QUALIDADE POR DESIGN ANALÍTICO (AQbD): FUNDAMENTOS E PERSPECTIVAS. Carolina Reis dos Santos

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica QUALIDADE POR DESIGN ANALÍTICO (AQbD): FUNDAMENTOS E PERSPECTIVAS Carolina Reis dos Santos Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador: Prof. Dr Felipe Rebello Lourenço São Paulo 2018

2 Agradecimentos Ao meu orientador, Prof. Dr Felipe R. Lourenço, por ser uma pessoa que, além de ser capaz de guiar academicamente o desenvolvimento deste trabalho, também se mostrou compreensível, disponível para escutar sugestões, dúvidas, anseios e providenciou novas oportunidades de crescimento pessoal. À banca de avaliação por se disponibilizar a analisar o meu trabalho e contribuir para meu desenvolvimento acadêmico. Aos meus amigos Pedro, Tarik, Juliana, Débora, Natália, Jean, Diane, Guilherme da farma, que me acompanharam durante todo esse tempo de faculdade e me apoiaram para que eu conseguisse chegar nesse momento final. A Karina, que apesar de pouco tempo juntas, também me deu suporte, coragem, uns tapas na cara, além de servir de google para as minhas milhares de dúvidas. E também não poderia esquecer da Isa Fukuda, principal responsável por me apresentar e me encantar com o mundo de QbD. Aos meus pais, Isabel Cristina e Roberto, sem os quais eu jamais teria chego a esse momento. Agradeço muito por todo o suporte, aos anos de dedicação e ensinamentos, a paciência e carinho e por terem me ensinado a correr a atrás de meus sonhos e objetivos. Amo vocês. Ao meu pequeno grande homem, Adam, por ter me ajudado a crescer todos esses anos, pelas discussões e risos, pelos ensinamentos e carinho. Por ter me auxiliado a ver uma saída quando tudo estava escuro, por me fazer acreditar que sou capaz, por absolutamente tudo até esse momento. Você também é a minha força.

3 0 SUMÁRIO Pág. Lista de Abreviaturas... 1 RESUMO INTRODUÇÃO OBJETIVOS MATERIAIS E MÉTODOS QUALIDADE POR DESIGN ANALÍTICO (AQbD): HISTÓRICO DA QUALIDADE EVOLUÇÃO DA QUALIDADE NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA METODOLOGIA ANALÍTICA TRADICIONAL: STATUS, IMPORTÂNCIA, ENTRAVES E PERSPECTIVAS FUNDAMENTOS DE AQbD ELEMENTOS COMPONENTES KNOWLEDGE SPACE PERFIL ANALÍTICO ALVO (ATP) VARIÁVEIS ATRIBUTOS DO MÉTODO ANÁLISE DE RISCO PLANEJAMENTO EXPERIMENTAL DESIGN OF EXPERIMENTS REGIÃO DE DESIGN OPERÁVEL DO MÉTODO (MODR) VALIDAÇÃO DO MÉTODO ESTRATÉGIA DE CONTROLE MONITORAMENTO CONTÍNUO DO MÉTODO QbD X AQbD OFAT x AQbD: DIFERENÇAS, VANTAGENS E DESVANTAGENS VIABILIDADE E PERSPECTIVAS DE AQbD CONCLUSÃO BIBLIOGRAFIA... 50

4 1 LISTA DE ABREVIATURAS ANVISA AQbD AR ATP CLAE CMA CMV CPP CQA DoE DS EMA FDA FMEA Agência Nacional de Vigilância Sanitária Analytical Quality by Design (Qualidade por Design Analítico) Análise de Risco Analytical Target Profile (Perfil do Alvo Analítico) Cromatografia Líquida de Alta Eficiência Critical Material Attributes (Atributos Críticos do Material) Critical Method Variables (Variáveis Críticas do Método) Critical Process Parameters (Parâmetros Críticos do Processo) Critical Quality Attributes (Atributos Críticos de Qualidade) Design of Experiments (Delineamento Experimental) Design Space (Espaço de Concepção) European Medicines Agency Food and Drug Administration Failure Mode and Effects Analysis (Análise de Modos de Falha e Efeitos) IFA ICH MODR Insumo Farmacêutico Ativo International Conference on Harmonisation Method Operable Design Region (Região de Design Operável do Método) NOR OFAT Normal Operating Range One Factor at Time (Um Fator por Vez)

5 2 OOS OOT PMA PMV PAT QbD QTPP RDC RPN USP Out of Specification (Fora de Especificação) Out of Tendency (Fora de Tendência) Potential Method Attributes (Atributos Potenciais do Método) Potential Method Variables (Variáveis Potenciais do Método) Process Analytical Technology (Tecnologia Analítica de Processo) Quality by Design (Qualidade por Design) Quality Target Product Profile (Perfil de Qualidade do Produto) Resolução da Diretoria Colegiada Risk Priority Number United States Pharmacopeia

6 3 RESUMO SANTOS, C. R. Qualidade por design analítico (AQbD): fundamentos e perspectivas no. 54 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: Qualidade, Metodologia Analítica, Analytical Quality By Design. INTRODUÇÃO: Segurança, eficácia e qualidade são atribuições e requisitos primordiais na fabricação de medicamentos. Considerando o pilar qualidade, uma nova abordagem se destaca, a Qualidade por Design (QbD). Seu enfoque é no entendimento de possíveis variáveis influenciadoras da conformidade do produto final, com embasamento científico e em análise de risco, de modo a se conhecer e controlar o produto e processos envolvidos. Mas por que não aplicar um racional semelhante para a área de metodologia analítica? Afinal, a mesma é essencial para assegurar a entrega de um produto de qualidade ao consumidor, baseado em dados analíticos confiáveis. Assim surge o conceito Analytical Quality by Design (AQbD), que permite o desenvolvimento de um método analítico condizente com objetivos pré-definidos, bem caracterizado, robusto, apresentando desempenho consistente com o proposto durante todo o seu ciclo de vida. Diante desse potencial de AQbD, se faz necessário compreender seus fundamentos, possíveis contribuições e impactos no âmbito farmacêutico industrial e regulatório. OBJETIVO: Explorar o conceito de AQbD, abordando seus fundamentos, vantagens, limitações e impacto regulatório e avaliando sua aplicabilidade no contexto farmacêutico industrial de busca por um sistema de qualidade cada vez mais robusto. Em adição, um paralelo entre AQbD, QbD e o processo de desenvolvimento analítico convencional foi abordado. MATERIAIS E MÉTODOS: O trabalho foi desenvolvido com base em revisão e análise bibliográfica de artigos científicos, revistas, teses/dissertações, livros e outros materiais disponibilizados on-line que abranjam a temática discutida nos últimos dez anos. Em adição, para abordar aspectos regulatórios, as legislações vigentes nacionais e internacionais (ANVISA, FDA, ICH, EMA, etc) foram consultadas. RESULTADO: AQbD viabiliza a obtenção de metodologias analíticas robustas, custo-efetivas, com flexibilidade regulatória e operacional, além da possibilidade de melhorias contínuas durante todo o ciclo de vida do método. Há a geração de conhecimento sobre as variáveis e atributos do método e como estas interagem entre si, de modo a ser possível o seu controle e, em última instância, o atendimento da performance preconizada. Essa abordagem acaba por minimizar a ocorrência de resultados fora de especificação, recalls ou falhas na metodologia analítica, além de facilitar processos de transferência metodológica. Entretanto, o uso de AQbD requer investimentos estruturais e em recursos humanos, melhor embasamento regulatório e mudanças no racional de qualidade por teste para qualidade por design. CONCLUSÃO: AQbD ainda precisa ser melhor estudado, compreendido e aceito na área analítica, porém, provavelmente, o mesmo continuará ganhando espaço no campo industrial farmacêutico, seja pela sua interface com QbD, suas vantagens e conhecimentos gerados, ou pelo fato deste beneficiar a tríade indústria, órgão regulatório e paciente.

