HER-2 e câncer de mama

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1 HER-2 e câncer de mama Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas Coordenador: Alfredo Carlos S. D. Barros Fascículo 5 Trastuzumabe no tratamento do câncer de mama metastático Artur Katz Atualização 2006

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3 HER-2 e câncer de mama Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas Coordenador Dr. Alfredo Carlos S. D. Barros Fascículo 1 Fascículo 2 Fascículo 3 Fascículo 4 Fascículo 5 A formação do câncer de mama Dr. Alfredo Carlos S. D. Barros Dra. Maria Aparecida Cardoso Barros Fatores prognósticos e preditivos de resposta no câncer de mama Dr. Henrique Moraes Salvador Silva Dra. Maria Letícia Leone Rocha Dra. Rita de Cássia Tassinari Barini Como avaliar o oncogene HER-2 nos carcinomas de mama Dr. Carlos Eduardo Bacchi Dr. Lisandro Ferreira Lopes Trastuzumabe nos tratamentos adjuvante e neo-adjuvante do câncer de mama Dr. Ricardo Marques Trastuzumabe no tratamento do câncer de mama metastático Dr. Artur Katz

4 Trastuzumabe no tratamento do câncer de mama metastático Artur Katz Médico oncologista do Serviço de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein e Centro Paulista de Oncologia. Introdução O proto-oncogene HER-2 neu (C-erbB2) está localizado no cromossomo 17q e codifica uma proteína transmembrana que atua como um receptor da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) de receptores com atividade de tirosinoquinase. O nome da proteína HER-2 é derivado de human epidermal growth factor receptor, devido à sua grande homologia com o EGFR 1,2. A amplificação do gene HER-2 neu está associada ao desenvolvimento de câncer de mama em modelos animais. Até o momento, um grande número de estudos procurou avaliar retrospectivamente a associação entre a expressão anômala do gene HER-2 neu e de sua proteína com prognóstico 3 do câncer de mama. O mais importante desses estudos foi publicado por Slamon et al. em 1987, sugerindo uma clara associação entre a expressão amplificada desse gene e um pior prognóstico 1 da neoplasia. A expressão patologicamente amplificada do gene HER-2 neu ocorre em cerca de 20% a 30% dos casos de câncer invasivo de mama. O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga a um epitopo específico da proteína HER-2 neu. Essa interação inibe a transdução de sinal, resultando em inibição de proliferação celular, redução do potencial de metastatização e possivelmente reversão de resistência a endócrino e quimioterapia 4-6. Esse anticorpo representa um novo tipo de abordagem no tratamento dos tumores sólidos em geral, representando a utilização de mecanismos de ação não explorados pelos agentes quimioterápicos tradicionalmente empregados no tratamento do câncer de mama. Emprego do trastuzumabe como agente isolado Num dos primeiros estudos clínicos conduzidos com o trastuzumabe, Cobleigh et al. 7 conduziram um estudo multicêntrico internacional, no qual foram incluídas 222 pacientes portadoras de câncer de mama

