagem adicional Ao nível do estudo estatístico de correlação entre duas variáveis, o valor do coeficiente de correlação ao quadrado traduz a percentagem de variação de uma das variáveis que é atribuída à variação da segunda variável em estudo. Aplicando a definição ao estudo de correlação efectuado, para a ROI do colo do fémur, com aplicação do critério de triagem adicional, pode-se afirmar que 65,1% das variações de T-score podem ser atribuídas à variação do parâmetro biológico κ, o que traduz a forte correlação entre as duas variáveis. Do ponto de vista biológico, percebe-se que o estudo da correlação entre o parâmetro κ e o valor de T-score não pode ser feito através de uma regressão linear. Esta relação traduziria uma diminuição contínua do valor de T-score para valores incrementais de κ; biologicamente, o T-score tem tendência a estabilizar em valores negativos, cuja magnitude depende da ROI em análise, devido a intervenções terapêuticas ou no outro espectro, a morte. Este comportamento biológico de estacionaridade do T-score é melhor aproximado utilizando a regressão quadrática. Concordantemente, os resultados obtidos confirmam esta linha de raciocínio, tendo 71

94 sido obtidos valores mais elevados de coeficiente de correlação (R) para todas as ROI em estudo, quando os dados são aproximados por regressão quadrática. Por sua vez, as figuras 7.17 e 7.18 constituem a representação gráfica do estudo de correlação aplicado à ROI de Ward. Figura 7.17 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI de Ward (sem triagem adicional) Figura 7.18 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI de Ward (triagem adicional) 72

95 Os valores do nível de correlação entre as duas variáveis em estudo demonstram, igualmente, uma correlação forte, apesar de ligeiramente mais baixos do que os obtidos para a ROI do colo (Tabela 7.1). Neste estudo, a aplicação do critério de triagem adicional, reduziu a amostra de dados em 38.6%; ao contrário do que se verificou para a ROI do colo, esta redução não se traduziu numa melhoria dos resultados, registando-se uma diminuição ligeira nos parâmetros de correlação. Não obstante, os valores obtidos confirmam a possibilidade de modelação matemática do modelo computacional, ao nível do parâmetro κ, de modo a obter resultados de acordo com a classificação de T-score da OMS. Finalmente, as figuras 7.19 e 7.20, representam graficamente o estudo de correlação entre o parâmetro κ e o valor de T-score para a ROI do trocânter. Figura 7.19 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do trocânter (sem triagem adicional) 73

96 Figura 7.20 Correlação linear e quadrática entre o parâmetro κ e o T-score ROI do trocânter (triagem adicional) À semelhança das análises efectuadas anteriormente, para o critério sem triagem adicional, observa-se uma forte correlação entre o parâmetro κ e o valor de T-score, traduzida pelo valor de para R (Tabela 7.1). A aplicação do critério de triagem adicional nesta ROI, não atingiu os objectivos pretendidos, observando-se a redução significativa do grau de correlação entre as variáveis em estudo (figura 7.20). Analogamente ao observado na comparação quantitativa dos resultados, a ROI do colo apresenta os melhores resultados ao nível do estudo de correlação; este facto pode ser explicado pela sua melhor reprodutibilidade e menor subjectividade de marcação ao nível do exame de DEXA, que a tornam, em exclusivo, a região de eleição ao nível da análise e diagnóstico da osteoporose. Por outro lado, a sua menor subjectividade de marcação foi também transposta para o modelo computacional onde a sua marcação se processou de forma relativamente fácil e objectiva. Finalmente e ainda a este nível, refira-se o facto dos resultados ao nível da ROI do colo, não serem influenciados pela forma como as forças são aplicadas, em virtude da sua distância aos pontos de aplicação das mesmas; ao invés, os resultados ao nível da ROI do trocânter podem ser influenciados pela aplicação da carga pontual F a num dos seus elementos. Em conjunto, estes factores explicam a obtenção de melhores resultados ao nível da ROI do colo do fémur no âmbito da presente tese. Neste sentido, pode-se afirmar que a ROI do colo é a região do exame de DEXA com maior significado clínico e biológico, o que justifica a sua maior valorização nos resultados obtidos, na presente tese. A análise global do estudo de correlação entre o parâmetro biológico κ do modelo computacional e o valor de T-score dos exames clínicos de DEXA da amostra populacional estudada, permite constatar a existência de uma forte correlação negativa entre as duas variáveis para as 3 ROI em estudo. Os valores máximos de R foram obtidos para a ROI do colo, com e sem a utilização do critério de triagem adicional (Tabela 7.1); a magnitude destes valores demonstra o potencial preditivo do modelo computacional relativamente ao processo de 74