7 4 1. INTRODUÇÃO Qualidade, segurança e eficácia deixaram de ser conceitos teóricos para se tornarem exigências primordiais durante todo o ciclo de vida de um medicamento. Pensando no termo qualidade, este pode ser definido como a adequação de uma substância farmacológica ou de um fármaco para o seu uso pretendido, conforme International Conference on Harmonisation (ICH), de modo que se preconiza que a mesma seja mantida durante todo o ciclo de vida de um dado produto farmacêutico, sendo seus atributos críticos conservados conforme estabelecidos durante a fase de estudos clínicos (ICH Q6A, 1999; ICH Q9, 2005). Considerando as principais etapas de desenvolvimento da qualidade, pode-se notar seu princípio como uma ação focada na inspeção do produto (séc. XIX à 1930), progredindo para as fases de controle de qualidade ( ), gestão da qualidade ( ), gestão total da qualidade ( ) e qualidade por design (2015 até o momento) (APONTE; DÍAZ; HUERTAS, 2015). Sendo assim, dentre sua evolução histórica, pode-se notar o aumento da abrangência da qualidade em um processo produtivo, de modo que a demanda por maiores investimentos e o dispêndio maior de tempo para uma melhor compreensão do produto e dos parâmetros que o influenciam foram crescentes, antes que o mesmo ganhasse acesso ao mercado farmacêutico (GAFANIZ, 2011). Entretanto, vale ressaltar que essas mudanças dos enfoques da qualidade ocorreram gradualmente, sendo muitas vezes incorporados conceitos anteriores para a elaboração de novos, bem como o desenvolvimento de ideias com racionais diferentes de modo paralelo. Um exemplo se refere ao surgimento das bases do conceito de Quality by Design (QbD) durante o período cujo enfoque era a Gestão Total da Qualidade, que é voltado para a satisfação do cliente por meio do ideal de melhoria contínua. Nesse caso, Juran, em 1992, pontuou a qualidade de um processo como um algo baseado em planejamento, controle e melhoria, de modo que os desvios produtivos estavam relacionados com a forma na qual a qualidade é criada desde o início de um processo. Assim, seria necessário unir o conhecimento e experiências envolvendo o

8 5 produto/processo, o que consiste em uma das bases da concepção de QbD (APONTE; DÍAZ; HUERTAS, 2015). Apesar dessa mudança de racional empregado na área de qualidade, que deixaria de ser voltada para a qualidade certificada somente por testes e se tornaria a qualidade por design, ter seu princípio em 1992, o conceito de QbD ainda é emergente na maioria das indústrias farmacêuticas. Este envolve a compreensão de como dados atributos do produto e características do seu processo de manufatura influenciam na performance do mesmo (APONTE; DÍAZ; HUERTAS, 2015; PRAMOD et al., 2016). Sendo assim, o mesmo permite assegurar a qualidade de forma mais robusta, já que não se limita ao enfoque na ausência de não conformidades no processo, mas sim a uma prática que reduz o potencial de ocorrência destes desvios com base no conhecimento adquirido avaliando-se as variáveis do processo e do produto (APONTE; DÍAZ; HUERTAS, 2015). Dessa forma, QbD segue na contramão das metodologias aplicadas até o momento, uma vez que, usualmente, um produto é fabricado de modo que esteja em conformidade com os testes delineados na sua especificação, sendo que, caso este não cumpra com os mesmos, o medicamento pode ser reprocessado ou rejeitado, o que, por sua vez, implica em impacto regulatório e financeiro (PRAMOD et al., 2016). Em QbD, o entendimento aprofundado sobre as variáveis envolvidas na fabricação assegura a manufatura de um produto com qualidade (PRAMOD et al., 2016). Esse conhecimento engloba desde as etapas básicas do processo, como o recebimento das matérias-primas até a concepção do produto acabado, considerando ainda a manutenção, o controle analítico e a análise de risco (GAFANIZ, 2011). Dessa forma, o mesmo se torna uma ferramenta que viabiliza um processo de fabricação mais eficiente, flexível, rápido, com menor custo, sem, no entanto, acarretar a perda da qualidade do produto final obtido. Ainda, esta ferramenta permite identificar e controlar a variabilidade dos processos, de modo a se assegurar que o produto acabado estará em conformidade com as especificações, e em última instância, com as necessidades do consumidor final, o paciente (GAFANIZ, 2011; PRAMOD et al., 2016). Sob o ponto de vista regulatório, o conceito de QbD já ganhou espaço, sendo inclusive a sua incorporação no ciclo de vida dos produtos mandatória em alguns países, com base no uso das legislações da Europe Medicine Agency (EMA) ou o próprio ICH (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). O

9 6 FDA, por exemplo, propõe que uma abordagem baseada nos princípios de QbD seja empregada no desenvolvimento, manufatura e regulamentação dos produtos farmacêuticos. Essa mudança de enfoque foi provocada, entre outros fatores, devido ao reconhecimento de que o estabelecimento de mais testes para a avaliação da qualidade não era diretamente proporcional a melhoria da qualidade do produto (YU et al., 2014). Dentre as estratégias de controle de qualidade, deve-se considerar as metodologias analíticas empregadas nas plantas produtivas, já que o método e o desenvolvimento do produto caminham em conjunto durante o ciclo de vida do medicamento, desde os estágios da sua concepção até a pós comercialização (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Sendo assim, o papel analítico é crítico quanto ao estabelecimento de controles que abrangem desde o processo inicial de análise das matérias primas, passando pelas análises efetuadas durante e para a liberação do produto, assim como nos estudos de estabilidade. Considerando sua evidente importância, sabe-se que as indústrias apresentam problemas nessa área, por exemplo, com relação aos sistemas de gerenciamento de risco em metodologia analítica, bem como a possibilidade considerável de falha durante transferências de metodologias analíticas, sendo válida a possibilidade de melhoria (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). A abordagem tradicionalmente empregada para o desenvolvimento de metodologias analíticas consiste no denominado um fator por vez, ou One Factor at a Time (OFAT). Essa consiste na escolha e otimização de um parâmetro de interesse do método analítico por vez, enquanto outras possíveis variáveis são mantidas constantes, de modo a se atingir o resultado desejado (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Entretanto, a abordagem apresenta-se desvantajosa, se for considerado que há uma ampla variabilidade em cada estágio do desenvolvimento da metodologia analítica, além da elevada possibilidade de falha desta e necessidade do estabelecimento, após transferências de métodos, de protocolos de revalidação ou, até mesmo, a necessidade de delineamento de uma metodologia alternativa adequada (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Se QbD é aplicável para o processo produtivo e apresenta vantagens como maior robustez, por que não empregar princípios semelhantes no campo analítico? Ainda que

10 7 de modo tímido, a utilização dos princípios e conceitos de QbD de modo adaptado e voltado para o desenvolvimento da metodologia analítica, Analytical Quality by Design (AQbD), já é abordada (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Essa nova concepção contaria com ferramentas de cunho científico, como por exemplo o delineamento do perfil de alvo analítico, conhecido como Analytical Target Profile (ATP), que uma vez estruturadas, permitiriam a obtenção de um método analítico adequado ao seu objetivo, bem caracterizado e compreendido, de modo a apresentar desempenho consistente com o proposto durante todo o seu ciclo de vida (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). A identificação, compreensão e possível minimização de fontes de variabilidade auxiliaria na maior robustez da metodologia analítica de escolha, o que também contribui para que a performance do método seja adequada aos seus requisitos (ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012; REID et al., 2013). AQbD engloba uma análise com base científica para que uma dada metodologia seja escolhida e otimizada. Assim, inicia-se tal abordagem com enfoque na qualidade do produto, efetuando-se uma avaliação de risco que irá influenciar na escolha da metodologia analítica. Durante o desenvolvimento analítico, diferentes parâmetros e seus respectivos impactos no desempenho são avaliados, de modo a ser viável o estabelecimento de uma região com parâmetros otimizados que permitem a existência de um método robusto. Ou seja, AQbD pode ser utilizado como uma estratégia que assegura tanto que o método apresentará o desempenho já previamente estipulado assim como que o produto final terá qualidade desejada (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Em adição, AQbD permite a obtenção de uma análise mais custo-efetiva e com maior flexibilidade regulatória, uma vez que, por exemplo, é viável a alteração de parâmetros do método, desde que essa alteração se configure dentro da Região de Design Operável do Método, conhecido como Method Operable Design Region (MODR). Por consequência, a opção pelo uso dos princípios de AQbD corresponde à maneira de reduzir resultados fora de especificação ou até mesmo fora de tendência (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Mas, quais são os fundamentos do AQbD? Nesta introdução foram apresentadas algumas vantagens com relação ao desenvolvimento da metodologia analítica

11 8 tradicional, porém, existem mais? E quais suas desvantagens? Quais são as semelhanças e diferenças entre AQbD e QbD? Há legislação vigente que já aborda a temática? Quais são as perspectivas para a aplicação dos conceitos de AQbD em escala industrial? Essas são algumas das perguntas às quais o presente trabalho se propõe a responder, visando uma abordagem racional baseada na importância da existência de dados analíticos confiáveis e robustos de modo a assegurar a entrega de um produto de qualidade ao consumidor. 2. OBJETIVO(S) Explorar o conceito de qualidade por design voltada para metodologia analítica (AQbD) através da análise crítica e objetiva da literatura, avaliando-se sua aplicabilidade no campo farmacêutico industrial. Em adição, um paralelo entre AQbD, QbD e o processo de desenvolvimento analítico convencional será abordado. Esse objetivo geral será desenvolvido com base nos tópicos específicos, abaixo: 1. Conceituar e contextualizar o termo qualidade, com a abordagem de aspectos históricos relevantes ao desenvolvimento do conceito de AQbD; 2. Compreender o conceito de AQbD quanto ao seu objetivo, elementos componentes, vantagens, limitações e possíveis impactos regulatórios nacionais e internacionais; 3. Contextualizar a área farmacêutica industrial quanto à demanda por um sistema de qualidade cada vez mais robusto; 4. Analisar brevemente os fundamentos do conceito de qualidade por design (QbD) e o processo de desenvolvimento analítico convencional de modo a avaliar semelhanças e diferenças com AQbD. 3. MATERIAIS E MÉTODOS Este estudo foi elaborado com base em revisão e análise bibliográfica de literatura voltada para a temática apresentada, realizada entre abril de 2017 e março de Esta foi efetuada com base nas seguintes etapas: 1. Estabelecimento dos objetivos geral e específicos;