5 metastático previamente tratadas com um a dois regimes de quimioterapia. Foram incluídas pacientes com qualquer grau de expressão de HER-2 neu. A taxa de resposta global foi de 15%, tendo sido significativamente mais elevada entre as pacientes que apresentavam sobreexpressão da proteína HER-2 neu, caracterizada por imuno-histoquímica (18% versus 6%, favorecendo as pacientes com expressão classificada como 2+ e 3+). A duração mediana de resposta foi de 9,1 meses. Disfunção cardíaca foi o evento adverso mais freqüentemente registrado, ocorrendo em 5% das pacientes previamente expostas a doxorrubicina. A correlação entre o grau de expressão de HER-2 neu e a resposta clínica ao trastuzumabe foi confirmada em outros estudos 8,9. As mulheres cujos tumores apresentam expressão intensa de HER-2 neu, caracterizada como 3+ em exame de imuno-histoquímica, bem como aquelas em que se verifica um aumento no número de cópias do gene, através do exame de FISH, apresentam chance significativamente mais elevada de responder ao trastuzumabe. O exame de FISH apresenta superioridade à imuno-histoquímica no que diz respeito à capacidade de avaliar a possibilidade de resposta ao trastuzumabe 8. Essa vantagem ficou claramente demonstrada numa análise retrospectiva conduzida em 799 mulheres participantes de três distintos estudos prospectivos e aleatorizados, nos quais as pacientes receberam quimioterapia associada ou não ao trastuzumabe. Originalmente, a expressão de HER-2 foi avaliada por imuno-histoquímica. Segundo esse teste, as pacientes tiveram a expressão de HER-2 de suas neoplasias definidas como 2+ ou 3+. Em 765 das 799 pacientes foi possível, posteriormente, realizar o tes- te de FISH, que resultou positivo em 78% dos casos (596 pacientes), enquanto em 169 pacientes ele foi considerado negativo, incluídas as 57 pacientes com expressão 3+ por imuno-histoquímica. O benefício clínico verificado nesses estudos pareceu estar restrito às pacientes FISH positivas. O teste de FISH é mais dispendioso e não se encontra disponível em toda parte, razão pela qual muitos centros restringem seu emprego às mulheres que apresentam expressão classificada como 2+ na imuno-histoquímica, uma vez que a maior parte dos resultados falsos-positivos encontram-se concentrados nessa categoria. Apenas 1 em cada 4 mulheres definidas como 2+ pelo teste de imuno-histoquímica apresenta teste de FISH positivo 10,11. Por outro lado, um teste negativo de imuno-histoquímica apresenta elevados índices de concordância com o teste de FISH 10. Conseqüentemente, a utilização do trastuzumabe deve ser restrita às pacientes que apresentem expressão patológica do gene HER-2 neu e/ou de sua proteína, confirmada por exame de imunohistoquímica (3+) ou FISH positivo. Mais de 90% das pacientes apresentam concordância entre a expressão de HER-2 neu verificada no tumor primário e nas lesões metastáticas 12. Conseqüentemente, a verificação rotineira da expressão do HER-2 neu nos sítios metast áticos não necessita ser realizada caso essa determinação já tenha sido realizada no tumor primário. Assim sendo, tal conduta fica reservada a casos selecionados, sobretudo para aqueles nos quais exista dúvida quanto à qualidade técnica do material do tumor primário (problemas ligados à fixação do material, por exemplo), resultando em dúvida a confiabilidade do resultado encontrado na análise do tecido. A avaliação da atividade antineoplásica do trastuzumabe como agente isolado em primeira linha foi realizada por Vogel et al. 9. Foram incluídas 114 pacientes portadoras de câncer de mama metastático aleatorizadas para receber uma de duas doses de trastuzumabe (dose inicial de 4 mg/kg, seguida de doses semanais de 2 mg/kg, ou uma primeira dose de 8 mg/kg, seguida de 4 mg/kg, semanalmente). A taxa de resposta global foi de 35% para as mulheres 3

