Síndrome de Lynch. Polipose Adenomatosa Familiar - FAP. Prof. Dr. Benedito Mauro Rossi

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1 Síndrome de Lynch Polipose Adenomatosa Familiar - FAP Prof. Dr. Benedito Mauro Rossi

2 Câncer alterações genéticas adquiridas herdadas câncer esporádico câncer hereditário ± 90% ± 10% Fatores de risco Interação Gene-ambiente agentes físicos radiação agentes químicos tabaco álcool agentes biológicos vírus

3 Câncer Hereditário Insistência na Anamnese Familiar Conhecer Características das Principais Síndromes

4 Câncer Colorretal Hereditário Diagnóstico Clínico História Familiar + Câncer em Idade Precoce típico ~ 3%-5% suspeito ~ 5%-15% esporádico ~ 80%

5 Câncer Colorretal Hereditário Síndromes de Predisposição Poliposes Não Poliposes Adenomatosas Hamartomatosas Lynch / Muir-Torre dominante genes MMR endométrio/tgi alto/uro Turcot dominante APC recessiva MMR SNC X dominante?? - MMR OK gineco/tgi alto Li-Fraumeni dominante TP53 múltiplos tumores Mama-Cólon baixa penetrância CHECK2 mama FAP dominante APC desmóides/tgi alto MAP recessiva MUTYH bialélica/monoalélica Cowden - PTEN Peutz-Jeghers - STK11 Juvenil - SMAD4/PTEN Bannayan RR - PTEN

6 FAP - Polipose Adenomatosa Familiar Doença autossômica dominante Penetrância próxima a 100% Transmissão vertical Mais de 100 pólipos adenomatosos no cólon Crescimento dos pólipos geralmente após a puberdade Manifestações clínicas geralmente entre 3 a e 4 a décadas Transformação maligna em todos os casos

7 FAP atenuada esparsa profusa Variações fenotípicas dependem da localização e do tipo da mutação no gene APC

8 FAP - Tumores desmóides 0,03% das neoplasias FAP 89 tu desmóides em pacientes com FAP 45 (51%) - intra-abdominal 16 (18%) - antes da FAP 73 (82%) - após FAP ( 2 anos) McAdam WAF and Goligher JC, % - 12% Smith WG et al.,1958 Bussey HRJ, 1975 Jones IT et al., 1986 n (FAP) = tu desmóides em 29 pacientes F: 22 (76%); M: 7 (24%) Idade (média) - 30 anos 26/36 (72%) - mesentério Jones IT et al., 1986

9 FAP - Lesões gastroduodenais 20% a 50% Ocorrência não relacionada à idade Duodeno adenomas: 34% a 73% carcinomas sincrônicos Estômago adenomas: 4% a 13% pólipos hiperplásicos: 8% a 44%

10 FAP Tumores do Trato Gastrointestinal Superior Adenomas duodeno estômago jejuno íleo Carcinomas risco cumulativo: 25%-30% em 30 anos 5%? ileal pouch?

11 FAP Pergunta 1

12 FAP Família D Polipose esparsa ( ) Centenas no cólon (dezenas de pólipos no reto) Média de Idade Pólipos = 25 anos Câncer colon = 40 anos Duodeno com poucos adenomas Stop-codon no exon 13, codon 564 CGA (Arg) TGA (stop)

13 FAP Família M I:1 I:2? II:3 II:8 II:4 II:5 II:9 II:6 II:7 II:1 II:2??? III:5 III:6 III:7 III:9 III:8 III:10 III:11 III:12 III:13 III:14 III:15 III:16 III:17 III:1 III:2 III:3 III:4 IV:1 Polipose profusa com Síndrome de Gardner Extensão por todo TGI: estômago ao reto (duodeno) Comportamento agressivo Média de Idade: Pólipos = 12 anos Câncer colorretal = 20 anos Gene APC exon 15, codon 1291 Inserção de T frameshift Stop 9 codons a frente

14 Pergunta: A conduta cirúrgica de preservação ou não do reto pode ser decidida com base no tipo de mutação encontrada no gene APC 0 - falso 1 - verdadeiro