12 9 2. Busca do material de interesse conforme objetivos e critérios de inclusão e exclusão; 3. Coleta e avaliação crítica dos dados obtidos; 4. Apresentação dos resultados. O material base empregado incluiu artigos científicos, revistas, teses/dissertações, livros e legislações nacionais e internacionais. A pesquisa foi realizada empregando as bases de dados SciELO, PubMed, Science Direct, Web of Science, Research Gate bem como as legislações nacionais e internacionais, disponibilizadas em suas respectivas páginas on-line, utilizando-se os unitermos ou siglas: qualidade, Qualidade por Design (Quality by Design), QbD, Qualidade por Design Analítico (Analytical Quality by Design), AQbD, analytical process, OFAT, Design of Experiments. Como critério para inclusão, com exceção às legislações (as quais foram empregadas as em vigor independente do ano de publicação), as demais fontes de referência selecionadas correspondem ao período entre 2008 e 2018, nos idiomas inglês, português ou espanhol. Em adição, foram inclusos os estudos que abrangessem a temática de escolha de modo racional, com foco generalista ou que descreviam o emprego dos princípios e estratégias de QbD ou AQbD em experimentos específicos, sendo seus usos em processos farmacêuticos industriais ou não. Foram excluídos estudos não disponibilizados na íntegra, que apresentassem apenas opiniões dos autores sem referência, que estivessem fora do período estabelecido ou com conteúdo fora do escopo do estudo. 4. QUALIDADE POR DESIGN ANALÍTICO 4.1 Histórico da qualidade A qualidade já passou por inúmeras mudanças de foco, porém a busca pela mesma é inegável ao longo da história do homem, sendo o seu uso e de suas ferramentas deixando de ser um diferencial no mercado para se tornar uma exigência básica, ressaltando-se no ambiente regulatório sua importância quanto aos produtos farmacêuticos. Apesar de poder ser dividida em fases, dependendo do ambiente

13 10 organizacional a ser analisado, diferentes concepções da qualidade podem existir concomitantemente (DOCARMO, 2017). Inicialmente, podemos apresentar a qualidade no contexto da Era das Inspeções. Como o próprio nome define, visando controlar a qualidade de um produto, o mesmo era inspecionado empregando-se medições de determinadas características de interesse com base em um padrão aceitável, o que evitava que produtos com defeitos chegassem as mãos do consumidor. Essa aplicação da qualidade, entretanto, era limitada, já que a mesma não proporcionava o entendimento das causas envolvidas com o defeito apresentado, de modo a inviabilizar a implementação de melhorias na produtividade ou a redução de custos de modo efetivo (UENO, 2017; VASCONCELLOS; LUCAS, 2012). Sendo assim, por volta de 1930, foram implementados conhecimentos estatísticos, graças a contribuições principalmente de Deming e Shewhart, consistindo na fase de controle estatístico de qualidade, que partia do princípio que o processo produtivo pode ter seu desempenho previsto por meio do uso das ferramentas estatísticas. Nesse momento, havia a criação de um setor responsável pela qualidade, assim como a otimização do processo por meio da utilização do sistema de amostragens (era possível ampliar a produção, sem a necessidade de ampliar as inspeções proporcionalmente). Ainda, essa nova metodologia abriu espaço para a mudança do enfoque somente no defeito do produto para ser voltado ao controle do processo como um todo. Ou seja, o aumento do conhecimento das variáveis envolvidas no processo de produção permitiu que este fosse aprimorado, visando um produto final capaz de atender aos seus requisitos. Resumidamente, a estatística viabilizou a mudança do enfoque reativo para o preventivo quanto a ocorrência de defeitos no produto, dando subsídios para o surgimento do conceito de garantia da qualidade (UENO, 2017; VASCONCELLOS; LUCAS, 2012). O sistema de garantia da qualidade trouxe consigo uma mudança de enfoque, que passou a ser a satisfação do cliente quanto as suas necessidades. Fora isso, o pensamento quanto aos responsáveis por colocar em prática/assegurar a qualidade também se alterou. Nesse caso, diferentemente da era do controle estatístico, a responsabilidade por garantir a qualidade dos produtos e/ou serviços prestados recaia sobre todos os membros, áreas e processos componentes da empresa, surgindo o

14 11 conceito de qualidade total. Assim, o caráter preventivo quanto as falhas de qualidade se consolidou, sendo a qualidade encarada como uma decisão estratégica da empresa (UENO, 2017; VASCONCELLOS; LUCAS, 2012). Se unirmos os conceitos chave de qualidade total com o estabelecimento de um sistema de gestão, chegaremos a nova face da qualidade, denominada de gestão da qualidade. Apesar de ser uma nova face, a mesma reúne aspectos já desenvolvidos anteriormente, como o princípio de controle de qualidade e o emprego da estatística neste processo, porém incorporados em uma estrutura gerencial (UENO, 2017). A face mais recente do conceito de qualidade se apresenta como Quality by Design. O mesmo pode ser definido como uma abordagem de caráter sistemático para o desenvolvimento farmacêutico, que se inicia com objetivos pré-definidos e salienta a compreensão de produtos e processos, assim como o controle de processos, com base em ciência e gestão de riscos de qualidade (ICH Q9, 2005). Seu fundamento é o entendimento aprofundado de todos os processos envolvidos na fabricação de dado medicamento, o que se faz por meio da análise do impacto envolvido com inúmeros fatores do processo, como as matérias-primas utilizadas, os equipamentos empregados na fabricação, os métodos de análise, etc. Uma vez que as variáveis envolvidas no processo que influenciam no produto final são identificadas, é possível controlá-las de modo a assegurar a fabricação de um produto com qualidade (GAFANIZ, 2011). Sendo assim, o emprego dos princípios de QbD permitiriam atender as especificações de qualidade dos produtos, o aumento da capacidade do processo, a redução da variabilidade e ocorrência de defeitos, o aumento da eficiência durante as fases de desenvolvimento e fabricação de medicamentos, o aprimoramento na identificação e tratativa de causas-raiz envolvidas com desvios produtivos, o aumento da rentabilidade da empresa, a facilitação quanto a adaptação a mudanças, etc (GAFANIZ, 2011; YU et al., 2014). Isso resulta em vantagens com relação as outras concepções de qualidade, já que permite a flexibilização dos processos, estimulando a inovação, o desenvolvimento de melhorias contínuas, bem como o aumento de competitividade (APONTE; DÍAZ; HUERTAS, 2015; GAFANIZ, 2011). A seguir (figura 01), é esquematizado esse processo de evolução da abordagem da qualidade.

15 12 Figura 01 Evolução da concepção de qualidade Fonte: Carolina Santos. 4.2 Evolução da qualidade na indústria farmacêutica A indústria farmacêutica teve sua origem no final do século XIX como um segmento do setor químico, sendo poucos novos fármacos introduzidos no mercado até o período da segunda Guerra Mundial. Foi somente após a década de 1940 que o surgimento da indústria farmacêutica moderna (também conhecida como "Idade de Ouro") ocorreu. Desde então, os produtos farmacêuticos desenvolvidos estão em constante mudança, influenciados conforme a acessibilidade a oportunidades científicas e tecnológicas, a variações de mercado, a existência de oportunidades ou restrições políticas, etc (MALERBA; ORSENIGO, 2015). Apesar do seu surgimento no final do século XIX, até 1960 pode-se afirmar que não havia significativo controle com relação aos medicamentos produzidos. Somente no período de 1960/70 ocorreu o aumento no estabelecimento de leis, regulamentos e diretrizes voltadas para a avaliação da qualidade, eficácia e segurança de novos medicamentos, estabelecendo-se inclusive as Boas Práticas de Fabricação. Porém, devido a internacionalização industrial, notou-se que a divergência existente entre países com relação aos requisitos técnicos impactava negativamente a possibilidade de