6 com expressão 3+ por imuno-histoquímica (versus 0% para pacientes com expressão 2+). Não foi verificada diferença significativa entre os dois níveis de dose avaliados, seja no que diz respeito à eficácia, seja em efeitos colaterais, sendo definida a dose menor como tratamento-padrão. A sobrevida mediana das pacientes do estudo foi de 24 meses. Emprego do trastuzumabe associado à quimioterapia Estudos pré-clínicos sugeriram efeitos aditivos ou sinérgicos entre o trastuzumabe e diversos agentes quimioterápicos 13. Os resultados desses ensaios podem ser observados na tabela 1. Nos experimentos, a obtenção de um índice de combinação inferior a 1 indica efeito sinérgico, 1 indica efeito aditivo e resultado superior a 1 sugere antagonismo entre os agentes empregados. O estudo clínico que levou à aprovação do trastuzumabe avaliou a combinação da droga com agentes quimioterápicos (doxorrubicina ou paclitaxel). A combinação de trastuzumabe e quimioterapia levou a aumentos significativos da taxa de respostas objetivas, duração de resposta e sobrevida global 15, bem como proporcionou melhor qualidade de vida às pacientes tratadas com a combinação desses agentes 16. O estudo definiu com clareza a extraordinária atividade antineoplásica desse anticorpo monoclonal. Foram incluídas pacientes com expressão 2+ e 3+ de HER-2 por imuno-histoquímica, e cerca de dois terços das pacientes originalmente aleatorizadas para receberem apenas quimioterapia acabaram recebendo o trastuzumabe em seguida. Essas duas questões de natureza metodológica poderiam ter impedido a obtenção de resultados positivos no estudo, sobretudo quanto à análise de sobrevida global. A despeito de tais problemas, o estudo mostrou de maneira inequívoca que o emprego da combinação de trastuzumabe e quimioterapia proporcionou resultados significativamente superiores aos da quimioterapia isolada, de maneira que a combinação de quimioterapia e Tabela 1. Interações entre o trastuzumabe e agentes quimioterápicos Regime Interações sinérgicas Índice de combinação trastuzumabe passou a constituir um novo padrão de conduta. Foi verificada a presença de toxicidade cardiológica inesperada entre as pacientes que receberam a combinação contendo doxorrubicina (detectada em 27% das pacientes). Uma análise retrospectiva subseqüente estimou o risco de cardiotoxicidade em 0,8% para trastuzumabe utilizado como agente isolado em primeira linha e 7% para segunda linha 17. Combinações quimioterápicas baseadas em trastuzumabe Trastuzumabe associado a antracíclicos Valor de P Docetaxel/carboplatina 0,34 0,00004 Vinorelbina 0,34 < 0,0001 Cisplatina 0,48 0,003 Etopósido 0,54 0,0003 Ciclofosfamida 0,57 < 0,0001 Paclitaxel/carboplatina 0,64 0,0007 Tiotepa 0,67 0,0008 Doxorrubicina lipossomal 0,70 0,0002 Interações aditivas Doxorrubicina 0,82-1,16 0,11-0,13 Paclitaxel 0,91 0,0021 Epirubicina 0,99 0,9 Vimblastina 1,09 0,26 Metotrexato 1,15 0,28 Interações antagônicas 5-Fluorouracil* 2,87 0,0001 Gemcitabina 1,25-5,34 0,0001 * Num ensaio clínico baseado em modelos animais, houve interação aditiva entre capecitabina e trastuzumabe 14. No estudo pivotal descrito anteriormente, Slamon et al. 15 relataram uma taxa de resposta objetiva de 56% e tempo mediano para progressão de 7,8 me- 4

7 ses para as pacientes que receberam a combinação de AC (adriblastina e ciclofosfamida) e trastuzumabe, comparado a uma taxa de resposta de 42% e tempo mediano para progressão de 6,1 meses para pacientes tratadas com AC sem trastuzumabe. A tabela 2 relata a eficácia e a tolerabilidade reportadas em diferentes estudos que avaliaram a combinação de antracíclicos e trastuzumabe. A incidência de cardiotoxicidade graus 3 e 4 nesses estudos é elevada, da ordem de 16%, sugerindo a possibilidade de que exista efeito cardiotóxico aditivo ou sinérgico entre as antraciclinas e o trastuzumabe. Theodoulou avaliou a combinação de uma formulação lipossomal de doxorrubicina (TLC D-99) e trastuzumabe, reportando taxa de resposta de 57% e ausência de cardiotoxicidade significativa 18. Estudos adicionais são necessários, a fim de que se possa estabelecer a atividade e a segurança de curto e longo prazos das associações entre antraciclinas e trastuzumabe. Trastuzumabe associado a taxanos A combinação de trastuzumabe e taxanos apresenta efeito citotóxico aditivo (paclitaxel) e sinérgico (docetaxel), conforme expresso na tabela Conseqüentemente, o estudo dessa combinação gerou grande interesse. Nos estudos de Slamon et al., mencionados antes 15, em pacientes previamente expostas à doxorrubicina, comparada ao paclitaxel isolado, a taxa de respostas objetivas alcançadas pela combinação foi bem mais elevada (38% versus 16%) e o tempo para progressão significativamente mais longo (6,9 meses versus 3,0 meses). Com um seguimento mediano de 25 meses, a sobrevida foi numericamente mais alta para as pacientes que receberam a combinação de trastuzumabe e paclitaxel (22,1 meses versus 18,4 meses), embora a diferença não tenha alcançado significância estatística. Os estudos da associação trastuzumabe-paclitaxel apresentaram taxas de respostas objetivas variando de 36% a 82% em estudos de primeira linha. As diferenças encontradas nesses estudos podem, pelo menos em parte, ser devidas ao método empregado na seleção de pacientes, conforme discutido anteriormente, em função das diferenças entre pacientes selecionados por imuno-histoquímica ou por FISH 20. A duração mediana de respostas com essa combinação varia de 7 a 11,6 meses. Além das toxicidades habitualmente associadas ao emprego do paclitaxel (fadiga, mialgia/ artralgia, hipersensibilidade e neuropatia perifé rica), acrescenta-se o risco potencial de cardiotoxicidade associada ao paclitaxel 21 (Tabela 3). Complicações cardíacas foram relatadas em alguns dos estudos que avaliaram a combinação de paclitaxel e trastuzumabe. Os regimes que combinam trastuzumabe e docetaxel proporcionam taxas de respostas objetivas da ordem de 63% a 70% quando utilizados em primeira linha de tratamento de câncer de mama metastático HER-2 positivo (tabela 4). Assim como já anteriormente relatado, as taxas de respostas são mais elevadas entre as pacientes FISH positivas (67% versus 50%) 24. Cardiotoxicidade significativa foi relatada em até 13% das pacientes 24. Tabela 2. Estudos com trastuzumabe e antracíclico/ciclofosfamida Estudo Número de pacientes Quimioterapia Taxa de resposta objetiva Sobrevida mediana (meses) Cardiotoxicidade Slamon et al Adriblastina ciclofosfamida 56% 26,8 Cardiotoxicidade graus 3 e 4 em 16% Thomssen et al Epirrubicina ciclofosfamida 71% Não disponível Redução FE* > 10% em 33% casos Theodoulou et al Doxorrubicina lipossomal 57% Não disponível Não significante Eidtmann Epirrubinina ciclofosfamida 64% Não disponível Redução FE* > 10% em 32% dos casos * FE: fração de ejeção. 5

