Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose

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1 Highlights Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Sociedade Brasileira de Hepatologia desde 1967 BH cara nova!

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3 Sumário Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Considerações básicas: Classificação e limitações no uso dos métodos de avaliação da fibrose hepática...4 Edison Roberto Parise Marcadores bioquímicos de fibrose na hepatite C crônica...5 Ana Cláudia de Oliveira Métodos mecânicos: Elastometria hepática transitória (FIBROSCAN )...7 Ruy Tato Marinho Arfi, Shear Wave (Supersonic) e elastografia por ressonância magnética...8 Edison Roberto Parise e Mônica Salum Valverde Borsoi Viana Combinação de testes não invasivos para detecção de fibrose hepática...10 Paulo Roberto Abrão Ferreira Análise crítica dos algoritmos não invasivos...12 Christian Trepo O uso do FIBROSCAN na hepatite B...13 Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso Doença hepática gordurosa não alcoólica: Diagnóstico clínico e histológico Helma Pinchemel Cotrim Métodos de imagem e testes não invasivos na avaliação da esteatose...16 Virginia N. Santos Marcadores não invasivos na doença hepática gordurosa não alcoólica...17 Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira Avaliação da fibrose na doença hepática gordurosa não alcoólica...19 Helena Cortez-Pinto Marcadores de fibrose e inflamação na doença hepática alcoólica...20 Helena Cortez-Pinto Métodos não invasivos para avaliação de fibrose nas doenças hepáticas metabólicas...22 João Galizzi Filho Elastografia hepática transitória nas complicações da cirrose...25 Mônica Salum Valverde Borsoi Viana Elastrografia hepática no transplante hepático...27 Hoel Sette Junior 3

4 Considerações básicas: classificação e limitações no uso dos métodos de avaliação da fibrose hepática Edison Roberto Parise Professor Associado e Chefe do Grupo de Fígado da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia. O diagnóstico da fibrose hepática é, antes de tudo, morfológico e estabelecido pela análise histológica da biopsia do fígado. A biópsia hepática é considerada o padrão ouro no estudo desses pacientes, revelando dados sobre as atividades inflamatórias e o grau de fibrose, demonstrando a presença de doenças concomitantes e processos metabólicos associados, além de ter valor prognóstico e no monitoramento terapêutico. A despeito dessas vantagens, a biópsia apresenta também várias desvantagens, como o fato de ser um método invasivo e, por isso, apresenta riscos de morbidade e mortalidade (o risco de complicações severas é de 1/4.000 a 1/10.000). Além disso, apresenta algumas limitações, como erros de amostragem, concordância entre observadores e fragmento não representativo (menor que 1,5 cm de extensão com menos de dez espaços-porta na biópsia). Os testes não invasivos utilizados no estadiamento da doença hepática têm demonstrado boa acurácia e apresentam como vantagem, além do fato de não serem invasivos, a possibilidade de repetições mais frequentes e o menor custo para sua realização. No entanto, não são testes específicos para o fígado, uma vez que seus parâmetros podem refletir alterações em outros órgãos ou mesmo em reações sistêmicas. (tabela 1) Tabela 1. Comparação entre as vantagens e as desvantagens dos métodos. Biópsia Biomarcadores Mecânicos Método de estadiamento conhecido e com valor prognóstico. Não invasivos, sem contraindicação. Não invasivos, sem contraindicação, fácil de repetir, realizados em paciente ambulatorial, resultado imediato. A favor Condições associadas. Fácil de repetir, realizados em paciente ambulatorial. Reprodutível. Avalia fibrose e suas repercussões. Reprodutível. Específico para tecido hepático. Diagnóstico diferencial. Morbimortalidade. Em uso combinado entre si ou com elastografia é de maior acurácia. Incapaz de discriminar estágios intermediários da fibrose. Incapaz de discriminar estágios intermediários da fibrose. Contra Requer hospitalização. Não organoespecíficos. Falha técnica (5%) e resultados não confiáveis (15%). Contraindicações. Interferências, condições sistêmicas. Custo elevado. Amostragem. Falso positivo (flares, ICC, colestase extra-hepática). Reprodutibilidade. 4