16 13 comercialização de produtos a nível global. Sendo assim, tornava-se nítida a necessidade de harmonização das regulamentações, ideia essa que foi corroborada devido a fatores como a preocupação com o aumento dos custos voltados a cuidados com a saúde, bem como no custo envolvido em pesquisa e desenvolvimento, dentre outros. Isso culminou no estabelecimento de regulamentações compartilhadas em diferentes países, bem como o surgimento das organizações e agências regulamentadoras como ICH e EMA (GAFANIZ, 2011; INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION, 2018). Pensando no âmbito farmacêutico industrial, a incorporação dos conceitos de gestão estratégica da qualidade foi realizada tardiamente se comparado com outros ambientes industriais (como o automobilístico), devido as suas peculiaridades, como a fabricação de lotes pequenos, a complexidade elevada dos processos envolvidos, a presença de regulamentações rígidas quanto à qualidade, etc (DOCARMO, 2017). Ainda, apesar das regulamentações rigorosas, a necessidade de ampliar a avaliação de qualidade de produtos farmacêuticos se tornou reconhecida pelo FDA, uma vez que, até então, a mesma era efetuada baseando-se em inspeções quanto as Boas Práticas de Fabricação e revisões regulatórias das aplicabilidades dos medicamentos. Aparentemente, apesar do compilado de informações necessárias para o registro de um medicamento, as mesmas não eram suficientes para entender a causa raiz envolvida com os desvios de fabricação, que resultavam em inúmeros recalls e perdas de produto. Esse foi um dos fatores culminantes que mudaram a visão do FDA quanto a abordagem regulatória empregada para garantir a qualidade do produto. Nesse contexto, conceitos como Boas Práticas de Fabricação Atuais, QbD, tecnologia analítica de processos, conhecido como Process Analytical Tecnology (PAT), dentre outras foram estabelecidos (DOCARMO, 2017). Em adição, o ICH publicou novas diretrizes que foram ao encontro dessa visão inovadora da qualidade no âmbito farmacêutico: o desenvolvimento farmacêutico (Q8), o gerenciamento de risco da qualidade (Q9) e sistema de qualidade farmacêutica (Q10) (ICH Q8 R2, 2009; ICH Q9, 2005; ICH Q10, 2008). Tanto nas diretrizes do ICH quando do FDA, QbD já é reconhecido, conceituado e encorajado dentro dessa nova proposta

17 14 de qualidade, que é construída por design e não testada em produtos. Essa nova proposta de abordagem da qualidade é mostrada no quadro 01, a seguir. Quadro 01 Principais diferenças da abordagem tradicional e a inovadora quanto à qualidade Parâmetro Abordagem tradicional Nova abordagem Empírico, aleatório, muitas vezes realizado considerando uma variável por vez Desenvolvimento Processo de manufatura Controle em processo Controle da qualidade Documentação para registro Gerenciamento do ciclo de vida Fonte: Adaptado de DOCARMO, Rígido. As mudanças são desencorajadas. A validação do processo baseia-se em primeiros lotes industriais Testes para decisões entre aprovado/desaprovado Análise off-line Inspeções, testes em processo e de liberação dentro das especificações Baseado em dados de lotes piloto Reativo, com ações corretivas. Necessidade de mudanças pósaprovação Experimentos planejados com bases estatísticas para extrapolar resultados dentro de um espaço de design Validação do processo para descobrir os impactos que as pequenas variações de protocolo podem ter sobre a qualidade do produto com base na abordagem do ciclo de vida e verificação contínua do processo Ferramentas de tecnologia analítica de processo (PAT) usadas para alimentação direta ou retroalimentação em tempo real Liberação em tempo real. Isso confirma a qualidade, como parte da estratégia de controle baseada em risco Com base na compreensão do processo, conhecimento do produto e seus requisitos de desempenho Ações preventivas, com melhoria contínua no espaço de design. Os parâmetros aprovados no espaço de design não precisam de uma alteração posterior à aprovação Sendo assim, como proposta para o século 21 na área de qualidade, o FDA tem por objetivo promover um processo de fabricação de medicamentos com elevada eficiência, agilidade e flexibilidade, que é capaz de produzir medicamentos de alta qualidade de forma confiável sem a necessidade de supervisão regulatória extensiva (YU; KOPCHA, 2017). 4.3 Metodologia analítica tradicional: status, importância, entraves e perspectivas Em uma análise ampla, os métodos analíticos podem ser empregados para gerar dados úteis em diversas aplicabilidades. Entretanto, apesar dos diferentes usos, todos eles apresentam em comum a necessidade de que os resultados gerados sejam de

18 15 qualidade e confiáveis, já que os mesmos podem ser empregados como base para tomada de decisões (PARR; SCHMIDT, 2017). Dessa forma, essa necessidade não seria diferente em uma indústria farmacêutica, uma vez que a metodologia analítica e o desenvolvimento de um produto farmacêutico são interligados durante todo o ciclo de vida de um produto, sendo a mesma um indicador da robustez e da qualidade deste e do seu respectivo processo de manufatura (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Por legislação, para que seja concebido o registro ou a sua renovação para medicamentos, por exemplo com Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) sintético, genéricos, similares, dentre outros, o requisito analítico é obrigatório como um dos componentes para assegurar a qualidade, segurança e eficácia do produto final. Nesse caso, a metodologia analítica empregada, bem como a documentação referente a sua validação precisa ser apresentada em diferentes etapas do processo produtivo, desde aquela voltada para o IFA e sua estabilidade, ao controle das matérias-primas e também do próprio produto acabado (BRASIL, 2014). Esse enfoque no impacto e necessidade da metodologia analítica não é somente apresentado no Brasil, mas sim por órgãos regulatórios mundiais, como ICH e FDA (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Dada a sua devida importância, é essencial garantir que uma metodologia analítica seja adequada aos requisitos preconizados, sendo esse atendimento geralmente demonstrado via estudos de validação e, caso necessário, por meio de um processo de verificação ou transferência de metodologia visando assegurar que a mesma é adequada para o local onde será empregada (MARTIN et al., 2013). Nesse caso, para avaliação da performance analítica de um método, algumas características são consideradas, como: acurácia (exatidão), especificidade/seletividade, linearidade e faixa linear, precisão (repetibilidade e precisão intermediária), limite de detecção e quantificação e robustez (REID et al., 2013). Apesar da ampla quantidade de informações que podem ser extraídas, isoladamente, as características de performance do método não são suficientes para que seja possível avaliar a qualidade dos resultados obtidos e nem demonstrar que o método é de fato adequado para seu uso pretendido (REID et al., 2013). Ainda, apesar de existirem normas e guias regulatórios, que são voltados para a orientação das indústrias

19 16 farmacêuticas quanto a validação dos procedimentos analíticos (via avaliação das características de performance), não há até o momento um meio de permitir que a própria indústria consiga compreender e controlar confiavelmente as fontes de variabilidade do método analítico (MARTIN et al., 2013). Cabe ressaltar que, além das próprias variações nos parâmetros do método em si, alterações nas instrumentações empregadas e suas configurações, na amostra e no tipo de modelo escolhido para calibração podem afetar os resultados analíticos obtidos (TANG, 2011; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Atualmente, o emprego de metodologias cromatográficas ainda é visto como o mais adequado para ser utilizado nas diversas fases do ciclo de vida dos produtos. Assim, o uso de técnicas cromatográficas líquidas de alta performance, ultra performance ou rápida resolução é comum como metodologias de escolha para avaliar uniformidade de conteúdo, perfil de impurezas, estudos de estabilidade, dentre outros. Porém, considerando as características empregadas para avaliar a performance de um método citadas anteriormente, a cromatografia pode apresentar entraves como baixa sensibilidade e seletividade, assim como problemas para compreensão entre a performance do método e os parâmetros empregados. Isso pode levar a necessidade, em muitos casos, da presença de um protocolo de revalidação (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Em adição, o processo tradicional de desenvolvimento e otimização de uma metodologia analítica ainda é baseado no denominado OFAT e não conta com o auxílio de cálculos estatísticos e análises de risco (BEZERRA et al., 2008; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015; RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). Para ilustrar, é apresentado na figura 02 o esquema geral do desenvolvimento de um método analítico cromatográfico por meio da abordagem tradicional.

20 17 Figura 02 Exemplo de abordagem tradicional para desenvolvimento de metodologia analítica cromatográfica Fonte: adaptado de RAMAN; MALLU; BAPATU, A abordagem OFAT é baseada na escolha de um único parâmetro de otimização por vez, de modo a avaliar a influência que as alterações no mesmo podem ocasionar no resultado analítico, mantidas as demais variáveis constantes (BEZERRA et al., 2008; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Pelo fundamento da técnica, um aspecto importante acaba sendo perdido, que consiste no entendimento dos possíveis resultados obtidos por conta das interações entre as inúmeras variáveis, de modo que não é possível avaliar como um todo o impacto de um dado parâmetro no resultado analítico que será obtido (BEZERRA et al., 2008). Sendo assim, o emprego de tal abordagem viabiliza apenas a obtenção de um método robusto para uma pequena faixa de variação de parâmetros, o que impacta negativamente quanto a grande chance de falha da metodologia quando esta for empregada na rotina produtiva. Esse impacto acaba por trazer reflexos financeiros, elevando o custo envolvido com o desenvolvimento e manutenção do método (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015).