15 Resposta: 1 - verdadeiro Hoje existe concordância que mutações em torno do códon 1309 do gene APC causam fenótipo agressivo Nesses casos o reto não deve ser preservado pelo alto risco de malignização de pólipos retais

16 FAP - tratamento Cirúrgico Colectomia total com ileorreto anastomose.existência de poucos pólipos no reto.mutação menos agressiva / história familiar favorável.menor morbidade e melhor função intestinal.risco de câncer no reto e canal anal Proctocolectomia total com bolsa ileal AIA.reto acarpetado de pólipos.mutação mais agressiva / história familiar desfavorável.maior morbidade e pior função intestinal.reduzido risco de transformação no canal anal

17 MAP MUTYH adenomatous polyposis História familiar padrão recessivo Saltando gerações Número variável de adenomas Idade entre anos Raramente antes dos 30 anos Manifestações extra-colônicas mais raras 31% de adenomas TGI alto FAP AFAP

18 MAP Características Idade ~ 50 anos Adenomas múltiplos (5-100) Fenótipo de FAP atenuada Padrão recessivo de herança 50% dos pacientes > CRC 259 pacientes com adenomas (+5) APC negativos 5,4% (14/259) MUTYH+ 82% - Y165C ou G382D 30% dos casos com adenomas mutações bi-alélicas

19 MAP Primeira identificação MUTYH em 2002 Família N: múltiplos adenomas, mas sem mutação germinativa em APC Inativação somática de APC nos tumores (15/18) Transversões: G:C > T:A Heterozigotos para MUTYH Tyr165Cys Gly382Asp

20 Total 20.2 million (100%) 25 (23%) 3

21

22 34,7%

23 *

24 MAP

25 MUTYH Projeto de doutorado 20 famílias com polipose adenomatosa Clássica e Atenuada Mutações patogênicas 18/20 (90%) probandos APC 13 MUTYH 5 4 bialélicas e 1 monoalélica Sendo 2 bialélicos homozigotos

26 Síndrome de Lynch Características Doença hereditária autossômica dominante Penetrância em torno de 80% Falha nos genes de reparo Preferência pelo lado direito do cólon Diagnóstico em idade precoce (~45 anos) Tumores mucinosos Câncer na família (endométrio, pelve renal, delgado, estômago, outros)

27 Incidência da síndrome de Lynch entre pacientes com câncer colorretal Mecklin ,5%-5,5% Westlake ,3% 3,1% (<50) Kee ,0%-2,6% 6,0% (<55) Ponz de Leon ,4%-4,5% Aaltonen ,5%-0,9% Mecklin ,7%-2,4% de la Chapelle ,3%-5,8%

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30 Tumores extra-colônicos em famílias com síndrome de Lynch Table 2: Distribution of the families and types of tumors according to A msterdam criteria I and II N Families Amsterdan I Amsterdam II Families (N=60) 53 7 Individuals (N=2095) men women men women Tumors CRC (N=361) Extracolonic (N=200) 61 94* 16 29* *p<0,05 Frequency of extracolonic tumors in Brazilian families with Lynch syndrome: analysis of a hereditary colorectal cancer institutional registry. da Silva FC, de Oliveira LP, Santos EM, Nakagawa WT, Aguiar Junior S, Valentin MD, Rossi BM, de Oliveira Ferreira F. Familial Cancer 2010.

31 Tumores extra-colônicos em famílias com síndrome de Lynch Frequency of extracolonic tumors in Brazilian families with Lynch syndrome: analysis of a hereditary colorectal cancer institutional registry. da Silva FC, de Oliveira LP, Santos EM, Nakagawa WT, Aguiar Junior S, Valentin MD, Rossi BM, de Oliveira Ferreira F. Familial Cancer Aug 10.

32 Tumores extra-colônicos em famílias com síndrome de Lynch Frequency of extracolonic tumors in Brazilian families with Lynch syndrome: analysis of a hereditary colorectal cancer institutional registry. da Silva FC, de Oliveira LP, Santos EM, Nakagawa WT, Aguiar Junior S, Valentin MD, Rossi BM, de Oliveira Ferreira F. Fam Cancer Aug 10.