5 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Marcadores não invasivos de fibrose hepática O marcador ideal de fibrose deveria ser específico do órgão, de fácil execução, barato e reprodutível, acurado o suficiente para discriminar diferentes graus de fibrose e capaz de predizer evolução clínica, incluindo insuficiência hepática e mortalidade. Na atualidade, são definidos dois tipos de marcadores, os marcadores bioquímicos (também denominados biomarcadores) e os marcadores mecânicos. Os marcadores bioquímicos podem ser de três tipos: 1. Biomarcadores séricos classe I ou diretos: marcadores envolvidos no turnover da MEC. Nessa classe estão os colágenos: tipos I, IV e pró-colágeno tipo III (Piiinp), as glicoproteínas laminina e fibronectina, os glicosaminoglicanos, representados principalmente pelo ácido hialurônico e os marcadores de fibrólise como o Timps (fator tecidual inibidor das metaloproteinases) e as metaloproteinases. Seu melhor exemplo é o ELF (Enhanced Liver Fibrosis Score), que associa Timp-1 ao propéptide do colágeno tipo III (Piiinp) e ao ácido hialurônico. 2. Biomarcadores indiretos ou classe II: incluindo dosagens bioquímicas das enzimas hepáticas (AST, ALT, relação AST/ ALT, GGT), bilirrubinas, níveis de albumina, protrombina, contagem de plaquetas, colesterol, triglicérides, índice de resistência insulínica, IMC, entre outros. 3. Biomarcadores mistos: combinam marcadores diretos e indiretos, como o Hepascore (idade, alfa-2macroglobulina, ácido hialurônico, bilirrubinas e GGT). 4. Marcadores mecânicos: estão incluídos aqui os métodos que avaliam a elasticidade do parênquima hepático como tradutor do grau de fibrose hepática. A elastometria do tecido hepático pode ser medida pelo Fibroscan, Arfi, ShearWave elastometria e através da ressonância magnética. Referências recomendadas 1. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hepat Jan; 19 (Suppl 1): Bhogal H, Sterling RK. Staging of Liver Disease: which option is right for my patient? Infect Dis Clin North Dec; 26(4): Gonzalez HC, Jafri SM, Gordon SC. Role of liver biopsy in the era of direct-acting antivirals. Curr Gastroenterol Rep Feb; 15(2): Colloredo, G. et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol Aug; 39(2): Bedossa P, Dargère D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology Dec; 38(6): Ana Cláudia de Oliveira Marcadores bioquímicos de fibrose na hepatite C crônica Professora Adjunto do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Carlos. Médica Assistente da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. O crescente número de estudos tem avaliado o emprego de marcadores bioquímicos não invasivos na avaliação da fibrose hepática, na infecção crônica pelo vírus C. Inúmeros testes têm sido estudados, mas, sem dúvida, os biomarcadores mais bem validados e empregados nesta avaliação são os não comerciais APRI (AST e plaquetas) e FIB-4 (idade, AST, ALT e plaquetas), e entre os comerciais - FibroTest (GGT, bilirrubinas, haptoglobina, alfa-2macroglobulina, apolipoproteína A1, idade e gênero) e Fibrometer (alfa-2macroglobulina, plaquetas, tempo de protrombina, AST com ou sem ácido hialurônico). O APRI é um teste simples, de fácil obtenção e aplicação prática. Em sua descrição original, o APRI apresentou acurácia diagnóstica demonstrada pela área sob a curva (ASC) de 0,80 e 0,89 na identificação de fibrose significativa e 0,88 e 0,94 para cirrose. Em estudo realizado em nosso meio encontramos resultados semelhantes aos descritos anteriormente, mas duas metanálises tiveram resultados menos robustos, com acurácia de 77% para predição de fibrose significativa e de 84% para cirrose. Em trabalho encaminhado à publicação, um valor de APRI maior que 1,5 fez o diagnóstico de fibrose significativa (F2-F4) em mais de 90% dos casos. O FIB-4 foi aplicado tanto em pacientes monoinfectados e coinfectados com HIV com especial indicação em avaliar fibrose avançada. Em grande coorte de pacientes nos EUA o FIB-4 apresentou ASC de 0,83 na identificação de fibrose avançada (F3-4). 5

6 FibroTest é, sem dúvida, o teste mais validado e empregado no estudo do portador de hepatite C; no trabalho original ele apresentou ASC superior a 80% na identificação de fibrose, sendo capaz de evitar 46% das biópsias que seriam normalmente empregadas, entretanto, mostrou-se limitado na identificação de estágios intermediários de fibrose. Posteriormente, outros estudos independentes avaliaram o teste na hepatite C. Em geral, o teste apresenta uma acurácia diagnóstica entre 74% e 87% para fibrose significativa e 71% e 87% para cirrose. Em estudos comparativos, FibroTest apresentou desempenho significativo e concordância com APRI e FIB-4 em mais de 70% das vezes. Em metanálise comparando os diferentes biomarcadores, Fibrometer foi o que obteve a melhor acurácia diagnóstica, tanto para fibrose significativa quanto para cirrose (ASC 0,86 e 0,91, respectivamente), mas as diferenças com os demais testes não parecem ser muito significativas na prática. Recentemente a Organização Mundial de Saúde, em seu guideline para hepatite C, aconselha, para países com reduzidos recursos financeiros, o emprego de APRI e FIB-4 na avaliação da fibrose. A estratégia proposta é utilizar os valores de corte inferiores desses testes para excluir e os valores de corte mais elevados para confirmar determinado grau de fibrose (por exemplo, maior ou igual a F2 ou F4). A despeito de boa acurácia para a classificação dos pacientes, um significativo número de casos não estará compreendido entre os valores de corte e não poderão ser avaliados. Tentando aumentar o valor destes biomarcadores na atualidade eles têm sido aplicados de forma combinada, constituindo os chamados painéis de marcadores, ou índices, ou algoritmos. Na maioria das vezes esses painéis combinam marcadores diretos (componentes relacionados à matriz extracelular) e marcadores indiretos (relacionados ao funcionamento hepático). Mais recentemente, estudos têm procurado avaliar a aplicação concomitante ou sequencial dos diferentes marcadores bioquímicos na forma de algoritmos, na tentativa de melhorar a acurácia dos mesmos quando aplicados isoladamente. Dentre os algoritmos que utilizam apenas biomarcadores séricos mais bem validados na hepatite C, podemos citar o SAFE biopsy (aplicação sequencial de APRI e FibroTest ), Fibropaca (FibroTest +APRI/Forns) e Leroy (FibroTest +APRI). A diferença básica entre esses testes é a aplicação em forma sequencial ou associada e que o teste de Leroy, diferentemente dos demais, se aplica para a detecção de fibrose significante, mas não para cirrose. Estudo comparativo entre esses métodos está apresentado na tabela 1. A análise de custo-benefício confirma a semelhante aplicabilidade desses algoritmos. Tabela 1. Estudos comparativos. Acurácia No Bx evitadas Acurácia No Bx evitadas Fibrose significativa (F 2) Cirrose (F4) SAFE biopsy 90% 44% 87% 79% FIBROPACA 88% 52% 85% 76% LEROY 94% 29% - - Conclusão A utilização de biomarcadores simples (APRI e FIB4) no estadiamento não invasivo da hepatite C se justifica em países menos desenvolvidos, mas há significativo número de casos não classificados por esses métodos; Testes comerciais (Fibrometer e FibroTest ) apresentam melhor acurácia que os anteriores, mas, além do custo, ainda não cobrem todo espectro da doença; A associação de biomarcadores, como APRI+FT, melhora a acurácia diagnóstica e reduz a necessidade de biópsia nesses pacientes. Referências recomendadas 1. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology Aug;38(2): Parise ER, Oliveira AC, Figueredo-Mendes C, el al. Noninvasive sérum markers in the diagnosis of strustural liver damage in chronic hepatites C vírus infection. Liver Int Nov;26(9): Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, Wang Q, Jiang XJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology Mar;53(3): Shaheen AAM, Myers R. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review. Hepatology Sep;46(3): Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection: Comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology Jul;46(1): Holberg SD, Rupp LB, Lu Mei, et al. Noninvasive serum fibrosis marker for screening and staging chronic hepatites C virus patients in a large US cohort. Clin Infect Dis Jul;57(2): Imbert-Bismut F, Ratziu V, Laurence Pieroni L, et al. MULTIVIRC Group: Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet Apr 7;357(9262): Leroy V, Hilleret MN, Sturm N, et al. Prospective comparison of six noninvasive scores for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol J Hepatol May;46(5): WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection; Disponível em: hepatitis/hepatitis-c-guidelines/en/ 10. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Comparison of three algorithms of non-invasive markers of fibrosis in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther Jan;35(1):

