Entender as alterações moleculares que ocorrem nos tumores malignos tem tido particular interesse por parte dos pesquisadores nos dias de hoje.

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1 AVANÇOS DA TERAIA TARGET MOLECULAR EM CÂNCER YARA CARNEVALLI BAXTER, DAN LINETZKY WAITZBERG Introdução Entender as alterações moleculares que ocorrem nos tumores malignos tem tido particular interesse por parte dos pesquisadores nos dias de hoje. A análise molecular demonstra detalhadamente todas as etapas da progressão das alterações genéticas, envolvendo desde a super-expressão da proto-oncogênese até a perda do gene supressor do tumor. Diferentes são os caminhos envolvidos no processo molecular e de geração de tumor, que por sua vez são influenciados por numerosas seqüências de anormalidades, instabilidades genômicas, desregulação no crescimento celular, hiperatividade em outros sinais, camuflando caminhos e acelerando outros, dando uma força e um direcionamento incontrolável ao tumor/ crescimento tumoral.. Esta variedade de sinais e caminhos também contribuem para o desenvolvimento de outras características fenotípicas do tumor como resistência a apoptose, estímulo à invasão e angiogênese proliferativa. Algumas aberrações ativando caminhos sinalizados pelas células também podem ser esperadas. Estes eventos moleculares são considerados altamente importantes e a base para desenvolver o racional das pesquisas focadas em terapia target molecular. O que é terapia target molecular? Terapia target molecular envolve o uso de droga (s) com a propriedade de interromper sinais ou mudar caminhos na oncogênese. Esta interrupção de sinais ou desvios de caminhos resultam na diminuição do crescimento tumoral e visa a mais completa estabilização da doença. A primeira experiência clínica de sucesso foi realizada com mesilato de imatinibe, um inibidor da interação tirosino-quinase, interrompendo sinais e controlando em 90% dos casos a progressão da leucemia mielóide crônica culminando com o aumento significativo da taxa de sobrevida com muito boa qualidade de vida. A partir deste achado, as linhas de pesquisa para a descoberta de drogas anti-câncer tem sido direcionadas para este raciocínio target molecular, aplicado nos diferentes tipos de câncer visando bloquear os sinais, caminhos e as mais diversas mutações. Como inserir o racional da terapia target molecular no contexto da terapia nutricional? Nos dias de hoje, quando a terapia nutricional está inserida e interpretada como parte importantes dos estudos genéticos e proteômicos, torna-se igualmente sonora analisá-la no contexto da terapia target molecular.

2 Esta análise envolve entender qual é a habilidade dos nutrientes em interromper sinais ou mudar/modificar caminhos a partir de seu fornecimento em doses adequadas, isoladamente ou combinado com outros nutrientes. Interromper sinais e modificar caminhos em terapia nutricional deve ser entendido como fornecer nutriente (s) em quantidade adequada, o suficiente para interromper o processo de proteólise intensa na caquexia do câncer, por exemplo. Neste cenário, o fármaco-nutriente é o personagem principal. Fármaco-nutriente torna-se importante pelas suas propriedades em modular o funcionamento de órgãos vitais (intestino, pulmão, sistema imunológico), alterar o curso natural de doenças e diminuir complicações que não as de fim puramente nutricional. Sua ação é dose-dependente e posiciona-se no limite entre droga e nutriente. A literatura especializada é vasta, e um segmento a qual ela se mostra com alto grau de evidência científica é a de minimizar o risco no aparecimento de complicações pós-operatória em pacientes cirúrgicos oncológicos. A ação farmacológica, inserido no contexto de terapia target molecular vem sendo igualmente explorada na interrupção do processo de caquexia no câncer. A caquexia ainda é de etiologia não totalmente desvendada. Entretanto, são fortes os indícios que a caquexia seja fruto de uma ação sinérgica inapropriada entre múltiplas citoquinas, neuropeptídeos, hormônios do estresse metabólico, e metabolismo intermediário. ara exemplificar este modelo, cabe destacar os caminhos envolvidos nas atividades proteolíticas intensas, responsáveis pelo elevado catabolismo do músculo esquelético. São três os mecanismos: 1. sistema lisossomal 2. citosólico, cálcio-dependente 3. AT-ubiquitina-dependente Este último mostra-se como o mais importante. arece que este mecanismo é particularmente importante não só para o desenvolvimento da caquexia no câncer, mas também nas outra situações não responsivas à correção calóricoprotéica convencional como na sepse, no trauma severo entre outras, Abaixo segue uma figura destacando a ação da ubiquitina-proteosoma na gênese da proteólise intensa, responsável pela perda grave de músculo esquelético no paciente com caquexia do câncer. Figura 1- Sistema ubiquitina proteosoma, diretamente envolvido na gênese da proteólise intensa da caquexia.