33 Lynch Syndrome Main mismatch repair genes ~1/4 ~1/3 hmlh1 hmsh2 ~2/3 ~6%-8% hmsh6 ~1/3 not detected Rossi BM et al. Rev Col Bras Cir 1998; 25:

34 Lynch Syndrome Tests for testing MMR genes proficiency Tumor Patient MSI IHC DNA sequencing

35 Lynch Syndrome Panel 5 markers MSI MSS MSI-L MSI-H

36 Síndrome de Lynch

37 Lynch - IHQ

38 25 famílias 7/10 novas mutações Rossi et al Ann Surg Oncol 2002

39 Familial Cancer June 2011 epub

40 Familial Cancer June 2011 epub

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42 MSI-H 182 MSI-L/S 55 SEER Síndrome X

43 Lynch

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45 Rumilla et al. JMD 2011; 13: casos com IHQ negativa para MSH2 ou MSH6, sem mutações 11 (20%) com deleção germinativa e hipermetilação do promotor de MSH2

46 CHEK2 1100delC & HBCC Hereditary Breast and Colorectal Cancer Phenotype Table 1 Prevalence of the CHEK2 1100delC mutation among families with colorectal cancer and families with breast cancer Cohorts and subgroups CHEK2 1100delC+ / total tested Controls 18/1620 (1.1%) CRC + families with FAP 0/95 (0.0%) CRC + families with HNPCC or HNPCC-like 6/234 (2.6%) p=.07 MLH1+ 1/61 MSH2+ 1/58 MSH6+ 1/8 Non MLH1/MSH2/MSH6 3/107 Families with non-brca1/brca2 breast cancer 25/435 (5.8%) Families with HBCC 10/55 (18.2%) Cohort 1 4/30 Cohort 2 6/25 Families with non-hbcc 15/380 (4.0%) p<.001 Cohort 1 8/158 Cohort 2 7/222 Meijers-Heijboer et al. Am J Hum Genet 2003; 72:

47 Breast-Colon / CHEK2

48 Breast-Colon / CHEK2

49 Síndrome de Lynch Pergunta 2

50 Lynch Amsterdam I Diagnóstico Clínico I:1 José Ramos I:2 II:9 II:3 Ana Cólon II:1 José Cólon II:8 Ana III:27 III:19 Neide III:20 Francisco III:28 III:29 III:21 Silvia III:30 III:22 Eliara III:10 Hélio III:2 Mariza Ramos Cólon III:9 III:1 Marina III:3 José III:11 III:4 Domingos Sávio III:79 III:5 Dirceu Cólon III:12 25 ícia IV:26 Ricardo IV:27 Cibele IV:28 Rodolfo IV:29 Ana Carolina IV:30 Eder IV:31 Ana Keli IV:32 Luís Augusto IV:33 Vinícius IV:4 Hélio Júnior IV:5 Lázaro IV:6 Mariana IV:1 Glauco IV:2 Glauce IV:3 Cláudia IV:7 Felipe IV:8 Samira IV:9 Sabrina IV:80 Diego IV:10 André IV:11 Mateus Corvello CM, Belilacqua RAU, Rossi BM, Simpsom AJG. Human Mutation 1999; 13:

51 Pergunta: Considerando-se o fato da família ter mais de 400 membros, e a mutação específica detectada, deve-se começar o rastreamento molecular pelas gerações mais velhas e indivíduos sob risco. 0 - falso 1 - verdadeiro

52 Resposta: 1 - verdadeiro Seguindo a investigaçaõ da família dessa maneira, evita-se a realização de testes em indivíduos descendentes que não estão sob risco.