8 Com base nos estudos citados, podemos afirmar que as combinações de trastuzumabe e taxanos são eficazes no tratamento de câncer de mama metastático HER-2 positivo. As taxas de respostas das combinações com docetaxel parecem ser mais homogêneas e consistentes, ainda que possam estar mais freqüentemente associadas a maior intensidade de fadiga e mielotoxicidade. Embora nenhum estudo clínico tenha comparado trastuzumabe associado a taxano com trastuzumabe isolado, muitos consideram a combinação de um taxano com trastuzumabe como a melhor opção de primeira linha para pacientes portadoras de neoplasia de mama HER-2 positiva. Devemos, entretanto, enfatizar que o uso de trastuzumabe como agente isolado deve também ser considerado uma boa opção, sobretudo para aquelas pacientes portadoras de doença metastática assintomática, de pequeno volume e menos agressiva, com história natural mais indolente. Trastuzumabe associado a agentes derivados da platina Os sais de platina apresentam efeito antitumoral sinérgico com o trastuzumabe in vitro 13. Um estudo avaliando a associação de cisplatina e trastuzumabe em pacientes extensamente expostos à quimioterapia resultou em 24% de respostas objetivas 29. Resultados encorajadores têm sido reportados com a combinação de trastuzumabe e cisplatina e carboplatina, associados ou não a taxanos 30,31. Pegram et al. 31 reportaram respostas objetivas em 79%, com tempo mediano para progressão de 9,9 meses, das pacientes tratadas com docetaxel, cisplatina e trastuzumabe. Um estudo de fase III ainda não publicado na íntegra (apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium, em 2002) avaliou a combinação de trastuzumabe e paclitaxel com ou sem a adição de carboplatina, em 194 mulheres portadoras de neoplasia de mama HER-2 positiva. Essa apresentação preliminar, que reuniu os dados de 160 pacientes a terapia tripla, proporcionou respostas objetivas significativamente mais elevadas (57% versus 38%) e tempo para progressão mais longo (11,2 versus 6,9 meses). A sobrevida mediana não fora ainda alcançada para as pacientes tratadas com a terapia tripla, sendo de 33,5 meses para o grupo tratado com trastuzumabe e paclitaxel. A adição de carboplatina foi acompanhada de maior toxicidade hematológica graus 3 e 4, não havendo diferença na incidência ou na intensidade das toxicidades neurológicas, cardíacas ou na incidência de neutropenia febril 22. Trastuzumabe associado a vinorelbina Vinorelbina é a droga que apresentou o maior índice de combinação quando associada ao trastuzumabe em estudos pré-clínicos13. Burstein et al. reportaram Tabela 3. Trastuzumabe associado a paclitaxel Estudo Número de pacientes Slamon et al Robert et al Seidman et al Fountzilas et al * FE: fração de ejeção. Regime de paclitaxel 175 mg/m 2 21/21 dias 175 mg/m 2 21/21 dias 90 mg/m 2 / semana 90 mg/m 2 / semana Taxa de resposta Sobrevida mediana Cardiotoxicidade 41% 22,1 meses Cardiotoxicidade 2% 36% 33,5 meses Não relatada 61% Não relatada 62% Não alcançada (seguimento mediano de 14,4 meses) Redução FE* > 20% em 7% dos casos. Complicações sérias: 3% Não houve 6