7 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Métodos mecânicos: elastometria hepática transitória (FibroScan ) Ruy Tato Marinho Médico do Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia do Hospital Santa Maria de Lisboa. O FibroScan (Echosens, FSC) é uma nova técnica não invasiva que usa um sistema de ultrassons, utilizada para quantificar a fibrose hepática. É indolor, reprodutível, não dependente do operador, sem contraindicações. É suscetível de repetição, não necessitando da intervenção de outras especialidades como a imagiologia e a anatomia patológica para a avaliação hepática. O resultado é imediato, apresentado numa variável numérica, sendo o tempo necessário para a sua execução cerca de cinco minutos. O FSC é composto por uma sonda, um sistema eletrônico e uma unidade de controle. A sonda contém um vibrador de baixa frequência que no seu eixo tem um transdutor de ultrassons com frequência superior a das ecografias correntes, sendo de 3,5 MHz. O dispositivo é baseado na elastografia transitória unidimensional (1-D), uma técnica que utiliza ondas elásticas (50 Hz) e de ultrassons de baixa frequência (5 MHz), medindo a elasticidade hepática. A velocidade de propagação está diretamente relacionada com a elasticidade. Quanto maior for a velocidade, maior será a rigidez, medida em kilopascal (kpa), e mais elevada é a fibrose. No caso da sonda não se localizar na área hepática ou se a pressão do transdutor na pele for demasiada elevada ou reduzida, o aparelho rejeita de forma automática a medição. O FSC tem excelente correlação com o estadio de fibrose, avaliada através da escala Metavir. O método foi inicialmente validado para a determinação da fibrose na hepatite C crônica, mas tem sido recentemente estendido a outras entidades, como a hepatite B crônica e doenças colestáticas. É um exame muito bem-aceito pelos doentes, mesmo aqueles que recusam a biopsia, não necessitando de internamento. Para aumentar a acurácia do exame tem sido sugerido um jejum de duas a três horas. Só foram validados exames com dez medições válidas, com taxa de sucesso superior a 60% (número de medições válidas/número total de medições). O FSC está contraindicado nos doentes com obesidade mórbida, ascite ou com espaços intercostais estreitos, devido à reduzida eficácia. No contexto do estadiamento da hepatite C crônica a determinação do estádio de fibrose é muito importante para a decisão do início da terapêutica, designadamente naqueles cujas aminotransferases se situam dentro dos valores normais. Nesses doentes um estadio de fibrose significativo pode justificar e indicar a terapêutica. A determinação de alguns marcadores bioquímicos tem sido utilizada para a aferição da fibrose hepática, mas ainda sem ampla generalização. Além do mais, alguns estudos sugerem que o FSC é superior ao FibroTest no diagnóstico não invasivo da fibrose hepática. O FSC é um exame ecográfico entusiasticamente aceito pelos doentes, objetivo e seguro, que pode ser executado periodicamente sem riscos, à semelhança das ecografias abdominais, com o intuito de medir de forma quantitativa a progressão ou a involução da fibrose. No entanto, tem a vantagem de determinar a rigidez hepática num volume do parênquima 100 vezes superior à amostra colhida através da biópsia. O FSC foi inicialmente avaliado de forma prospectiva em duas grandes séries de doentes com hepatite C, mostrando estes estudos boa correlação com a classificação Metavir, (principalmente para os estadios de F2 a F4) com as curvas ROC entre 0,79 (F2) e 0,97 (F4). Vários estudos mostraram correlação positiva significativa entre a EHT e o grau de fibrose hepática avaliado tanto pelo escore de Metavir quanto por análise morfométrica computadorizada. Castéra et al. compararam o desempenho da EHT, do FibroTest e da relação AST/ plaquetas (APRI) em 183 pacientes, as áreas sobre a curva do FibroScan, do FibroTest e do APRI para o diagnóstico de fibrose significativa (F maior ou igual a 2) foram de 0,83, 0,85 e 0,78; e, para estimar a presença de cirrose hepática (F4), foram, respectivamente, 0,95, 0,87 e 0,83. A EHT mostrou desempenho diagnóstico semelhante para predizer o grau de fibrose quando este foi avaliado através de morfometria computadorizada, com ASC de 0,88 e 0,90 para identificar F maior ou igual a 2 e F4, respectivamente. A maioria dos trabalhos utiliza pontos de corte similares para discriminar pacientes com fibrose significativa (7,1 kpa) e cirrose (12,5 kpa). Porém, alguns estudos empregaram pontos de corte um pouco mais elevados para pacientes com cirrose (14,5 kpa), o que aumentaria o valor preditivo positivo do teste, mas diminuiria sua sensibilidade diagnóstica. Os pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores de HCV são mostrados na figura 1. Em resumo, a EHT possui uma acurácia elevada para predizer a presença de cirrose hepática, com áreas sob a curva (ASC) variando entre 0,90 e 0,98. Entretanto, existe sobreposição dos valores nos pacientes com estadiamento igual ou inferior a F2, o que diminui o poder discriminativo da EHT nesse subgrupo. Em trabalho desenvolvido em nosso serviço, a EHT mostrou ser um teste altamente sensível para separar pacientes cirróticos de várias etiologias de pacientes com menores graus de fibrose (figura 2). A EHT foi igualmente analisada em populações especiais de portadores de hepatite crônica C, tais como coinfecção HCV-HIV e hepatite crônica C pós-transplante, com acurácias equivalentes à dos pacientes habituais. 7

