ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN COMO FERRAMENTA PARA CONFECÇÃO DE MÉTODOS DE ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA SEGUNDO RDC 53/2015. Guilherme Cascardo

Transcrição

1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN COMO FERRAMENTA PARA CONFECÇÃO DE MÉTODOS DE ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA SEGUNDO RDC 53/2015 Guilherme Cascardo Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador(a): Prof.(a). Dr(a) Felipe Rebello Lourenço São Paulo 2018

2 SUMÁRIO Pág. Lista de Abreviaturas... 1 RESUMO INTRODUÇÃO OBJETIVOS MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS E DISCUSSÃO CONCLUSÃO BIBLIOGRAFIA ANEXOS... 20

3 1 LISTA DE ABREVIATURAS ANVISA FDA QbD AQbD ICH Agência Nacional de Vigilância Sanitária Food and Drug Administration Quality by Design Analitycal Quality by Design Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano CLAE RDC QTTP CQA CMA CPP DS DoE RA PAT USP ATP DoE ANVISA FDA Cromatografia Líquida de Alta Eficiência Resolução da Diretoria Colegiada Quality target product profile Critical quality attributes Critical material attributes Critical process parameters Design space Design of experiments Risk assessment Process analytical techniques Farmacopéia Americana Analytical target profile Design of experiments Agência Nacional de Vigilância Sanitária Food and Drug Administration

4 2 RESUMO CASCARDO, C.. ANALYTICAL QUALITY BY DESIGN COMO FERRAMENTA PARA CONFECÇÃO DE MÉTODOS DE ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA SEGUNDO RDC 53/ no. f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, ano Palavras-chave: AQbD, DEGRADAÇÃO FORÇADA, RDC 53/2015 INTRODUÇÃO: O Analytical Quality by Design (AQbD) é uma derivação do conceito de Quality by Design (QbD), aplicado ao ramo de química analítica. Tal conceito prega o conhecimento das variáveis críticas como ferramenta para aumentar a qualidade do produto e reduzir o número de desvios, uma vez que os mesmos poderiam ser evitados com base no conhecimento prévio da forma como os mesmo ocorrem. Os conceitos de AQbD tem grande aplicabilidade na área analítica uma vez que poderia servir como instrumento para o desenvolvimento de métodos mais robustos, inclusive daquelas de visam atender a resolução RDC 53/2015 da ANVISA. A RDC 53/2015 estabelece a necessidade da confecção de um relatório contendo os potenciais produtos de degradação de um medicamento, sendo necessária a realização de um estudo de degradação forçada para a determinação de potenciais compostos provenientes da degradação do IFA, medicamento ou placebo. OBJETIVO: Foi realizado uma revisão bibliográfica sobre a aplicação do Analytical Quality by Design (AQbD) e sugerido um modelo de aplicação de desenvolvimento de metodologias para análise para ensaio de degradação forçada. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram utilizadas como base artigos referentes ao assunto consultados em revistas científicas, além disso, foi necessário utilizar como base guias fornecidos pelo ICH e resoluções fornecidas pela ANVISA. RESULTADOS: Foi abordado e explicado de forma sucinta as etapas de implementação do AQbD, exibindo cada etapa de aplicação e dando uma breve explicação. Também foram abordados os aspectos exigidos pela RDC 53/2015. Por fim, foi proposto um modelo de aplicação do AQbD no contexto da RDC 53/2015. CONCLUSÃO: É possível concluir ao término do trabalho que os conceitos abordados pelo AQbD tem grande potencial de aumentar as robustez e qualidade do método, aumentando a eficiência do trabalho e melhorando a confiabilidade dos resultados, sendo que este conceito tem grande potencial de aplicação a RDC 53/2018.