9 Tabela 4. Trastuzumabe associado a docetaxel Estudo Número de pacientes Esteva et al Uber et al Montemurro et al Tedesco et al Marty Regime de docetaxel 35 mg/m 2 / semana 35 mg/m 2 / semana 75 mg/m 2 21/21 dias 35 mg/m 2 / semana 100 mg/m 2 21/21 dias Taxa de resposta Sobrevida mediana 63% Não relatada Cardiotoxicidade Redução FE grau 3: 3% Redução FE grau 2: 16% 63% 18,3 meses Não relatada 70% Não relatada Cardiotoxicidade: 4% 63% 22,1 meses Não relatada 61% 31,2 meses Cardiotoxicidade sintomática: 3% taxa de respostas objetivas de 75% para pacientes tratadas com essa combinação. Pacientes tratadas em segunda linha apresentaram sobrevida mediana de 17,9 meses, enquanto aquelas tratadas em primeira linha ainda não haviam atingido sua sobrevida mediana no momento da publicação do estudo 32. Esses dados foram posteriormente confirmados em outros estudos 33,34. Taxas de respostas objetivas elevadas, da ordem de 80%, foram verificadas até mesmo entre pacientes previamente expostas a extenso tratamento quimioterápico (segunda e terceira linhas). Essa combinação é bem tolerada. A toxicidade hematológica é moderada; náuseas, vômitos e alopecia costumam ser extraordinariamente incomuns. Existe dificuldade em conduzir esse tipo de tratamento com a utilização de acesso venoso perifé rico devido à toxicidade da vinorelbina. A tabela 5 apresenta uma compilação dos estudos, avaliando as diferentes combinações de trastuzumabe a agentes quimioterápicos. Está claro que esses dados não podem ser diretamente comparados, pois derivam de estudos distintos, com diferentes critérios de seleção de pacientes. Entretanto, fica demonstrada a evidente diversidade de agentes que podemos combinar com o trastuzumabe no tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama metastático HER-2 positivo. Não existindo dados derivados de estudos prospectivos que comparem diretamente tais combinações, e que por conseqüência permitam uma escolha racional e objetiva, a escolha de uma opção específica depen- derá de características próprias de cada paciente, perfil de toxicidade e preferência pessoal. Metástases cerebrais Pacientes recebendo tratamento com trastuzumabe freqüentemente desenvolvem metástases no sistema nervoso central (SNC). A ocorrência deve-se à modificação da história natural da doença (melhor controle da doença, que proporciona sobrevida mais prolongada às pacientes) e ao fato de que o anticorpo não penetra no SNC devido a seu elevado peso molecular. Assim, o diagnóstico de doença cerebral não deverá levar à modificação ou interrupção do tratamento sistêmico, uma vez que a doença extracerebral permaneça sob controle Manutenção do trastuzumabe após progressão de doença Devemos manter o tratamento com o trastuzumabe após a progressão da doença? Essa importante questão não pode ser respondida com base em resultados de estudos clínicos prospectivos e aleatorizados. Existem, entretanto, alguns dados de natureza retrospectiva que nos permitem abordar o problema. O estudo fase III que levou à aprovação do trastuzumabe 15 foi avaliado tendo em vista o tratamento 7