53 Diagnóstico Clínico e colonoscópico sem polipose Lynch Amsterdam I Diagnóstico Molecular hmsh2 exon 7 códon 417 del G at nt 1249 I:1 José Ramos I:2 stop codon mutação frameshift II:9 II:3 Ana Cólon II:1 José Cólon II:8 Ana III:27 III:19 Neide III:20 Francisco III:28 III:29 III:21 Silvia III:30 III:22 Eliara III:10 Hélio III:2 Mariza Ramos Cólon III:9 III:1 Marina III:3 José III:11 III:4 Domingos Sávio III:79 III:5 Dirceu Cólon III:12 25 ícia IV:26 Ricardo IV:27 Cibele IV:28 Rodolfo IV:29 Ana Carolina IV:30 Eder IV:31 Ana Keli IV:32 Luís Augusto IV:33 Vinícius IV:4 Hélio Júnior IV:5 Lázaro IV:6 Mariana IV:1 Glauco IV:2 Glauce IV:3 Cláudia IV:7 Felipe IV:8 Samira IV:9 Sabrina IV:80 Diego IV:10 André IV:11 Mateus Corvello CM, Belilacqua RAU, Rossi BM, Simpsom AJG. Human Mutation 1999; 13:

55 Pergunta: Considerando-se os indivíduos IV pai e mãe portadores da predisposição, portanto, qual a chance de cada filho para: a) não ser portador da predisposição; b) ser portador heterozigoto da predisposição; c) ser portador homozigoto da predisposição. 1 - a) 25% b) 50% c) 25% 2 - a) 50% b) 25% c) 25% 3 - a) 25% b) 25% c) 50%

56 Normal Heterozigoto Homozigoto 25% 50% 25% Resposta correta: 1

58 Síndrome de Lynch - Amsterdam - Diagnóstico Clínico Ca duodeno/ovário 41a/59a II:1 II:2 Ca próstata III:1 III:5 III:2 III:6 III:3 III:7 III:4 III:8 Ca cólon D Ca cólon D/Cólon 45a 42a/43a IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:25 Rossi BM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9:

59 Pergunta: Considerando-se o diagnóstico clínico de Síndrome de Lynch (Amsterdam) Todos os indivíduos das gerações III e IV deverão fazer colonoscopia 0 - falso 1 - verdadeiro

60 Resposta: 1 - verdadeiro Todos devem ser considerados sob risco, pois não sabemos quais são os portadores assintomáticos da predisposição.

62 Pergunta: Considerando-se o diagnóstico molecular (mutação) de Síndrome de Lynch, com identificação de portadores assintomáticos da predisposição. Todos os indivíduos das gerações III e IV deverão fazer colonoscopia 0 - falso 1 - verdadeiro

63 Resposta: 0 - falso Nessa situação podemos identificar os portadores assintomáticos, assim como os indivíduos sob risco.

64 Síndrome de Lynch - Amsterdam + diagnóstico molecular Ca duodeno/ovário 41a/59a II:1 II:2 Ca próstata - III:1 III:5 III:2 III:6 III:3 III:7 III:4 III:8 Ca cólon D Ca cólon D/Cólon 45a - 42a/43a - -??? hmlh1 exon 16 codon 666 G > A at nt 1998 Trp > stop Nonsense IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:25 Rossi BM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9:

66 Pergunta: Considerando-se a identificação da predisposição específica da família Existe a possibilidade prática de se oferecer seleção de embriões, após fertilização in vitro, para os portadores da geração IV, terminando assim com a doença na família? 0 - falso 1 - verdadeiro

67 Resposta: 1 - verdadeiro Sim, existe a possibilidade de fertilização in vitro e seleção de embriões. Pois se conhece a mutação específica da família, podendo-se testar cada embrião para a predisposição hereditária.

68 fluxo de atendimento identificação indiv íduos / famílias avalia ção de risco indicação de teste aconselhamento pr é-teste consentimento resultado de teste aconselhamento p ós-teste indicação de teste membros sob risco seguimento

69 Oncogenética - Barretos Famílias registradas ~ 500 CCR (MMR e APC) Mama Li-Fraumeni Testes realizados ~ 200 Testes prontos ~ 80 Testes entregues ~ 20

70 International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors 2015

71 Grupo de Estudios de Tumores Hereditarios Study Group on Hereditary Tumors