5 3 1. INTRODUÇÃO O conceito de quality by design (QbD) na indústria farmacêutica foi introduzido de forma a aumentar a robustez do processo de produção, para elevar a qualidade do produto e a fabricação de produtos nos termos do seis sigma. No final de 2013 e início de 2014, foram realizadas conferências que sustentaram a aplicação do conceito de QbD no desenvolvimento de métodos analíticos. (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015) Atualmente, é comum encontrar problemas no desenvolvimento de um método analítico principalmente no momento da transferência da metodologia, de sua validação e na rotina no controle de qualidade. Portanto pode-se presumir que a metodologia não possui robustez suficiente, sendo aplicável em condições específicas encontradas no momento do seu desenvolvimento. Tal condição pode ser consequência dos parâmetros exigidos para robustez pela diretriz Q2 do Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH). Nesse caso, a aplicação do QbD no desenvolvimento do método pode ser justificada pela quantidade de parâmetros envolvidos, assim como ocorre nas etapas de desenvolvimento de um produto. Na área farmacêutica, uma metodologia com ampla aplicação é a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), que possui parâmetros variados, além de possibilitar uma avaliação qualitativa e quantitativa de uma ampla gama de substâncias, sendo capaz de analisar também suas impurezas e seus potenciais produtos de degradação. Ao ser utilizada uma abordagem one factor at a time (OFAT) no desenvolvimento de uma nova metodologia, apenas um parâmetro é otimizado por vez, impossibilitando a avaliação da variação associada a interação entre os parâmetros, dessa forma podendo diminuir a robustez do método. Por outro lado, utilizando uma abordagem seguindo os preceitos do analytical quality by design (AQbD) é possível verificar a interação entre dois ou mais parâmetros no momento do desenvolvimento, possibilitando a observação de potenciais eventos associados a interação entre os parâmetros.(peraman; BHADRAYA; REDDY, 2015)

6 4 Do ponto de vista regulatório, o quality by design analítico permitiria uma maior abertura das agências regulatórias, já que o foco não seria apenas os resultados apresentados nos testes de validação e sim todo o racional envolvido no desenvolvimento. Esse é um ponto importante a se ressaltar já que uma maior abertura nesse contexto poderia simplificar e agilizar o processo de registro. (Bezerra; Rodriguez, 2015) A resolução da diretoria colegiada (RDC) nº 53 de 04 de Dezembro de 2015 estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências (ANVISA, RDC 53/2015, 2015), sendo uma norma relativamente recente a qual a indústria tem que se adequar. A aplicação do quality by design nesta etapa se mostra um trunfo, já que o entendimento teórico do processo de degradação pode fornecer informações importantes acerca da estrutura de uma molécula, parâmetro exigido pela resolução em caso da presença de um produto de degradação e concentração superior a recomendada pela mesma, além disso tem o potencial de possibilitar um processo de degradação forçada mais assertivo com pontos finais de degradação melhor definidos e menor possibilidade de geração de produtos secundários de degradação. 2. OBJETIVO O objetivo deste trabalho é explicar sucintamente o conceito de Analytical Quality by Design (AQbD), uma aplicação recente do quality by design (QbD), já aplicado para as áreas relacionadas ao desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, aplicada ao desenvolvimento de métodos analíticos para laboratório, sua concepção e aspectos. Além disso, o trabalho também se propõe a discutir a aplicação prática desse novo conceito ressaltando os pontos de melhora em relação a abordagem clássica. A aplicação de escolha foi a RDC 53/2015, uma resolução publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e que regulamenta a necessidade de estudos de degradação forçada em fármacos de

7 5 origem sintética e semi-sintética. Para tal, foi realizada revisão bibliográfica sobre os conceitos preconizados no AQbD e sua aplicabilidade no desenvolvimento de métodos para estudos de degradação forçada e os potenciais compostos provenientes da degradação do IFA, medicamento ou placebo. 3. MATERIAIS E MÉTODOS 3.1 Materiais Para confecção do trabalho foram utilizadas como base artigos referentes ao assunto consultados em revistas científicas. Além disso foi necessário utilizar como base guias fornecidos pelo ICH e resoluções fornecidos pela ANVISA Métodos Cada ponto no desenvolvimento do analytical quality by design será abordado e explicado de forma sucinta e ao final do trabalha será realizada uma sugestão de aplicação da abordagem no contexto da RDC 53/2015 que trata da necessidade de execução do ensaio de degradação forçada em fármacos de origem sintética e semi-sintética. 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 4.1. Quality by Design O conceito de quality by design foi desenvolvido pelo engenheiro Joseph Moses Juran por volta de 1950, tendo como premissa que a variabilidade de um processo e eventuais desvios de qualidade estavam relacionadas a forma como o produto foi desenvolvido e por isso era necessário realizar o controle em cada etapa do desenvolvimento. Foi introduzido na área farmacêutica pela agência regulatória americana, o Food and Drugs Administration (FDA), por meio da publicação de documentos como: Pharmaceutical Control Good Manufacturing Practices (cgmps)