97 remodelação óssea, que poderá ser maximizado com o desenvolvimento de estudos subsequentes. Noutro espectro importa compreender o significado da correlação obtida entre o valor do parâmetro biológico κ e o valor de T-score; podendo o parâmetro κ do modelo computacional ser interpretado como o custo metabólico que o organismo tem de suportar para a manutenção de osso, é empírico pensar que em graus avançados de osteoporose (Tscore baixo) este custo metabólico seja superior ao de indivíduos saudáveis (T-score alto). A complexidade do estudo da correlação entre estas duas variáveis prende-se com as contribuições paralelas, ao nível do T-score, de outros factores como a idade, o sexo, as terapias concomitantes, status hormonal associado à menopausa, entre outros. Na presente tese, o efeito de todas estas contribuições paralelas foi minimizado, pelas escolhas efectuadas ao nível da selecção da base de dados e dos critérios de triagem desenvolvidos; assim, com a escolha de uma população feminina, e com o critério de triagem adicional baseado na exclusão de exames de indivíduos com menos de 50 anos e IMC fora do intervalo [20;30] (kg/m 2 ), pretendeu-se obter uma população padronizada, reduzindo as contribuições paralelas das variáveis supracitadas. Por outro lado, o facto da população seleccionada ser osteopénica, indicia a ausência de terapêuticas inibidoras da reabsorção. O critério de triagem adicional, apenas melhorou os resultados obtidos neste estudo, para a ROI do colo; no entanto e como já foi referido, este estudo é principalmente direccionado para esta região do exame de DEXA, em virtude do seu maior significado biológico e clínico, pelo que se justifica a utilização deste critério. Neste sentido, a lei matemática que guia a aproximação dos dados por regressão quadrática, da ROI do colo utilizando o critério de triagem adicional (figura 7.16), constitui uma primeira aproximação ao objectivo de relacionar matematicamente o parâmetro biológico κ com o valor de T-score, proposto nesta tese. A lei matemática referida pode ser enunciada na forma: 2 T score = κ κ (18) Como foi explicitado em 6.1.3, a comparação qualitativa dos resultados do modelo computacional com os resultados clínicos do DEXA utilizou a lei matemática obtida no estudo de correlação. Os valores de T-score obtidos por (18), para cada valor de κ utilizado no estudo de correlação, encontram-se sumariados na tabela

98 Tabela Correspondência κ/t-score utilizada na análise qualitativa Κ T-SCORE 0,01-0,108 0,05-0,714 0,1-1,364 0,25-2,590 As figuras 7.21, 7.22, 7.23 e 7.24 representam graficamente a comparação qualitativa efectuada, para κ=0.01;0.05;0.1;0.25, respectivamente. A representação gráfica do modelo computacional assenta na selecção do conjunto de elementos representativo da ROI global do exame de DEXA, de modo a tornar a visualização e posterior comparação dos perfis de densidade mais acessível e imediata. Figura Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.01;t-score= -0.1) A observação da figura 7.21 permite identificar regiões comuns ao nível dos perfis de densidade dos dois métodos em estudo; ao nível da diáfise, o modelo computacional retrata satisfatoriamente a estrutura óssea do fémur, simulando a cavidade medular como uma estrutura cilíndrica oca, com material de densidade máxima na periferia, a que corresponde osso cortical. Ao nível epifiseal, observa-se essencialmente material de densidade relativa ligeiramente mais baixa, especialmente ao nível da linha média do colo do fémur, onde está definida a região de Ward. As figuras 7.22, 7.23 e 7.24, permitem observar de forma mais evidente, os pontos referidos anteriormente; o aumento gradual de κ com a consequente diminuição do T-score, segundo (18), resulta na perda de massa óssea de forma localizada. A estrutura cilíndrica oca, que simula a cavidade medular ao nível da diáfise, aumenta o seu raio de forma pronunciada ao longo da evolução estudada; de forma complementar, observa-se uma diminuição de espessura da camada periférica de osso cortical. Ao nível da epífise, o modelo computacional 76

99 consegue simular razoavelmente o processo evolutivo de perda óssea; este processo tem início ao nível da região de Ward, estendendo-se gradualmente ao longo do colo do fémur. Figura Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.05;t-score= -0.7) Figura Comparação quantitativa dos dois modelos (κ=0.1;t-score=-1.4) A imagem de DEXA da figura 7.24, representa um caso clínico de osteoporose onde se pode observar uma perda generalizada de massa óssea, quer ao nível do colo do fémur quer na região trocantérica. Apesar da perda óssea generalizada observada, a camada de osso cortical periférico mantém-se apesar da diminuição de espessura. A comparação diferencial com a situação clínica de osteopénia apresentada na imagem de DEXA da figura 7.23, evidencia maioritariamente a perda óssea ao nível do trocânter secundada pela perda óssea ao nível do colo; o modelo computacional acompanha esta evolução de forma relativamente exacta a nível qualitativo com a utilização da lei matemática explicitada em (18) obtida pelo estudo de correlação desenvolvido. 77

100 Figura Comparação qualitativa dos dois modelos (κ=0.25;t-score= -2.6) Da comparação qualitativa efectuada entre o modelo computacional de remodelação óssea e os resultados clínicos de DEXA com base em (18), é possível observar uma elevada concordância nos perfis de densidade. A evolução incrementa de κ, retratando uma eventual situação de perda óssea e/ou evolução osteoporótica, permite avaliar positivamente a capacidade do modelo computacional e da lei de correlação (18) na simulação destes fenómenos, ao nível das ROI englobadas no exame clínico de DEXA. 78