21 18 Diante deste cenário, uma nova proposta de entendimento da metodologia analítica surgiu, que é baseada na aplicação do conceito de ciclo de vida. Por definição no ICH Q8 (R2), o ciclo de vida de um produto corresponde a: todas as fases da vida de um produto do desenvolvimento inicial através do marketing até a descontinuação do produto (ICH Q8 R2, 2009, p.7, tradução nossa). Analogamente, o ciclo de vida de uma metodologia analítica compreenderia as fases de concepção, desenvolvimento, validação (com qualificação instrumental e uso do processo de verificação contínua) até a inutilização da mesma (PARR; SCHMIDT, 2017). Ainda, este conceito pode ser empregado caso a metodologia analítica seja vista como um processo, cujo resultado é um dado passível de ser comparado frente a um critério de aceitação (MARTIN et al., 2013). Essa abordagem gerencial quanto ao ciclo de vida de uma metodologia analítica já é abordada por órgãos regulatórios como ICH e a United States Pharmacopeia (USP) (PARR; SCHMIDT, 2017). O real significado de se utilizar essa mentalidade é justamente atacar um ponto falho no desenvolvimento atual, que corresponde a compreensão e controle das variáveis significativas para o desempenho da metodologia analítica. Sendo assim, pode-se assegurar que atributos de qualidade do produto serão analisados de modo confiável, já que é vinculada a variabilidade apresentada por um procedimento analítico com os requisitos do produto a ser testado, concepção essa que vai de encontro com o surgimento do AQbD (MARTIN et al., 2013). 4.4 Fundamentos de AQbD AQbD surgiu da proposta de aplicação dos conceitos de QbD voltados para a metodologia analítica, visando o desenvolvimento de um método com qualidade, ao invés de testá-lo quanto a qualidade depois que o mesmo já foi concebido (BHUTANI et al., 2014; VOGT; KORD, 2011). AQbD resulta na obtenção de métodos analíticos cujas características são profundamente compreendidas, que atendem às suas expectativas de uso e que apresentem a robustez necessária para que mantenham sua performance durante todo seu ciclo de vida (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015; REID et al., 2013). A compreensão da metodologia analítica abrange, mas não se limita a: conhecimento das

22 19 possíveis interferências dos parâmetros utilizados nos resultados obtidos pelo método, análise das interações entre diferentes variáveis (como, instrumentação, analista, amostra e parâmetros do método), emprego de conhecimentos baseados em características químicas, físicas e bioquímicas, assim como incorporação de conhecimentos anteriores vinculados a técnicas e métodos (TANG, 2011). Pode-se considerar que o principal enfoque do AQbD consiste em identificar os modos de falha associados ao método, bem como desenvolver uma MODR robusta, considerando o contexto do gerenciamento do ciclo de vida do método (BHUTANI et al., 2014). Para tanto, o mesmo conta com um conjunto de ferramentas, como o ATP, a determinação do MODR, validação, realização de monitoramento contínuo do método, que são articuladas com um embasamento estatístico e de análise de risco (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). O ciclo de vida do método que emprega AQbD e as respectivas ferramentas envolvidas com cada fase pode ser representado conforme figura 03. Figura 03 Representação do ciclo de vida de um método desenvolvido com abordagem AQbD Fonte: adaptado de RAMAN; MALLU; BAPATU, Legenda: CQAs - Atributos Críticos de Qualidade (Critical Quality Attributes)

23 20 A concepção de AQbD permite que sejam estabelecidas interrelações entre cada uma das etapas citadas, como por exemplo de retroalimentação (TANG, 2011). Sendo assim, é possível adotar uma postura que deixa de ser reativa quanto a ocorrência de problemas para se tornar proativa quanto a redução de falhas. Porém, deve-se considerar que o sucesso do AQbD reside justamente na escolha de uma abordagem muito bem planejada e adequada, no emprego de suas ferramentas, no desempenho do trabalho executado, sendo tudo isso desenvolvido em um intervalo de tempo compatível (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). 4.5 Elementos componentes Knowledge Space A criação do Knowledge Space, conforme representado pela figura 04, é fundamental para o delineamento da qualidade de um método, sendo primeiramente definidos os objetivos e usos aos quais será destinado o método de interesse (BHUTANI et al., 2014). Tendo em mente esse enfoque, o Knowledge Space é construído com base na compreensão de 3 pontos chave: 1 Fatores Contributivos: geralmente incluem principalmente os atributos dos materiais envolvidos e os parâmetros do método, porém podem ser estendidos para atributos de sistemas, ferramentas de análise de risco, design experimental, que podem influenciar as consequências obtidas (BHUTANI et al., 2014); 2 Correlação: voltada para a relação entre os fatores contributivos e as consequências, sendo muito empregada durante as fases de análise de risco, auxiliando na identificação dos modos de falha, na análise de dados e na escolha do modelo de design adequado (BHUTANI et al., 2014); 3 Consequências: corresponde aos resultados obtidos em decorrência dos fatores contributivos com relação aos atributos de qualidade, do método e do sistema (BHUTANI et al., 2014); Com esses três pontos o Knowledge Space é construído em concordância com o desenvolvimento do método, sendo essas características chave também empregadas

24 21 para a definição do tipo de estratégia de controle e gerenciamento do ciclo de vida do método (BHUTANI et al., 2014). Figura 04 Representação do Knowledge Space e seus elementos constituintes Fonte: adaptado de BHUTANI et al., Perfil analítico alvo (ATP) O Perfil Analítico do Alvo, ou Analytical Target Profile (ATP), é a primeira etapa a ser estabelecida no AQbD. No mesmo é definido qual o escopo do método, o que será utilizado para que ocorra a seleção e desenvolvimento do mesmo (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). O mesmo pode ser definido como: o objetivo do teste e requisitos de qualidade, incluindo o nível esperado de confiança, para o resultado relatável que permita tirar conclusões corretas sobre os atributos do material que está sendo medido" (MARTIN et al., 2013, p. 4, tradução nossa). Ou seja, no ATP é delineado um conjunto de critérios, previamente ao desenvolvimento do método, que estabelecem o que será medido (ex: impureza), e os critérios de desempenho que devem ser atingidos pela medição (ex: acurácia, precisão), sem no entanto definir a técnica analítica em si (ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012; PARR; SCHMIDT, 2017).

25 22 O ATP também é empregado nos processos de transferência e gerenciamento do ciclo de vida do método, apresentando-se como uma ferramenta chave para que seja possível a melhoria contínua metodológica (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). O mesmo estabelece a correlação entre o método analítico e os processos químicos ou de formulação, de modo que, dependendo da necessidade identificada nesses processos, um ATP pode ser delineado (VOGT; KORD, 2011). No ambiente farmacêutico industrial, a área de gerenciamento de controle de mudanças é a responsável pela implementação do ATP, sendo o mesmo uma das fontes de flexibilidade regulatória tão desejada no AQbD (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Essa flexibilidade é obtida uma vez que o registro será baseado no ATP e não em um método específico. Sendo assim, como diferentes métodos podem ser desenvolvidos desde que cumpram os requisitos do ATP, caso seja necessária alguma alteração, o mesmo será devidamente validado e documentado, porém não serão necessárias alterações regulatórias (que atualmente correspondem as alterações pós registro, que apresentam significativo impacto financeiro para a empresa) (BHUTANI et al., 2014; VOGT; KORD, 2011). O ATP geralmente envolve a seleção de três principais aspectos: o alvo da análise, a técnica e os requisitos do método (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). A seleção da técnica precisa atender as necessidades para as quais foi proposta, bem como estar de acordo com os parâmetros de validação do método exigidos regulatóriamente (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Ainda, dependendo da situação, é ideal que a técnica selecionada esteja disponível tanto no local onde é desenvolvida quanto nos futuros sites de transferência, levando em consideração também a necessidade da existência de recursos humanos capacitados para empregá-la. Em adição, se faz necessário ponderar se o método será empregado na área de manufatura ou em ambiente laboratorial, já que suas características e aplicabilidades são diferenciadas (REID et al., 2013). Já com relação aos requisitos do método, estes se referem usualmente as características de performance do mesmo, que geralmente são os parâmetros de validação já apresentados anteriormente (ex: seletividade, acurácia, precisão), sendo recomendada a inclusão de duas ou mais características para compor os critérios do ATP (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). A