8 6 for the 21th Century e Guidance for Industry Process Analytical Technology (PAT), sendo que hoje as diretrizes para este conceito são determinadas pelo ICH. O ICH busca definir uma nova concepção na produção de medicamentos, através da publicação de documentos técnicos como: ICH Q8 R2, com diretrizes para implementação do QbD, e o ICH Q11 que especifica conceitos de validação e verificação contínua ao longo do ciclo de vida do produto, buscando a implementação do quality by design, com abordagem sistemática, conceitos prédefinidos e ênfase à compreensão do produto, processo e controle de qualidade. Dessa forma, para implementação do conceito é necessário ter em mente que ele envolve elementos e ferramentas Elementos Quality by Design Quality Target Product Profile (QTPP) ou Perfil do Produto O quality target product profile é o conjunto de atributos relacionados às necessidades do paciente, como por exemplo: via de administração, dose, sistema de liberação. Mesmo sendo semelhante às especificações do produto, no contexto do QbD aumenta sua importância nos mostrando os atributos relacionados ao produto final, sua eficácia e segurança Critical Quality Attributes (CQA) ou Atributos Críticos da Qualidade O critical quality attributes são os atributos relacionados ao produto que apresentam grande impacto na qualidade do produto final, podendo pertencer a qualquer etapa do processo de fabricação, como: matéria-prima, produto intermediário ou produto final. O CQA está intimamente ligado ao QTPP sendo de que o mesmo define quais atributos estarão presentes no mesmo. Além disso, os CQA devem ser parâmetros passíveis de medição de forma que possam ser controlados durante todo um projeto.

9 Critical Material Attributes (CMA) ou Parâmetros Críticos do Material Os parâmetros críticos do material podem ser definidos como os parâmetros chave de uma matéria-prima que podem alterar a qualidade do produto final e por isso, necessitam de controle. Enquanto na abordagem clássica a atenção sempre fica voltada para a identificação do material, no QbD é levado em consideração outras características que são críticas para o processo de fabricação, por exemplo, temos o polimorfismo que se não controlado tem impacto no perfil de dissolução e biodisponibilidade, tendo impacto significativo na eficácia Critical Process Parameters (CPP) ou Parâmetros Críticos do Processo Ao se verificar que um parâmetro de processo possui um papel significativo na qualidade do produto final é necessário efetuar uma avaliação do real potencial e se será necessário efetuar o controle desse parâmetro. Se na avaliação for constatada a sua importância, fica definido que este será um parâmetro crítico do processo Design Space (DS) ou Espaço do Projeto O espaço do projeto é um local virtual onde são estabelecidas combinações de variáveis de processo ou de materiais, visando a garantia da qualidade. Comparando com a abordagem tradicional, OFAT, é avaliado não somente as variáveis como também sua combinação, dessa forma é possível reduzir o número de experimentos e aumentar a flexibilidade do projeto.