8 kpa 7,1 8,7 9,5 12,5 14,5 FOF1 F1F2 F2 F3 F3F4 F4 40 Figura 1. Pontos de corte para a estimativa do grau de fibrose em portadores de hepatite crônica C. Fibroscan N Sem cirrose Cirrose Figura 2. Valores obtidos para o FibroScan em pacientes com e sem cirrose. Referências recomendadas 1. Rigamonti C, Donato MF, Fraquelli M, et al. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation. Gut Jun;57(6): de Lédinghen V, Douvin C, Kettaneh A, et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Feb 1;41(2): Marinho R, Serjo F, Velosa J, Carneiro de Moura J. Utilidade da elastografia hepática transitória (Fibroscan ) na cirrose hepática. GE - J Port Gastrenterol. 2007;14: Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology Feb;128(2): Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology Jan;41(1): Moreno-Otero R, Trapero-Marugan M, Mendoza J. Liver fibrosis assessment by transient elastography in hepatitis C patients with normal alanine aminotransferase. Gut Jul;55(7): Colletta C, Smirne C, Fabris C, et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases. Hepatology Oct;42(4): Arfi, Shear Wave (Supersonic) e elastografia por ressonância magnética Edison Roberto Parise Professor Associado e Chefe do Grupo de Fígado da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia. Mônica Salum Valverde Borsoi Viana Coordenadora do Grupo de Fígado e Médica Preceptora do Serviço de Gastroenterologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Diversos métodos mecânicos foram desenvolvidos e já estão sendo comercializados, inclusive no Brasil, entre eles destacam-se a Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI), a Supersonic Shear Wave Elastography (SWE) e a elastografia hepática por ressonância magnética. O Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) é um método mais novo que o FibroScan e que se presta a avaliar a fibrose não só no parênquima hepático, bem como em outros órgãos, como retina, baço, entre outros. Este método acopla a elastometria a um aparelho de ultrassonografia e, através dele, pode ser selecionada a profundidade na qual será avaliada 8

9 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose a elasticidade hepática através de caixa de medida (10 mm de profundidade e 5 mm largura). A medida é realizada no lobo direito, através do espaço intercostal. O operador solicita do paciente apneia, geralmente durante as medidas, para evitar a movimentação hepática. São feitas dez medidas válidas e a mediana calculada em m/s. O resultado da medida e a sua profundidade são mostrados no monitor, semelhante à elastografia hepática transitória (FibroScan ). O Intervalo Interquartil (IQR) passou a ser usado também recentemente para esse método, visando melhora da acurácia. A acurácia deste método tem sido descrita como um pouco inferior à da elastografia hepática transitória e superior à dos demais métodos alternativos como o FibroTest e APRI Score (AST platelet ratio index), com os pontos de corte de 1,35 para F2, 1,55 para F3 e 1,75 para F4. Os estudos com este método ainda divergem com relação aos pontos de corte que devem ser adotados. Em um deles, realizado na Europa e na Ásia com 914 pacientes em dez centros de países asiáticos e europeus, houve boa correlação entre o ARFI e a fibrose encontrada principalmente nos pacientes europeus, mas houve diferença nos pontos de corte para fibrose significativa e cirrose nos pacientes europeus e asiáticos. A acurácia não foi boa nos graus mais precoces de fibrose (F0 a F2). Recente metanálise encontrou resultados semelhantes entre a elastometria avaliada pela ARFI e pelo FibroScan. A elastografia supersônica por Shear Wave (onda de serrilhamento) é uma técnica de elastometria baseada na ultrassonografia, que tem a capacidade de medir a elasticidade do parênquima hepático. Apresenta elevada reprodutibilidade (até 98%) com falha em 2% a 3% dos casos relacionados a espaços intercostais estreitos, obesidade mórbida (IMC maior que 32) e dificuldade em manter a apneia, mas não é afetada pela presença de ascite. A quantificação da elasticidade hepática, a exemplo da EHT, é feita em kpa. Aparentemente a SWE teria melhor capacidade de discriminar valores intermediários de fibrose (tabela 1) que a EHT e o ARFI.Uma avaliação comparativa entre os métodos foi feita por Berzigotti e Castera e é apresentada com algumas modificações nas tabelas 2 e 3. A elastografia hepática por Ressonância Magnética (RM) é o mais novo de todos os métodos mecânicos e parece ser o mais promissor com relação à acurácia. O custo é mais elevado, além de ser de baixa aplicabilidade para estudos populacionais. Em estudo comparativo com 141 pacientes, este método foi comparado à elastografia por ultrassonografia e ao APRI Score (AST platelet ratio index). A acurácia da elastografia por RM foi superior à dos outros métodos quando tomados isoladamente ou em associação. Os pontos de corte utilizados foram: 2,4 para F igual ou maior que 1, 2,5 para F igual ou maior que 2, 3,1 para F igual ou maior que 3 e 4,1 para F igual ou maior que 4. As limitações para este método já conhecidas até o momento são claustrofobia, sobrecarga metabólica de ferro e obesidade que não permita acomodação do paciente no equipamento de ressonância. Tabela 1. Estudos comparativos entre SWE e EHT para avaliação da fibrose em portadores de hepatite C. AUROC1 F 1 F 2 F 3 F=4 SWE 0,89 0,88 0,93 0,93 EHT 0,86 0,84 0,87 0,90 ARFI 0,84 0,81 0,89 0,90 SWE (Supersonic Shear Wave Elastography), EHT (Elastografia Hepáica Transitória) e ArFi (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) em 349 pacientes submeidos à biópsia hepáica (Cassinoto et al., 2014). Tabela 2. Vantagens e desvantagens dos métodos mecânicos. Imagem de radiação por força de Elastografia transitória (EHT) radiação acústica (ARFI) Vantagens Pode ser implementada em máquinas Padrão de referência a ser batido comuns de US Fácil utilização (realizada a beira do leito; rápida, curva aprendizado curta) Boa reprodutibilidade Variação ampla de valores (2-75 kpa) Critérios de qualidade bem definidos Alta performace para cirrose (ASC > 0,9) com valor prognóstico Máquina portátil fácil de transportar, permite estudos populacionais (mas sem sonda XL) ROI menor que TE mais escolhida pelo operador Maior aplicação que TE (ascite e obesidade) Performace equivalente TE para fibrose significante e cirrose Menor custo Shear Wave Elastography (SWE) Pode ser implementada em máquinas comuns de US ROI pode ser ajustada e tamanho e localização escolhida pelo operador Medida da elasticidade hepática em tempo real Performance pode ser maior que TE para fibrose significante Variação mais ampla de valores (2-150 kpa) Boa aplicabilidade 9