26 23 medição destas caracteríticas de faz necessária de modo a assegurar que o método gere dados conformes com o seu uso proposto (BHUTANI et al., 2014). Em adição, os requisitos também podem contemplar os custos totais de análise, a capacidade produtiva do método e facilidade da execução das operações (PARR; SCHMIDT, 2017). No quadro 02 é mostrado um exemplo de como se estruturaria um ATP para uma IFA e produto. Quadro 02 Exemplo de delineamento de ATP para uma IFA e produto ATP Alvo Justificativa Amostra IFA ou medicamento Desenvolver um método analítico para quantificação de determinada molécula no IFA ou medicamento, podendo ser o princípio ativo ou outros componentes Tipo de Método Fase reversa ou fase Baseado na polaridade da molécula que influencia o normal alvo do método Instrumento Baseado na disponibilidade de grupamento CLAE, cromatógrafo a cromóforos, volatilidade e outras características gás, estruturais e moleculares do método que devem ser Potenciometria explicadas Características da amostra Preparação do padrão e amostras Aplicação do método Forma farmacêutica - sólido, líquido, supositórios, comprimidos de liberação prolongada Diluente Doseamento do IFA, produtos terminados ou intermediários Fonte: adaptado de JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, Legenda:CLAE Cromatografia Líquida de Alta Performance A técnica de extração da amostra deve ser alvo, a necessidade de sonicação, agitação mecânica, centrifugação, filtração deve ser definida Justificado com base na solubilidade e pka do IFA O perfil é delineado com o objetivo de desenvolver métodos comuns de quantificação de IFA, do produto terminado, análise em processo, amostras de estabilidade, uniformidade de conteúdo Variáveis e atributos do método Dentre as variáveis que constituem a metodologia analítica, é possível dividi-las em dois grupos, as variáveis do método potenciais, Potential Method Variables (PMVs) e as críticas, Critical Method Variables (CMVs). As potenciais correspondem a todas as variáveis que uma metodologia analítica pode apresentar e as críticas restringem esse grupo para somente aquelas que provavelmente impactam os atributos críticos do método (BHUTANI et al., 2014). Em termos de atributos do método, cabe um paralelo com os Atributos Críticos de Qualidade, Critical Quality Attributes (CQAs) definidos quando se trata do desenvolvimento de produtos. Por definição, um CQA seria: propriedade física, química,

27 24 biológica ou microbiológica ou característica que deve estar dentro de um limite, intervalo ou distribuição apropriado para garantir a qualidade do produto desejada (ICH Q8 R2, 2009, p. 11, tradução nossa). Transferindo essa definição para o contexto analítico, um CQA corresponderia as características do método que potencialmente impactam o ATP, de modo a ser necessário seu controle visando obter a performance adequada do método (CHAVES, 2017). Atualmente, há citações que empregam o termo CQA para metodologia analítica e adaptam a sua definição e aqueles que já utilizam a terminologia própria de Atributos Críticos do Método, ou Critical Method Attributes (CMAs). Nesse caso, CMA pode ser entendido como os atributos em potencial do método que são impactados pelos CMVs e que provavelmente serão contemplados dentro de um limite adequado (BHUTANI et al., 2014). Em termos de exemplo, no caso de um método que empregue Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), seriam considerados como atributos críticos os parâmetros como assimetria, número de pratos teóricos, resolução entre os picos, pureza de pico, dentre outros (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017). Há também, de modo complementar, os atributos potenciais do método, Potential Method Attributes (PMAs), que correspondem ao conjunto de características de um método que devem estar submetidas a um limite ou intervalo apropriado de modo a viabilizar o desempenho desejado do método (BHUTANI et al., 2014) Análise de risco A realização de análises de risco (AR) já é algo preconizado para produtos. Nesse contexto, o gerenciamento dos riscos da qualidade pode ser definido como: processo sistemático para avaliação, controle, comunicação e revisão de riscos para a qualidade do produto farmacêutico em todo o ciclo de vida do produto e subdividido nas etapas fundamentais de identificação, análise e avaliação de risco (ICH Q9, 2005, p. 2, tradução nossa). Voltado para AQbD, a AR permite que sejam filtradas e elencadas dentre todas as possíveis variáveis que podem afetar o resultado da metodologia analítica, as que são críticas, ou seja, aquelas que de fato impactam no ATP (considerando também o grau de impacto de cada uma). Sendo assim, a mesma avalia o risco envolvido com cada fonte de variabilidade, dentre as quais podemos citar, configuração do instrumento, medição e parâmetros do método, características da amostra, método de preparo da amostra,

28 25 condição ambiente, etc (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Em adição, cabe ressaltar que, na identificação das possíveis variáveis críticas do método, informações oriundas de literatura, conhecimento do processo e a experiência dos analistas envolvidos são considerados (BHUTANI et al., 2014). A AR é efetuada geralmente ao término do processo de desenvolvimento do método, entretanto ao longo do ciclo de vida do mesmo esta pode e deve ser retomada, sendo alterado seu enfoque conforme a etapa a ser avaliada (RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015; REID et al., 2013). Um exemplo é com relação ao processo de transferência metodológica, na qual essa é um pré-requisito, cuja análise é voltada para variáveis que possam afetar a robustez do método, por exemplo, diferenças potenciais existentes entre as práticas e ambiente laboratoriais, fontes de obtenção de reagentes, etc (REID et al., 2013). Independentemente se a AR será utilizada para QbD ou AQbD, pode-se embasála em três questões fundamentais (ICH Q9, 2005): O que pode dar errado? Qual a probabilidade de dar errado? Quais são as consequências em caso de falha? Visando auxiliar na identificação e priorização das possíveis fontes de risco associadas ao método, algumas ferramentas podem ser empregadas, como por exemplo, Failure Mode Effect Analysis (FMEA), Diagrama de Ishikawa (espinha de peixe) e matriz de priorização (VOGT; KORD, 2011). O Diagrama de Ishikawa, por exemplo, se baseia no estabelecimento da correlação causa e efeito, sendo útil na fase de identificação dos PMVs e PMAs (BHUTANI et al., 2014; VOGT; KORD, 2011). No mesmo, cada uma das possíveis fontes de risco é classificada em 6 categorias: material, método, fatores humanos, medida, meio ambiente e máquina, conforme exemplificado na figura 05 (VOGT; KORD, 2011).

29 26 Figura 05 Esquema representativo de um diagrama de Ishikawa genérico para desenvolvimento de métodos por cromatografia líquida Fonte: adaptado de BHUTANI et al., Com base na avaliação dos riscos elencados, por exemplo, via diagrama de Ishikawa, os mesmos são geralmente distribuídos em três grandes categorias: fatores de alto risco que devem ser controlados, fatores de ruído potenciais e fatores que podem ser testados experimentalmente para delineamento de um intervalo aceitável (VOGT; KORD, 2011). Nesse ponto, FMEA pode ser empregada, sendo essa ferramenta estruturada em três pilares, a ocorrência (chance de haver falha), severidade (efeito gerado nos dados analíticos) e detecção (capacidade de detecção), conforme exemplificado pelos quadros 03 e 04. A cada pilar é atribuído um valor conforme escala previamente estabelecida, sendo multiplicado e resultando no Risk Priority Number (RPN). O RPN permite que sejam elencados quais variáveis serão mais profundamente estudadas, de modo se priorizar o que necessita de ações preventivas e/ou corretivas (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017).

30 27 Método Definição de uma etapa ou procedimento do método a ser avaliado Método para quantificar o IFA no produto final por CLAE fase reversa Tipo de falha Definição de possíveis falhas (com base na avaliação das variáveis impactantes do método) Pico do placebo e do analito unidos Quadro 03 Exemplo de FMEA considerando um método de CLAE (avaliação da situação atual) Impacto Potencial Avaliação do impacto nos resultados do método Redução da resolução entre os picos do placebo e analito Fonte: adaptado de JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, Severidade (S) Avaliação da severidade do método Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) 10 Causas potenciais Avaliação dos motivos principais vinculados com a falha ph do tampão (atributo crítico do método) Ocorrência (O) Avaliação da frequência da ocorrência Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) 5 Modos de detecção Descrição dos controles já existentes para prevenir a falha Valor de ph mencionado em procedimento Detecção (D) Avaliação da capacidade de detecção Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) RPN RPN = S*O*D Quadro 04 Continuação do exemplo de FMEA considerando um método de CLAE (avaliação de melhorias) Ações recomendadas Responsável Prazo Ações tomadas ou a serem Pessoa tomadas para responsável Prazo para diminuir a por executar a execução da ação ocorrência da ação recomendada falha ou facilitar a recomendada detecção Executar DoE considerando o ph como um atributo crítico do método e Analista 10 dias delineamento do MODR Fonte: adaptado de JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, Ações tomadas Quais ações de fato foram implementadas Definição clara em procedimento da faixa de ph Severidade (S) Ocorrência (O) Detecção (D) RPN Avaliação da severidade considerando as ações tomadas Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) Avaliação da ocorrência considerando as ações tomadas Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) Avaliação da detecção considerando as ações tomadas Critério de 1 (baixa) a 10 (elevada) Novo RPN = S * O * D