10 oferecido à paciente após a progressão da doença 38. O emprego de trastuzumabe isolado foi oferecido às pacientes no momento de progressão de doença. As taxas de respostas foram de 14% para as pacientes que inicialmente haviam recebido apenas quimioterapia e de 11% para as pacientes que haviam recebido a associação de trastuzumabe e quimioterapia, com duração mediana de resposta de 6,7 meses. Outra análise retrospectiva, conduzida por Fountzilas, verificou a evolução de pacientes tratadas com trastuzumabe com ou sem quimioterapia após progressão de doença. Em 80 pacientes previamente tratadas com trastuzumabe, a manutenção deste foi considerada segura, e 32 pacientes responderam ao novo tratamento (incluindo 4 casos de respostas completas). A sobrevida mediana das pacientes (após a manutenção do trastuzumabe) desse grupo foi de 22 meses 39. Um terceiro grupo de 105 pacientes HER-2 positivas tratadas com dois ou mais regimes contendo trastuzumabe foi relatado por Gelmon et al. 40. As taxas de respostas objetivas dos tratamentos de segunda linha foram semelhantes àquelas observadas no tratamento de primeira linha. Algumas pacientes que haviam falhado ao tratamento de primeira linha responderam àquele de segunda linha. Tabela 5. Dados compilados de trastuzumabe associado a quimioterápicos Associação de trastuzumabe a: Taxa de respostas (compilação de dados de estudos de primeira linha de tratamento) Vinorelbina 75% Docetaxel 65% Paclitaxel/carboplatina 61% Docetaxel/cisplatina 79% Docetaxel/carboplatina 54% Antracíclico/ciclofosfamida 57% Embora a natureza retrospectiva dessas análises não permita que possamos definir com precisão quais pacientes poderão beneficiar-se da manutenção do tratamento, existe claramente uma sugestão de que algumas pacientes possam se beneficiar desse tipo de estratégia. Na prática, os benefícios teóricos da continuidade do tratamento deverão ser comparados aos inconvenientes e riscos da manutenção do tratamento. Em nossa prática, tendemos a manter o trastuzumabe na segunda e, eventualmente, até mesmo na terceira linha, dependendo das respostas obtidas com os tratamentos anteriores e de suas respectivas durações. Favorecemos a manutenção do tratamento em pacientes que não tenham tido rápida progressão de doença. Conclusão O emprego do trastuzumabe no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo, comprovado por teste positivo (FISH ou imuno-histoquímica 3+), é capaz de mudar de modo significativo a história natural da doença, devendo obrigatoriamente ser empregado como primeira linha de tratamento, seja de maneira isolada, seja associado a quimioterapia. Nesse sentido, há uma variedade de drogas e esquemas quimioterápicos que poderão ser incorporados ao trastuzumabe. O emprego em primeira linha aumenta significativamente as taxas de respostas objetivas e sua duração, levando ao aumento da sobrevida global. Deve-se observar de perto a ocorrência de cardiotoxicidade, exercitando controle periódico ativo da função cardíaca. O risco dessa toxicidade tende a ser relativamente baixo desde que não seja utilizada em associação com antracíclicos, cujo emprego deve ficar restrito aos programas de investigação clínica. O uso em pacientes com cardiopatia prévia deve ser cuidadosamente avaliado, definindo-se a conduta a ser adotada em bases rigorosamente individuais. 8

11 Leitura suplementar 1. Slamon DJ, Clark GM. Amplification of C-erbB2 and aggressive human breast tumors? Science 1988; 240: De Potter CR. The neu-oncogene: more than a prognostic indicator? Hum Pathol 1994; 25: Ross JS, Fletcher JA. The HER-2 neu oncogene: prognostic factor, predictive factor and target for therapy. Semin Cancer Biol 1999; 9: Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR et al. Antibody to HER-2 neu receptor blocks DNA repair after cisplatin in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1994; 9: Pietras RJ, Arboleda J, Reese DM et al. HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in human breast cancer cells. Oncogene 1995; 10: Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC et al. Monoclonal antibody therapy of human cancer: taking the HER 2 protooncogene to the clinic. J Clin Immunol 1991; 11: Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-her-2 monoclonal antibody in women who have HER-2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: Mass RD, Press MF, Anderson S et al. Evaluation of clinical outcomes according to HER-2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumabe. Clin Breast Cancer 2005; 6: Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Efficacy and safety of trastuzumabe as a single agent in first-line treatment of HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: Tubbs RR, Pettay JD, Roche PC et al. Discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for trastuzumabe therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message. J Clin Oncol 2001; 19: Perez EA, Roche PC, Jenkins RB et al. 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A phase II study of three-weekly docetaxel and weekly trastuzumabe in HER-2-overexpressing advanced breast cancer. Oncology 2004; 66: Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH et al. Docetaxel combined with trastuzumabe is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 2004; 22: Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumabe combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23: Pegram MD, Lipton A, Hayes DF et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185her-2 neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER-2 neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. 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12 Apoio HER- Fascículo de Mastologia ago/06

13 HER-2 e câncer de mama Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas Coordenador: Alfredo Carlos S. D. Barros Fascículo 5 Trastuzumabe no tratamento do câncer de mama metastático Artur Katz Atualização 2006