10 Ferramentas Utilizadas no Quality by Design Design of Experiments (DoE) ou Planejamento Experimental Essa ferramenta tem como um dos objetivos principais o fornecimento de informações acerca das variáveis que serão controladas, levando em consideração o racional sobre o sistema e os recursos para efetuar a tarefa Risk Assessment (RA) ou Avaliação de Risco Essa etapa nos permite identificar e classificar as variáveis de um projeto, servindo de base para os pontos que devem ser priorizados em um desenvolvimento. Nessa fase são utilizadas ferramentas já estabelecidas para efetuar uma análise correta, são exemplos de ferramentas: o diagrama de Ishikawa, a análise preliminar de perigo, a análise da árvore de falhas, o estudo de perigo e operabilidade, a filtração e priorização dos riscos e análise de criticidade e modo de efeito de falhas. Além disso, a RA é utilizada no processo inteiro de desenvolvimento, de forma que eventuais variáveis que são constatadas durante o processo, possam ser monitoradas Process Analytical Techniques (PAT) ou Tecnologia Analítica de Processo Não se trata de apenas uma ferramenta, mas sim um conjunto de ferramentas que tem como finalidade dar suporte para o desenvolvimento farmacêutico e, também, para o controle de qualidade. Podem ser de vários tipos, como: de estatística, de organização de dados, gestão do conhecimento, etc. O desenvolvimento das PAT s é de grande valia, pois ela tem a capacidade de revolucionar a forma como o controle de qualidade é realizado, fornecendo ferramentas capazes de realizar análises durante o processo, além de métodos mais rápidos e mais simples para caracterização do produto Analytical Quality by Design

11 9 O analytical quality by design é um conceito mais recente, porém, ao mesmo tempo, é uma evolução natural do conceito de QbD aplicado a área analítica. É possível, com a adaptação de alguns conceitos, realizar o desenvolvimento de um método analítico aplicando o conceito de QbD, visando a obtenção de um método mais robusto, exato e preciso, com menor probabilidade de falhas e utilizando o caminho mais simples para chegar ao resultado final, tendo como consequência uma economia de padrões e reagentes utilizados Etapas de Aplicação do Analytical Quality by Design Inicialmente é realizado um levantamento bibliográfico sobre o produto a ser analisado, sendo possível utilizar as informações obtidas no estudo inicial sobre o produto. Na figura 1 é apresentado em forma de fluxograma as etapas para aplicação do AQbD. É possível perceber que as etapas iniciais são de estudos de análise de riscos, para em seguida, as hipóteses serem testadas na etapa experimental. Após a implementação do método no controle de qualidade ainda é possível verificar que o estudo continua sempre avaliando possibilidades de melhoria. Figura 1. Etapas de aplicação do AQbD A figura 2 exemplifica a aplicabilidade do AQbD, mostrando que este funciona como um ciclo, onde a melhoria contínua é sempre procurada. É um conceito que deve ser aplicado em todas as etapas do desenvolvimento visando a melhoria contínua do método de forma a aumentar a robustez do método e a

12 10 reprodutibilidade, inclusive após a sua implementação. Para isso, em cada uma dessas fases foram desenvolvidas ferramentas para aplicação. Figura 2. Fluxo de trabalho AQbD Definição dos parâmetros de performance do método Uma série de fatores está envolvida com a variação de um método de análise. Esses fatores podem ser relacionados a amostra, ao método escolhido, ao analista ou ainda a condições ambientais. É recomendado que seja avaliado como cada uma dessas variáveis afeta o seu resultado. Existem diversos parâmetros que são capazes de avaliar a performance de um método, cada um sendo capaz de avaliar uma fonte de erro diferente. É possível analisar na tabela abaixo os parâmetros de referência apresentado pela Farmacopeia Americana (USP) e pela diretriz ICH Q2 (R1):

13 11 Tabela 1. Parâmetros de performance definidos pela USP e ICH Q2 (R1) Características de Desempenho Exatidão Definição Quão próximo o resultado se aproxima do valor real Categoria do Erro Especificidade A capacidade do método de medir de acusar a presença de outros componentes que possam estar presentes Erro sistemático Linearidade A capacidade do método de medir um resultado confiável em uma faixa específica de variação Precisão Quão próximo os resultados estão entre si Limite de Detecção A menor quantidade de analito que pode ser detectada pelo método Erro aleatório inerente Limite de Quantificação A menor quantidade de analito que pode ser quantificada pelo método Faixa de Trabalho Robustez O intervalo entre os limites superiores e inferiores em que é possível obter resultados com valores de precisão, exatidão e linearidade em um valor aceitável A capacidade do método em não apresentar variações significativas quando ocorre uma variação em relação aos parâmetros descritos no procedimento N/A Isoladamente, essas características não são capazes de apontar se um método possui a performance necessária para ser implementado na rotina. É necessário combinar parâmetros, pois cada um deles é capaz de avaliar diferentes de fontes de erro (erro sistemático ou aleatório).