10 Tabela 3. Vantagens e Desvantagens dos métodos mecânicos. Elastografia transotória (EHT) Imagem de radiação por força de radiação acústica (ARFI) Desvantagens Shear Wave Elastography (SWE) Requer aparelho exclusivo Validação em andamento Validação necessária Região de interesse (ROI) não pode ser escolhido Dificuldade em discriminar entre estágios intermediários de fibrose Baixa aplicabilidade (obesidade, ascite) limitada pela experiência observador Falso positivo em hepatite aguda, colestase extra-hepática e congestão hepática Alto custo equipamento (incluindo recalibração regular) Unidades (m/sec) diferente do TE (kpa) Dificuldade em discriminar entre estágios intermediários de fibrose Estreita margem de valores ( m/sec) Critérios de qualidade não bem definidos Influência da inflamação? Dados limitados sobre reprodutibilidade Dificuldade em discriminar entre estágios intermediários de fibrose Critérios de qualidade? Influência da inflamação? Valor prognóstico na cirrose bem estabelecido Valor prognóstico na cirrose? Valor prognóstico na cirrose? Longa curva aprendizado Curva aprendizado? Referências recomendadas 1. Friedrich-Rust M, Wunder K, Kriener S, et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography. Radiology Aug;252(2): Sporea l, Bota S, Peck-Radosavljevic M, et al. Eur J Radiol Dec;81(12): Goertz RS, Zopf Y, Jugl V, et al. Measurement of liver elasticity with acoustic radiation force impulse (ARFI) technology: an alternative noninvasive method for staging liver fibrosis in viral hepatitis. Ultraschall Med Apr;31(2): Bota S, Sporea I, Sirli R, Popescu A, Dănilă M, Sendroiu M. Factors that influence the correlation of acoustic radiation force impulse (ARFI), elastography with liver fibrosis. Med Ultrason Jun;13(2): Cassinotto C, Lapuyade B, Mouries A, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: comparison of Supersonic Shear Imaging with ARFI and FibroScan.J Hepatol Sep;61(3): Huwart L, Sempoux C, Vicaut E, et al. Magnetic resonance elastography for the noninvasive staging of liver fibrosis. Gastroenterology Jul;135(1): Zhao H, Chen J, Meixner DD, Xie H, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis using ultrasound-based shear wave measurement and comparison to magnetic resonance elastography. J Ultrasound Med Sep;33(9): Berzigotti A, Castera L.Update on ultrasound imaging of liver fibrosis. J Hepatol Jul;59(1): Bota S, Herkner H, Sporea I, et al. Meta-analysis: ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver Int Sep;33(8): Combinação de testes não invasivos para detecção de fibrose hepática Paulo Roberto Abrão Ferreira Médico do ambulatório de Hepatites Virais e HIV da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Médico do ambulatório de Hepatites Virais e HIV do CRT DST Aids de São Paulo. Na prática clínica, a determinação de fibrose hepática é fundamental em duas circunstâncias: (I) detectar pacientes com fibrose clinicamente significativa (maior ou igual a F2), critério para a indicação de tratamento; (II) detectar pacientes com cirrose. Para a identificação de pacientes com fibrose clinicamente significativa, sensibilidades e especificidades acima de 85% podem ser consideradas suficientes porque não há consequências clínicas relevantes de falsos positivos ou falsos negativos. Sabendo-se que a performance da elastografia hepática e a dos biomarcadores demonstram ser equivalentes, sua utilização depende da disponibilidade local. Estratégias que combinam dois biomarcadores séricos ou elastografia com marcadores biológicos têm sido propostas para aumentar a precisão diagnóstica em pacientes com hepatite C, particularmente para o diagnóstico de fibrose hepática clinicamente significativa. Há vantagem na combinação de dois métodos com princípios não relacionados, tais como elastografia (método biofísico) e biomarcadores, em vez de dois métodos com o mesmo princípio, como dois biomarcadores. A elastografia fornece uma medida mais direta da estrutura do fígado e 10