3 Sistema ubiquitina-proteasoma E3 Apresentação do Antígeno ao sistema im unol proteasoma 26S 20S Membrana lasma roteína E2 E1 roteína marcada 19S Ubiquitinização (marcador de degradação) Antígeno Aa A via ubiquitina-proteosoma é um mecanismo intra-celular altamente especializado que visa garantir o controle de qualidade na produção de proteínas. As proteínas geradas com alguma mutação ou anomalia é imediatamente identificada e eliminada por esta via. Isto envolve uma ação sinérgica entre o intra-celular e o meio intra-nuclear. Curiosamente, na presente do câncer este mecanismo perde o controle e torna-se canibalizador de proteínas, boas e ruins. O ambiente repleto de citoquinas inflamatórias e outros hormônios decorrentes da presença do tumor mostra-se altamente estimulante e perpetuador deste processo proteolítico hiperestimulado, desenfreado e intenso. ara interromper / modular este processo, nutrientes farmacológicos tem sido investigados, destacando-se a gordura do tipo w-3 (HEA e DHA), a arginina, a leucina. O racional está na figura 2, início o final do processo aplicado na prática clínica, aqui batizado de A to B shift. Figura 2- Da pesquisa target molecular à beira do leito. Racional A to B shift. 1

4 A-B Shift Caquexia B Reabilitado nutricionalmente Identificar possíveis pontos do processo que podem ser interrompidos pelos nutrientes, mudando sinais e caminhos Avaliar resposta clínica, segundo dose e tolerância Caquexia Caquexia A Entender o processo da gênese da caquexia Entender o mecanismo de ação dos nutrientes farmacológicos Terapia nutricional target molecular 3 Nas figuras 3 e 4 tem-se um exemplo esquemático do processo da caquexia explicado via estímulo ubiquitina-proteosoma e a expectativa de reversão deste processo com a suplementação de gordura do tipo w-3, EA e DHA. Figura 3- Ação da suplementação do w-3 como exemplo de terapia target molecular na reversão do processo da caquexia do câncer Terapia nutricional target molecular interrompendo o curso natural da caquexia no câncer resença do tumor Estímulo ao fator estimulante de proteólise e fator mobilizador de gordura Desequiíbrio no controle de qualidade na produção de proteínas no intracelular Estado geral debilitado, anorexia, caquexia rodução intensa de citoquinas e hormônios contraregulatórios Estímulo à via ubiquitinaproteosoma roteólise intensa e apoptose, estímulo à resposta imunológica (mais eicosanóides inflamatórios) roteólise intensa progressiva, não revertida com TN convencional Fornecimento de w-3 (EA e DHA) rodução de eicosanóides menos potentes, menor estímulo ao IF e FMF Minimiza o estímulo da via proteolítica ubiquitina-proteosoma Desacelera o ritmo da proteólise intensa e modula o controle de qualidade intra-celular ubiquitina-proteosoma Quebra o estímulo a caquexia do câncer diminuindo o ritmo da perda de peso intensa, minimiza o sintoma da anorexia, favorece a adesão à TN 5 abreviações: IF: fator indutor de proteólise; FMF: fator mobilizador de gordura, TN: terapia nutricional

5 Estes nutrientes, mudando a composição da membrana celular e nuclear, alterando a comunicação entre as células, modificam sinais, com reflexos importantes no metabolismo intra-celular e respectivo núcleo, quebram o processo, alteram a produção de citoquinas e demais hormônios contra-regulatórios resultando na minimização da proteólise e lipólise intensa e reversão da caquexia. Comentários finais e perspectivas futuras Os significados clínicos deste processo acima descrito ainda se encontra em franco desenvolvimento. A literatura especializada não é conclusiva e muitas descobertas neste sentido estão por vir. Entretanto a visão terapia nutricional target molecular está se tornando cada vez mais clara e num curto espaço de tempo a ciência da nutrição estará utilizando a mesma linguagem aplicada aos cuidados primários do tratamento anti-câncer. ( figura 5). Figura 5- Terapia nutricional target molecular e suas possíveis ações interrompendo os sinais e/ou mudando caminhos no processo de caquexia do câncer Alteração na composição da Membrana celular Estímulo a rodução de citoquinas e hormônios contraregulatórios Caquexia do câncer & Terapia nutricional target molecular Controle da roteólise & lipólise intensa Modulação da via ubiquitina proteosoma 1 É sabido que a guerra contra o câncer é muito complexa para ser efetivamente tratada com uma única droga. A anormalidade molecular que contribui para o fenótipo do tumor maligno é numeroso e complexo. Ultimamente, em terapia target molecular no tratamento anti-câncer, tem-se explorado a combinação mais efetiva na combinação de agentes baseados no fenótipo molecular do tumor do paciente. Em geral, a integração multimodal atinge melhores resultados do que uma única terapia, mesmo em se tratando de target terapy. O mesmo raciocínio deve ser aplicado à terapia nutricional target molecular. O desafio da próxima geração é o de desenvolver estudos com estes nutrientes targets específicos. Isto exige melhor compreensão dos processos, entender as razões dos sucessos e insucessos, identificar e selecionar o grupo de pacientes mais propício a responder adequadamente à terapia, em geral, dependente da sua carga genética e proteonômica.

6 ara aumentar os benefícios terapêuticos será necessário determinar a melhor e mais efetiva combinação de agentes/ nutrientes que possam maximizar a resposta e aumentar as possibilidades de sucesso na terapia. Leitura sugerida 1. Am. Soc. Nutr. Sc :227S-237S. 2. Annual Book of Congress- American Society of Clinical Oncology - ASCO, Orlando, Bioch. Bioph Res Comm : Br J Cancer : British J. Cancer. 2004, 91: Cancer Res : Clin Nutr : Clin Nutr : Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14: J Cel hysiol : Metabolism : N Engl J Med. 2002;346: Nutr Clin. ract. NC 2006, 21: Oncogene. 2002;21:3314.