14 Analytical Target Profile (ATP) O analytical target profile é o documento onde são definidos os parâmetros de performance do método, é necessário que sejam estabelecidos os critérios de precisão e a exatidão do método Seleção da Técnica Nessa etapa, não existe uma ferramenta criada para avaliação da melhor técnica, portanto é recomendado buscar em literatura qual a melhor técnica a ser utilizada. No geral, em indústrias farmacêuticas a técnica analítica é pré-definida por monografia vigente em farmacopeia Avaliação de Risco Na avaliação de risco, deve ser apontada as variáveis críticas do método e deve ser criado mecanismos de diminuição da influência das mesmas. Também é necessário avaliar possíveis interações entre elas (análise multifatorial) Desenvolvimento e Validação do Método Na primeira etapa experimental, deve ser avaliado tudo que foi levantado até o momento, a ferramenta a ser utilizada nessa etapa é o design of experiments (DoE) Design of Experiments Design of Experiments é um método sistemático que nos ajuda a inferir a relação entre os fatores que afetam o método, ou seja, é utilizada para estudar a relação de causa e efeito. Sua aplicação na área analítica é importante para definição dos limites de operação e entendimento das variações do ensaio.

15 Definição de parâmetros de adequabilidade do sistema e melhoria contínua Após o desenvolvimento e validação do método, o mesmo deve ser implementado, de forma que possa continuar ser avaliado e também seja aberto a possíveis atualizações e melhorias. Uma ferramenta útil para uma avaliação mais assertiva, é a confecção de cartas controles com os parâmetros definidos como adequabilidade do sistema. Dessa forma é possível verificar possíveis tendências A RDC 53 /2015 Essa resolução foi promulgada pela ANVISA em 04 de dezembro de 2015 e estabelece parâmetros de notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos. Além disso, também ficam definidos os parâmetros para avaliação do perfil de degradação de um produto farmacêutico. Ela ainda trata da necessidade de estabelecimento de um controle para impurezas que são identificadas e possuem alto potencial de toxicidade e ou ineficácia terapêutica Estudo do perfil de degradação forçada A resolução estabelece que para fins de avaliação das impurezas formadas em processo, deve-se proceder com o ensaio de degradação forçada. Nesse tipo de ensaio a amostra é submetida a condições de stress especificadas abaixo, com a finalidade de avaliar quais substâncias são formadas durante o tempo de prateleira do produto: Aquecimento; Umidade; Solução ácida; Solução básica; Solução oxidante; Exposição fotolítica; Íons metálicos;

16 14 Fica definido também que é necessário haver degradação superior a 10% da amostra, porém não pode haver degradação completa. Uma justificativa para esse requisito é garantir que seja formado uma quantidade mínima de uma substância que possa ser analisada, evitando que seja formado produtos de degradação secundários que dificilmente seriam formados durante o tempo de prateleira do produto Parâmetros de avaliação do perfil de degradação forçada Os parâmetros estabelecidos pela resolução que devem ser avaliados no decorrer do estudo são: Pureza cromatográfica de todas impurezas formadas e do ativo; Avaliação de condições com potencial de interferir na estabilidade do material; Os resultados devem ser notificados no relatório referente ao estudo de acordo com os limites da tabela 2. Na tabela é informado quais os limites que indicam a necessidade de identificação e qualificação da impureza; Tabela 2. Limites para necessidade de notificação, identificação e qualificação do(s) produto(s) de degradação no decorrer do estudo de estabilidade Dose Máxima Diária Limites Limites de Notificação 1 g 0,1% > 1 g 0,05% Limites de Identificação < 1 mg 1 mg - 10 mg > 10 mg - 2 g 1,0% ou 5 µg administração total diária, o que for menor 0,5% ou 20 µg administração total diária, o que for menor 0,2% ou 2 mg administração total diária, o que for menor