11 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose não é afetada por comorbidades que podem alterar os resultados dos biomarcadores. Porém, os biomarcadores não têm relação com os critérios de validade-qualidade para a aplicabilidade da elastografia (taxa de sucesso e variação interquartil). Assim, são estratégias complementares. Além disso, a combinação de elastografia e biomarcadores pode ser mais eficaz do que a combinação de dois biomarcadores para a detecção de fibrose significativa (número significativamente maior de biópsias hepáticas evitadas) (tabela 1). No entanto, essa estratégia só foi validada em estudos envolvendo pacientes com hepatite C, é mais cara e pode ser dificultada pela menor aplicabilidade (ou seja, número de exames válidos ou confiáveis) da elastografia, comparada com a dos biomarcadores. A identificação dos pacientes com cirrose requer testes com maiores níveis de sensibilidade, porque os pacientes podem necessitar de terapias específicas e devem ter as complicações clínicas rastreadas. A elastografia parece ser a mais adequada para a detecção de cirrose, pois tem nível mais elevado de desempenho que os biomarcadores. Para a detecção de cirrose a combinação de elastografia com biomarcadores não aumenta a precisão diagnóstica, no entanto, a aplicabilidade da elastografia é inferior (80% vs. 95%) em relação aos testes com biomarcadores, e os níveis de desempenho desses diagnósticos podem não diferir quando se analisa pela intenção de diagnóstico. O uso de elastografia e biomarcadores, em associação, tem sido recomendado na França pela Haute Autorité de Santé e pela EASL para avaliação de primeira linha de fibrose hepática em pacientes com hepatite C sem comorbidades e considerando o genótipo, como prática em saúde pública (figura 1). A relação de custo-efetividade dessa estratégia ainda aguarda avaliação científica. Tabela 1. Avaliação de associação de testes não invasivos para detecção de fibrose clinicamente significativa ou cirrose. F4 F 2 Algoritmos Acurácia Biópsia evitadas Acurácia Biópsia evitadas SAFE APRI FT 89-91% 75-79% 90-97% 44-48% Bordeux FS + FT 96% 79% 88% 72% Angers FS + FT 91% 90,7% 91,6% 80% Comorbidades? HCV Biomarcador + Elastografia Genotipagem Discordância Concordância Motivos? Repetir? Zona cinza FO F1 F2 F3 F4 BxH sem influência na conduta Sem BxH seguir ou TTO (genótipo) BxH sem influência na conduta Sem BxH TTO VEG/CHC Figura 1. Algoritmo de associação de elastografia e biomarcadores para avaliação de fibrose hepática. Referências recomendadas 1. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology Jan;53(1): Degos F, Perez P, Roche B, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol Dec;53(6): Zarski JP, Sturm N, Guechot J, et al. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study. J Hepatol Jan;56(1): Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology Feb;128(2): Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol Apr;44(4): Epub 2006 Feb 8. 11

12 Análise crítica dos algoritmos não invasivos Christian Trepo Liver Unit Hôpital de la Croix Rousse Lyon France A grande evolução da terapêutica da hepatite C crônica com redução importante dos efeitos colaterais, indicação mais ampla, menor duração e aumento importante da eficácia, tem tornado a biópsia hepática nos portadores de hepatite C um método obsoleto para avaliar e decidir quem tratar. Hoje as principais perguntas a serem respondidas são se o paciente tem ou não cirrose ou se estamos diante de um fígado normal ou com fibrose, e essas informações podem ser obtidas pelos métodos não invasivos. Na França, em 2007, Casterá já demonstrava importante queda no número de biópsia hepáticas realizadas nesses pacientes e nos últimos anos esse número tem diminuído progressivamente. Os diferentes métodos não invasivos, sejam eles biomarcadores ou métodos mecânicos quando comparados entre si de forma isolada não demonstram muita diferença de acurácia diagnóstica. Degos et al., analisando comparativamente os biomarcadores entre si em mais de pacientes, não encontraram diferença estatística da ASC entre os métodos para o diagnóstico de fibrose significativa (F maior ou igual a dois) e cirrose. Nesse mesmo estudo, o FibroScan apresentou desempenho semelhante ao dos métodos bioquímicos para fibrose significativa e estatisticamente superior para o diagnóstico de cirrose (tabelas 1 e 2). A associação dos métodos, tanto entre biomarcadores como biomarcadores com elastografia, não tem indicação no paciente cirrótico uma vez que a área sobre a curva para a elastometria é de 0,94 no diagnóstico de cirrose. Entretanto, é importante conhecer as limitações dos métodos empregados. A elastometria hepática transitória, por exemplo, apresenta limitações para o uso, como os níveis das aminotransferases, a experiência do examinador e a obesidade. Embora a sonda XL tenha melhorado a aplicabilidade do método, ainda assim, uma significativa proporção de casos fornece dados não confiáveis, e os valores da elastometria podem mudar significativamente no paciente com atividade inflamatória mais acentuada (figura 1). Tabela 1. Desempenho comparativo / Fibrose significativa ou importante. Número de pacientes Prevalência Ponto de corte AUC FibroScan ( ) Fibrotest P=NS ( ) Fibrometer ( ) APRI* ( ) Hepascore ( ) N=1307 pacientes; F2: 56%. Degos et al. J Hepatol 2010; 53: * APRI = índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta. Tabela 2. Desempenho comparativo / Cirrose. Número de pacientes Prevalência Ponto de corte AUC FibroScan ( ) Fibrotest P< ( ) Fibrometer ( ) APRI* ( ) Hepascore ( ) N=1307 pacientes; F4: 14%. Degos et al. J Hepatol 2010; 53: *APRI = índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta. 12