31 Planejamento Experimental Design of Experiments O delineamento experimental, conhecido como Design of Experiments (DoE), pode ser definido, conforme ICH Q8 (R2), como um método estruturado e organizado visando o estabelecimento da relação entre os fatores que afetam um processo e os resultados desse processo (ICH Q8 R2, 2009). Sendo assim, para a sua implementação em AQbD, é primordial o conhecimento aprofundado sobre as variáveis de entrada assim como os resultados desejados (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Considerando a perspectiva de QbD, o processo de DoE envolve sete etapas fundamentais: estabelecimento dos objetivos, seleção das variáveis do processo (variáveis de entrada) e resultados (CQAs), seleção do design experimental, execução do delineamento experimental, verificação da concordância entre os resultados obtidos com o preconizado inicialmente, análise dos resultados e interpretação e aplicação dos resultados obtidos (POLITIS et al., 2017). Racional semelhante é utilizado na implementação de DoE em AQbD. O mesmo é empregado durante a fase de desenvolvimento do método e apresenta alguns pontos chave: Triagem Momento no qual os parâmetros críticos do método são identificados de modo a selecionar os que necessitam da execução dos experimentos de otimização (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); Otimização Processo no qual é fundamentada a compreensão da relação entre as variáveis de entrada (ex: parâmetros críticos do método) e os resultados obtidos considerando a influência no desempenho do método e no ATP (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); Seleção da ferramenta de DoE As ferramentas de DoE permitem expressar, por meio de modelagem matemática, a correlação entre variáveis de entrada e resultados obtidos. Estas podem ser empregadas em diferentes etapas do processo de design experimental, como por exemplo, a triagem ou otimização. O critério de seleção da mesma deve

32 29 ser fundamentado no número de variáveis de entrada que se deseja avaliar e no conhecimento angariado sobre os parâmetros controlados bem como sobre a relação entre variável e resultado (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Dentre as ferramentas que podem ser empregadas, temos: - Design fatorial completo Empregado quando se aborda de 2 a 5 variáveis, sendo sua aplicabilidade voltada para o processo de otimização (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); - Design fatorial fracionário ou métodos Taguchi Empregado tanto para a seleção das variáveis de interesse quanto nas fases de otimização (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); - Método Plackett-Burman Empregado na pesquisa ou identificação de alguns fatores de grande impacto dentre um elevado número de variáveis (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); - Método de amostragem de pseudo-monte Carlo Empregado tanto para análises quantitativas de risco quanto em processos de otimização (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015); Delineamento do MODR descrição será abordada no tópico 4.5.6; Validação do modelo Corresponde a validação estatística do modelo de escolha, com base na avaliação da correlação entre a resposta prevista e a resposta obtida (por exemplo, por meio de uma análise de regressão) (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Dessa forma, DoE permite a melhor compreensão das variáveis e parâmetros do método com relação a sua influência nos CMAs (BHUTANI et al., 2014). Sua realização pode ser feita com base em uma variável por vez, ou empregando inúmeras variáveis e analisando suas relações e resultados. A segunda abordagem, também denominada de multifatorial, permite avaliar várias condições obtidas empregando um número reduzido de experimentos. Os dados gerados dessas avaliações são analisados com o auxílio de ferramentas estatísticas

33 30 de modo a se identificar as variáveis críticas e também os intervalos ótimos para as variáveis de método. Esses intervalos constituirão uma região de condições operacionais robusta, também denominado de MODR (PARR; SCHMIDT, 2017; RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015) Região de Design Operável do Método (MODR) A região de design operável do método, Method Operable Design Region (MODR) corresponde a um espaço multidimensional delineado com base nas variáveis e configurações do método, no qual é assegurada a performance delineada no ATP e assim, a qualidade do dado analítico (BHUTANI et al., 2014; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015; RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015). Os limiares que restringem o MODR contemplam o espaço delineado com base nas combinações múltiplas das variáveis do método, sendo assim, o mesmo é delimitado conforme a identificação dos limites de falha dessas variáveis (BHUTANI et al., 2014; ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012). Dessa forma, qualquer condição que esteja fora do MODR não apresentará o desempenho aceitável (ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012). O mesmo é estabelecido durante a fase de desenvolvimento do método e é obtido pela junção dos dados obtidos conforme DoE, tratados com ferramentas estatísticas adequadas (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Sua abordagem multivariada e com embasamento em análise de risco viabiliza a avaliação dos efeitos das variáveis metodológicas no resultado final do método (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Esse conceito é análogo ao Design Space (DS) do QbD, sendo assim, a sua representação também pode ser apresentada na forma gráfica ou por meio matemático, via uso de equações que descrevem relações entre parâmetros de interesse visando a obtenção da performance adequada (ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012). Para melhor visualização, é mostrado um exemplo da definição do DS (figura 06), considerando os parâmetros de friabilidade e dissolução.

34 31 Figura 06 Espaço de concepção em um processo de granulação Fonte: adaptado de ICH Q8 (R2), Legenda: A região em branco representa o espaço de concepção, dentro do qual o processo é realizado com sucesso considerando os intervalos dos CQAs envolvidos. O estabelecimento do MODR assegura que alterações nas variáveis contempladas (ex: parâmetros do método), que forem executadas dentro do MODR, ainda gerarão dados analíticos com qualidade e que a robustez do método será mantida, ou seja, não será necessária a realização de alterações pós registro, o que também garante a flexibilidade regulatória (BHUTANI et al., 2014; JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Em adição, por meio do MODR, é viável delinear os controles do método necessários assim como executar a validação do método (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Ainda, considerando a rotina diária de trabalho, recomenda-se que seja estipulada a Normal Operating Range (NOR), que corresponde a região, dentro do MODR, na qual estão estabelecidas as especificações de trabalho (figura 07) (BHUTANI et al., 2014).

35 32 Figura 07 Representação do MODR para um método analítico, contendo o NOR Fonte: adaptado de BHUTANI et al., Validação do método O processo de validação metodológica é obrigatório, cujas diretrizes são muito bem estabelecidas, por exemplo no ICH Q2 (R1) ou RDC 166/17 (BRASIL, 2017; ICH Q2 R1, 2005). No geral, esse processo ocorre isoladamente, uma única vez, após o desenvolvimento do método (VOGT; KORD, 2011). A validação tradicional envolve a avaliação em condições operacionais normais, compreendendo um conjunto de variáveis analisadas em um único ponto (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Por outro lado, na abordagem AQbD, as metodologias desenvolvidas devem ser validadas considerando a ampla variedade de condições que podem haver, não somente avaliando um ponto fixo (ORLANDINI; PINZAUTI; FURLANETTO, 2012). Complementarmente, a avaliação da precisão e acurácia do método em diferentes pontos dentro do MODR permite a obtenção de informações adicionais sobre as incertezas de medição do método além de confirmar se o método cumpre com o seu ATP (REID et al., 2013). Em adição, deve-se ressaltar

36 33 que, uma vez que as metodologias são desenvolvidas e compreendidas profundamente em AQbD, a probabilidade da ocorrência de problemas durante a sua validação é extremamente baixa (VOGT; KORD, 2011). Sendo assim, o principal enfoque da validação do método na concepção AQbD é confirmar que o mesmo irá manter a performance preconizada durante seu uso em rotina assim como atender os critérios estabelecidos no seu ATP (PARR; SCHMIDT, 2017) Estratégia de controle A estratégia de controle corresponde ao conjunto de controles planejados para as possíveis fontes de variabilidade, de modo a assegurar que o método mantenha sua performance, ou seja, que este atenda aos requisitos do ATP durante seu uso rotineiro, bem como em casos em que ocorra a sua transferência (BHUTANI et al., 2014; JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017; VOGT; KORD, 2011). O estabelecimento desses controles é baseado nos dados obtidos durante o processo de desenvolvimento do método, na verificação de sua performance, nos resultados estatísticos oriundos do DoE, na compreensão do MODR, nos estudos de robustez e de estabilidade, nas características do analito de interesse, dentre outros (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017; RAMAN; MALLU; BAPATU, 2015; REID et al., 2013). A atividade de delineamento da estratégia de controle não necessariamente é efetuada uma única vez durante o desenvolvimento do método, de modo que a mesma pode ser revisitada e alterada em diferentes etapas do seu ciclo de vida (MARTIN et al., 2013). Cabe ressaltar que a abordagem AQbD, com relação ao estabelecimento de estratégias de controle, é muito semelhante ao controle que já é efetuado tradicionalmente. A diferença reside no fato dos controles do método serem estabelecidos de acordo com uma ampla base de dados, conforme citado anteriormente, de modo a se assegurar a conexão entre os objetivos do método e a performance apresentada por este (REID et al., 2013). Em adição, essas estratégias não necessitam ser complexas para serem efetivas, por exemplo, a mesma pode corresponder a avisos nos procedimentos operacionais padrão quanto a cuidados envolvendo o uso de um certo grau de reagente, ou sobre a sensibilidade