17 15 > 2 g 0,10% Limite de Qualificação < 10 mg 10 mg mg >100 mg - 2 g 1,0% ou 50 µg administração total diária, o que for menor 0,5% ou 200 µg administração total diária, o que for menor 0,2% ou 3 mg administração total diária, o que for menor > 2 g 0,15% Necessidade do perfil de segurança A resolução exige que todos as potenciais impurezas identificadas em quantidade superior ao indicado na tabela 2 sejam identificadas. Quando a concentração na amostra atinge patamar superior aos limites de qualificação e notificação deve ser realizada a avaliação do perfil de segurança, com a finalidade de avaliar o potencial de toxicidade e potencial de causar ineficácia terapêutica. Além disso, também é destacado a necessidade de inclusão da impureza na rotina do controle de qualidade caso a mesma seja identificada acima dos limites especificados Proposta de aplicação Conforme foi apresentado nos itens anteriores, é possível perceber que no estudo do perfil de degradação forçada será necessário utilizar uma técnica analítica que permite a identificação e quantificação dos compostos. Dessa forma, o desenvolvimento do método utilizando o conceito de AQbD se apresenta como uma das alternativas para obtenção de uma metodologia que respeita o parâmetros estabelecidos na resolução RDC 53/2015 e na RDC 166/ Definição do escopo e escolha da técnica O escopo está definido na resolução RDC 53/2015, que estabelecem as diretrizes que devem ser avaliadas e os limites.

18 16 Em relação a técnica utilizada, a escolha mais natural é a utilização da CLAE, por ser uma técnica já estabelecida na rotina da indústria farmacêutica, além de possibilitar a identificação e quantificação das impurezas encontradas. No desenvolvimento analítico o estudo de degradação forçada pode ser considerado uma etapa complementar de verificação do método para determinação impurezas descrito em monografia ou desenvolvido internamente, já que é natural a escolha do mesmo para avaliação de impurezas formadas pela degradação do produto ou matéria-prima. Baseado no que foi observado, é recomendado a confecção ATP com os parâmetros que serão avaliados no ensaio. Nessa etapa também deve ser definido quais condições serão utilizadas para degradação do ativo e qual o período de estudo. A recomendação para essa etapa é que informação seja, na medida do possível, extraída da literatura Avaliação de risco Nessa etapa é necessário avaliar quais são as variáveis críticas que podem influenciar na obtenção de bons resultados, assim como se essas variáveis podem apresentar algum tipo de interação. Aqui podem ser incluídas variáveis já conhecidas anteriormente como os desvios que pertencem a técnica escolhida, porém deve ser adicionado a influência dos novos reagentes que tem origem nas condições de degradação. Por exemplo, qual influência da adição de um reagente oxidante para a técnica escolhida ou qual será seu comportamento em meio ácido/básico. Uma ótima ferramenta nesta etapa é a utilização da análise multivariada Desenvolvimento e Validação do Método Aqui a recomendação é que seja confeccionado o design of experiment (ou planejamento experimental) levando em consideração todas as informações já levantadas. É nessa etapa também que deve ser avaliado os reagentes utilizados e quantidades visando a diminuição dos recursos utilizados e, consequentemente a geração de resíduos.