13 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Usar operadores com > 50 exames Inexperiência Inflamação Conhecer a ALT O paciente precisa fazer 2-3 horas de jejum antes Fatores de confusão Não estar em jejum congestão Obesidade Examinar insuficiência cardíaca direita Usar sonda extragrande no IMC 30 Conclusão Figure 1. Fatores de confusão de rigidez do fígado. Tapper, Castera, Afdhal. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; In press. Métodos não invasivos são confiáveis, tanto na hepatite C como na B, os biomarcadores séricos apresentam alta aplicabilidade e performance semelhante entre patenteados e não patenteados. A EHT é a mais acurada para diagnóstico de cirrose, mas os valores de corte precisam ser adaptados de acordo com os níveis de ALT e sua aplicabilidade tem limitações na obesidade. Havendo diagnóstico de cirrose pelo FS não há necessidade de confirmação por biomarcador e menos ainda por biópsia hepática. Resultados semelhantes são observados entre os testes sanguíneos validados, como FibroTest, APRI, Fib4, Fibrometer e CirrhoMeter, e não requerem EHT. Para fibrose significativa, os resultados não são tão robustos, e a associação dos métodos em algoritmos está indicada. O uso do FibroScan na hepatite B Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso Médica do Serviço de Hepatologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro. O FibroScan, ou elastografia hepática transitória, é um exame de boa acurácia para a determinação de fibrose significativa (F2 do escore de Metavir), Auroc 0,81, e alta acurácia para os diagnósticos de fibrose avançada (F3 do escore de Metavir), Auroc 0,93, e cirrose (F4 do escore de Metavir), Auroc 0,93 (figura 1). O desempenho diagnóstico do método na avaliação dos pacientes portadores do vírus da hepatite B é semelhante àquele encontrado nos portadores do vírus da hepatite C. Para discriminar os diferentes níveis de fibrose na hepatite B crônica foram determinados pontos de corte: 7,2 kpa para F2, 8,1 kpa para F3 e 11 kpa para F4. A elevação das transaminases pode ser um fator capaz de confundir a avaliação do grau de fibrose hepática. Apesar de estudos não demonstrarem em caucasianos diferenças necessárias nos pontos de corte para presença de transaminases elevadas, a maioria dos trabalhos sugere cortes mais elevados nos pacientes com ALT elevada para discriminar a presença de fibrose, sobretudo em orientais. Chan et al., em estudo publicado em 2009, propôs um algoritmo para portadores de hepatite crônica B: pacientes com transaminases normais e resultados de elastografia hepática menores que 6,1 kpa deveriam ser apenas acompanhados, pois a sensibilidade é maior que 93% para exclusão de fibrose avançada. Já os indivíduos com resultados entre 6,1 e 9 kpa estão na zona cinza e deveriam ser submetidos a biópsia hepática para classificação histológica. Naqueles com exames de elastografia maior que 9 kpa há necessidade de tratamento (100% de especificidade para fibrose avançada). Nos portadores do vírus da hepatite B e transaminases aumentadas acima de 1-5 vezes o limite superior da normalidade, resultados de elastografia hepática menores que 7,4 kpa deveriam ser apenas acompanhados, pois a sensibilidade é maior que 96% para exclusão de fibrose avançada. Já os indivíduos com resultados entre 7,5 e 12 kpa estão na zona cinza e deveriam ser submetidos a biópsia hepática para 13

14 classificação histológica. Naqueles com exames de elastografia maior que 12 kpa há indicação de tratamento (98% de especificidade para fibrose avançada). Diversos estudos mostram que pacientes em tratamento com análogos, como o Entecavir ( baraclude), apresentam redução nos valores da elastografia após o tratamento, e essa queda tende a ser progressiva. Com relação àqueles indivíduos com cirrose hepática pelo vírus da hepatite B, há maior incidência de complicações em pacientes com resultados de FibroScan maior ou igual a 10 kpa (figura 2) HBV FO-F1 F2 F3 F4 Marcelin et al., Liver International Figura 1. Valores de FS na hepatite crônica B. ALT normal 5,0 kpa 91% de sensibilidade para excluir fibrose > 6,0 kpa - 6,0 kpa 90% de sensibilidade para excluir fibrose em ponte > 6,0 kpa 9,0 kpa Zona cinza 9,0 kpa - 12,0 kpa 100% de especificidade para diagnóstico de fibrose em ponte > 12,0 kpa 96% de especificidade para diagnosticar cirrose Apoio Observação Biópsia de fígado Considerar tratamento Considerar tratamento ALT elevada (> 1-6 vezes o LSN) 5,0 kpa 92% de sensibilidade para excluir fibrose > 5,0 kpa 7,5 kpa 96% de sensibilidade para excluir fibrose em ponte > 7,6 kpa 12,0 kpa Zona cinza > 12,0 kpa 13,4 kpa 98% de especificidade para diagnosticar > 13,4 kpa 93% de especificidade para diagnosticar cirrose Apoio Observação Biópsia de fígado Considerar tratamento Considerar tratamento Chan HL et al. Viral Hepatol Figura 2. Algoritmo clínico recomendado de medida da rigidez do fígado em pacientes com níveis de alanina aminotransferase (ALT) normais e elevados (> 1-5 vezes o limite superior da normalidade). Referências recomendadas 1. Marcellin P, Ziol M, Bedossa P, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B. Liver Int Feb;29(2): Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C, et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int Apr;32(4): Arena U, Vizzutti F, Corti G, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology Feb;47(2): Chan HL, Wong GL, Choi PC, et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J J Viral Hepat Jan;16(1): Fung J, Lai CL, Seto WK, Wong DK, Yuen MF. Prognostic significance of liver stiffness for hepatocellular carcinoma and mortality in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat J Viral Hepat Oct;18(10):