37 34 de um método com relação a valores de ph (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017) Monitoramento contínuo do método O processo de verificação contínua do método consiste na etapa final do processo de AQbD, contemplando atividades que asseguram que o método se mantém sob controle, ou seja, que este permanece cumprindo os pré-requisitos do ATP, durante o seu ciclo de vida (BHUTANI et al., 2014; JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017). Essas atividades correspondem ao monitoramento do método, que pode ser efetuado com base no uso de cartas controle ou outras ferramentas voltadas para rastrear investigações relacionadas ao método analítico (PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Uma vantagem dessa abordagem se refere ao fato da mesma permitir, proativamente, a detecção, identificação e estabelecimento de tratativas para resultados fora de tendência, Out of Tendency (OOT), e/ou fora de especificação, Out of Specification (OOS), com relação a performance do método, permitindo o processo de melhoria contínua (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, 2015). Um último ponto a ser destacado se refere ao fato de que, periodicamente, os métodos em uso precisam ser revisitados e avaliados, de modo a ser possível identificar possíveis brechas ou oportunidade de melhoria, assim como, avaliar se uma nova tecnologia não seria aplicável (REID et al., 2013). 4.6 QbD X AQbD A definição e princípios base de Qualidade por Design já foram explorados previamente neste trabalho, sendo válida a apresentação do diagrama geral de estruturação do mesmo, de modo a se visualizar os conceitos e etapas envolvidas, conforme demonstrado pela figura 08.

38 35 Figura 08 - Estrutura genérica da abordagem de QbD Fonte: adaptado de PRAMOD et al., Pensando na comparação entre QbD e AQbD, o enfoque do primeiro é com relação as variáveis envolvidas com o processo e o próprio produto final e o de AQbD nas características da metodologia analítica de escolha. Apesar disso, ambos visam, em última instância, assegurar a qualidade do produto final a ser entregue ao paciente, por meio da incorporação da qualidade durante seu processo ou desenvolvimento, ao invés de optar pela abordagem de teste do resultado final, seja ele o produto ou o dado analítico. Nesse caso, é mostrado no quadro 05 algumas características comparativas entre QbD e AQbD.

39 36 Quadro 05 Comparativo entre QbD e AQbD quanto a fundamentos básicos QbD Baseado em abordagem sistemática Qualidade é construída no produto e processo por meio de uma abordagem científica e de design Submissão realizada com base nos conhecimentos do produto e processo Especificações baseadas nos requerimentos de performance do produto AQbD Baseado em abordagem sistemática Qualidade assegurada pela robustez e reprodutibilidade do método (obtidos durante o desenvolvimento do método) Submissão conforme conhecimentos adquiridos quanto ao método e seguridade dos resultados por meio do ATP Especificações baseadas no desempenho do método quanto aos critérios do ATP Processo flexível, permitindo melhorias contínuas dentro do DS visando assegurar a qualidade do produto Foco em robustez na qual se compreende a identificação e o controle das fontes de variabilidade nos materiais e processos (com realização de análise de risco) Design do produto e processo de modo a cumprir com os CQAs Entendimento do impacto dos atributos dos materiais e parâmetros de processo nos CQAs do produto Método flexível dentro do MODR, viabilizando a implementação de melhorias contínuas que asseguram a validade dos resultados obtidos Foco em metodologias robustas, com identificação e controle de fontes de variabilidade relevantes quanto aos reagentes, instrumentação empregada (com realização de análise de risco), bem como busca por análises custo-efetivas Escolha de uma técnica de design da metodologia de modo a atingir os requisitos de capacidade Entendimento do impacto dos parâmetros do método quanto aos resultados obtidos Fonte: adaptado de KAKODKAR et al., 2015; PERAMAN; BHADRAYA; REDDY, Em termos de QbD, é possível ressaltar seis elementos principais da sua estruturação, que são: 1- Quality Target Product Profile (QTPP): corresponde a um conjunto de características de qualidade do produto que idealmente será atingido visando assegurar a qualidade desejada, considerando aspectos de segurança e eficácia do medicamento (COOK et al., 2014; YU et al., 2014) ; 2- Atributos críticos de qualidade (CQAs): Previamente definido no item do presente trabalho. 3- Análise de risco: a realização da análise de risco previamente ao desenvolvimento do produto viabiliza a identificação de possíveis riscos envolvendo a formulação, bem como as variáveis do processo que possam

40 37 impactar a qualidade do produto final, sendo sua definição já apresentada no item A mesma auxilia no desenvolvimento do processo de fabricação, no delineamento de uma estratégia de controle e no manejo do ciclo de vida de um produto (COOK et al., 2014, YU et al., 2014); 4- Espaço de concepção (Design Space): consiste na combinação multidimensional considerando a interação entre as variáveis de entrada e parâmetros de processo que proporcionam garantia de qualidade do produto (ICH Q8 R2, 2009); 5- Estratégia de controle: conforme ICH, a estratégia de controle pode ser definida como conjunto planejado de controles, oriundo da compreensão atual do produto e processo que garante o desempenho do processo e a qualidade do produto (ICH Q8 R2, 2009, p. 16, tradução nossa). Ou seja, esse compilado de controles mantém o produto e o processo funcionando dentro do DS de modo a atender as exigências do QTPP (COOK et al., 2014); 6- Gerenciamento do ciclo de vida: consiste na verificação contínua do processo e implementação de melhorias desde a sua concepção até a descontinuação do produto (COOK et al., 2014); Considerando essa breve descrição quanto aos elementos chave de QbD, é apresentado na figura 09 a correlação entre estas e as ferramentas de AQbD já apresentadas anteriormente.

41 38 Figura 09 Esquema comparativo considerando as etapas de desenvolvimento segundo QbD (em vermelho) e AQbD (em verde) Fonte: Carolina Santos. Legenda: CPP Parâmetros Críticos de Processo (Crtical Process Parameters); Região em amarelo representando o uso compartilhado de ferramentas de análise de risco. É possível notar que ambas apresentam a mesma estrutura base com inúmeros paralelos, o que era de se esperar. Por exemplo, o ATP seria o

42 39 correspondente ao QTPP, o Design Space ao MODR, a parte de controle estratégico, no caso de QbD, é voltada para assegurar a manufatura de um produto com a qualidade desejada e, no caso de AQbD, para assegurar a performance do método, mas no final, ambos visam o atendimento do objetivo inicial estabelecido, etc (JAYAGOPAL; SHIVASHANKAR, 2017). No geral, QbD e AQbD empregam a concepção de design visando assegurar os atributos de desempenho ou qualidade de interesse, bem como a construção de conhecimento sobre o processo envolvido, de modo a se avaliar os parâmetros críticos que influenciam na qualidade do resultado final (seja ele o produto ou o próprio dado analítico). Esse conhecimento também abrange a identificação e controle das variabilidades nas entradas de processo, bem como a monitorização visando a manutenção do controle e o uso de estratégias de melhoria contínua com base em todos os dados que são obtidos (KAKODKAR et al., 2015). 4.7 OFAT X AQbD: Diferenças, vantagens e desvantagens A abordagem quanto ao desenvolvimento da metodologia analítica e sua manutenção e otimização foi dividida nesse trabalho, como a tradicional, também descrita como OFAT, e aquela na qual se aplica os princípios de Qualidade por Design. A diferença entre ambas é significativa no que tange fundamentos, ferramentas utilizadas, passos a serem realizadas, impacto regulatório, dentre outros. Na figura 10 são apresentadas as etapas comumente envolvidas no desenvolvimento da metodologia analítica de modo tradicional com relação ao AQbD, demonstrando claramente a diferença entre ambas. Ainda, no quadro 06, é apresentada uma análise comparativa de alguns pontos chave envolvendo diferenças entre as abordagens tradicional e AQbD.

43 40 Figura 10 - Comparativo entre as etapas de desenvolvimento de metodologia analítica tradicional (em azul) e AQbD (em verde) Fonte: adaptado de RAMAN; MALLU; BAPATU, Quadro 06 Análise comparativa entre abordagem tradicional analítica e AQbD Aspectos Tradicional AQbD Abordagem no desenvolvimento de método Baseado na abordagem empírica, avaliando-se diferentes tentativas para se atingir o objetivo; Atributos a serem medidos quanto aos materiais, processos e produto são de acordo com normas regulatórias; Baseado na abordagem sistemática, com objetivo inicial predefinido representado pelo ATP; Atributos a serem medidos são determinados com base em uma análise de risco robusta e os parâmetros do método estabelecidos com base em uma estratégia multivariada que está em acordo com as preferências do consumidor final; Continua