19 17 No planejamento experimental estarão contidas todas as condições analíticas, as conclusões obtidas na avaliação de risco, além dos critérios que serão avaliados conforme o ATP. Esse documento é de grande importância para o correto andamento do ensaio servindo como guia para sua execução Melhoria contínua Após a implementação do método de determinação de impurezas na rotina do controle de qualidade, sugere-se a avaliação contínua dos parâmetros de adequabilidade do sistema, com a finalidade de verificar tendências e possíveis desvios, possibilitando assim possíveis correções necessárias sem a necessidade de abertura de investigação de desvio analítico. 5. CONCLUSÕES É possível concluir, baseado na análise encontrada em literatura e da ampla aplicação já nas áreas de produção, que a implementação do conceito de quality by design na rotina do desenvolvimento analítico possibilitaria a confecção de melhores métodos com maior robustez e menor índice de retrabalho, significando um aumento da efetividade do trabalho. Além disso, ao se estender o conceito para a rotina do controle de qualidade é possível verificar tendências de resultados e um maior entendimento das razões associadas, possibilitando a tomada de ações antes da necessidade de abertura de desvio analítico pela equipe de garantia da qualidade. Do ponto de vista regulatório, a aplicação do conceito de quality by design na rotina analítica também traz vantagens, pelo fato de alguns pontos serem interpretativos nas resoluções. Fato reconhecido pela ANVISA ao incluir itens como: Nos casos de mudanças quantitativas de excipiente, poderá ser enviado o estudo do perfil de degradação e justificativa técnica com racional para uso do estudo de degradação forçada já realizado com a formulação antiga, sem necessidade de realização de um novo estudo de degradação forçada. A justificativa técnica deve demonstrar a impossibilidade de formação de novos produtos de degradação.

20 18 (ANVISA, RDC 53/2015, Art. 7º, parag. 2º). Assim, a aplicação do AQbD proporciona um conhecimento profundo acerca do seu processo e de como as variáveis podem influenciá-lo, possibilitando a confecção de uma justificativa técnica com pontos relevantes, aumentando a chance da mesma ser aceita pelos órgãos reguladores. 6. BIBLIOGRAFIA BEZERRA, M.P.; RODRIGUES, L.N.C.. Quality by Design (QbD) como ferramenta para otimização dos processos farmacêuticos. Infarma - Ciências Farmacêuticas, v.29, e.1, p.5-12, PERAMAN R., BHADRAYA K., REDDY Y.P.. Analytical Quality by Design: A Tool for Regulatory Flexibility and Robust Analytics. International Journal of Analytical Chemistry, volume 2015, 9 páginas, BHUTANI H., KURMI M., SINGH S., BEG S., SINGH B.. Quality by Design (QbD) in Analytical Sciences: An Overview. Pharma Times, vol. 46, nº. 08, p , REID G.L., MORGADO J., BARNETT K., HARRINGTON, B., WANG J., HARWOOD J., FORTIN D.. Analytical Quality by Design (AQbD) in Pharmaceutical Development. American Pharmaceutical Review, Disponível em: < Analytical-Quality-by-Design-AQbD-in-Pharmaceutical-Development/>, Acessado em: 28 ago FRANCISCO F.L., SAVIANO A.M., PINTO T.J.A., LOURENÇO F.R.. Design Space of a Rapid Colorimetric Microplate Bioassay for Bacitracin Using Response Surface Methodology (RSM). Current Analytical Chemistry, 12, p , 2016.

21 19 FRANCISCO F.L., SAVIANO A.M., OSTRONOFF C.S., LOURENÇO F.R.. Development, Optimization, and Validation of a Microplate Bioassay for Relative Potency Determination of Linezolid Using a Design Space Concept, and its Measurement Uncertainty. Journal of AOAC International,V. 98, Nº 5, p , FRANCISCO F.L., SAVIANO A.M., PINTO T.J.A., LOURENÇO F.R.. Development, optimization and validation of a rapid colorimetric microplate bioassay for neomycin sulfate in pharmaceutical drug products. Journal of Microbiological Methods, 103, p , JAMIL C.R.P., GHISLENI D.D.M., PINTO T.J.A., LOURENÇO F.R.. Development and Validation of a Microplate Bioassay for Nystatin Using Analytical Quality by Design (QbD) Approach. Latin American Journal of Pharmacy, 35(8), p , TANG, YUNBING. Quality by Design Approaches to Analytical Methods - FDA Perspective. Washington DC ANVISA. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 53, de 04 de Dezembro de 2015.Diário Oficial da República Federativa do Brasil, nº 233, Brasília, 07 dez ANVISA. Perguntas e Respostas - Assunto: RDC 53/2015 e Guia 4/2015. Edição 2.1. Brasilia, 04 out ANVISA. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 166, de 24 de Julho de 2017.Diário Oficial da República Federativa do Brasil, nº 141, Brasília, 25 jul

22 Scanned by CamScanner