15 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Doença hepática gordurosa não alcoólica: diagnóstico clínico e histológico Helma Pinchemel Cotrim Professora Associada da Gastroentereologia e Hepatologia da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) abrange a esteatose e esteatoepatite, com potencial de evolução para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Para diagnosticar pacientes com DHGNA, o desafio inicial do clínico ou hepatologista é saber se o paciente tem diagnóstico de esteatose ou esteatoepatite (NASH) associada ou não a fibrose ou cirrose, uma vez que essas fases da doença apresentam aspectos clínicos, evolutivos e prognóstico diferentes. A esteatose tem menor potencial de evolução e pode permanecer estável na maioria dos pacientes, se forem controlados os fatores de risco. Esses pacientes têm uma sobrevida estimada semelhante à da população geral; de 20% a 30% dos casos podem evoluir para NASH, e de 1% a 2% para cirrose. Pacientes com NASH têm um potencial evolutivo maior, tem uma sobrevida estimada menor do que a da população geral e apresentam maior índice de mortalidade por doença hepática e por doença cardiovascular. A ausência de sinais e sintomas, frequente em pacientes com esteatose e NASH, é também um desafio no diagnóstico da doença. A grande maioria dos pacientes apresenta sintomas inespecíficos, quando existentes. Alguns critérios podem colaborar no diagnóstico clínico da DHGNA. Entre eles a presença de fatores de risco ou a identificação da síndrome metabólica, história negativa ou ocasional (menor que 20 g/dia) de ingestão alcoólica, exclusão de outras doenças de fígado (hepatite crônica pelos vírus B e C, hepatite autoimune e hemocromatose) e presença de esteatose em métodos de imagem. Na avaliação do paciente com DHGNA a história clínica deve ser cuidadosa, o exame físico deve ser completo, com atenção especial para índices antropométricos, pressão arterial e sinais de doença hepática. A avaliação laboratorial pode contribuir no diagnóstico clínico com a realização do perfil hepático e lipídico, glicemia, insulina, ferritina e exames para afastar os principais diagnósticos diferenciais de outras doenças crônicas do fígado. Os métodos de imagem, notadamente a ultrassonografia, colaboram no diagnóstico da esteatose. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética também podem ser utilizadas, mas nenhum desses métodos consegue diferenciar a esteatose da NASH. Recentemente, a elastografia hepática (FibroScan ) e outros métodos e escores sorológicos têm sido utilizados, para o diagnóstico da DHGNA, na tentativa de estadiar a doença e substituir a biópsia hepática e a análise histológica. Esses métodos serão motivo de discussão em outra seção. Assim, a combinação da avaliação clínica, laboratorial e métodos de imagem podem colaborar no diagnóstico de esteatose e no diagnóstico de cirrose nas fases mais avançadas de insuficiência hepática. Contudo, somente o diagnóstico histológico pode fornecer informações sobre alterações necroinflamatórias, estabelecer os diversos graus de fibrose ou dar o diagnóstico de esteatoepatite. Para o diagnóstico histológico é necessária a realização de biópsia hepática, cuja indicação deve ser sempre criteriosa. Na prática clínica, essa indicação deve ser discutida com o paciente, que deve ser informado dos benefícios e dos custos do procedimento, ponderando-se a sua necessidade, para melhor orientação terapêutica e prognóstica. Esse é um método invasivo e, portanto, de risco. Complicações são raras. As mais significantes, como hemorragias, estão estimadas entre 1% e 3% dos casos, e a mortalidade, em 0,01%. A biópsia de fígado é também um exame de custo financeiro elevado na maioria dos centros. Entre os parâmetros para indicação da biópsia hepática em pacientes com DHGNA estão: aminotransferases elevadas, diagnóstico diferencial de outras doenças hepáticas, associadas ou não com esteatose, presença de síndrome metabólica, cujos fatores de risco não são controlados com medidas de comportamento, terapêutica com medicamentos considerados específicos para NASH. Recomendações para indicação de biópsia são também sugeridas pelo Guideline Americano de NASH. O diagnóstico histológico da DHGNA tem sido motivo de discussões e controvérsias, e diversas classificações têm sido propostas nos últimos anos. Esse diagnóstico fornece informações sobre a presença, a localização e os graus da esteatose, alterações necroinflamatórias (inflamação e balonização) e da fibrose, facilitando o diagnóstico da esteatoepatite, com e sem fibrose, e da cirrose. Colabora, assim, no melhor estadiamento da DHGNA e na melhor orientação de condutas clínicas e do prognóstico dos pacientes. 15

16 Recentemente, Kleiner e Brunt reviram a classificação histológica da DHGNA e sugeriram essa, que resumiremos a seguir: Esteatose: observada em mais de 5% dos hepatócitos. Pode estar presente inflamação lobular e/ou discreto grau de fibrose de significado incerto. Esteatoepatite (NASH): alterações na zona 3 do ácino hepático. Esteatose, inflamação, balonização, presença ou não de fibrose. Presença ou não de corpúsculos de Mallory-Denk. NASH boderline padrão zona 3: comum em adultos, apresentam algumas das alterações descritas acima. NASH boderline padrão zona 1: mais comum em crianças. Alterações na zona 1 do ácino hepático. Esteatose, inflamação portal, balonização e fibrose portal/periportal. Fibrose (avançada) ou cirrose: não apresenta mais alterações de NASH. Ausência ou grau leve de esteatose, balonização, inflamação e Mallory. Nesses casos sugere-se considerar sempre diagnóstico diferencial com outras doenças do fígado. Em resumo, pela elevada frequência, o amplo espectro e o potencial evolutivo da DHGNA, o diagnóstico dos pacientes com essa doença deve ser cuidadoso. Embora parâmetros clínicos, sorológicos e de exames de imagem possam colaborar no diagnóstico, até o momento, o diagnóstico histológico é o único capaz de definir o estágio da doença e, por isso, deve ser considerada, levando-se em conta os benefícios e os custos. Referências recomendadas 1. Pais R, Pascale A, Fedchuck L et al. Progression from isolated steatosis to steatohepatitis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol Jan;35(1): Dam-Larsen S, Becker U, Franzmann MB et al. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients. Scand J Gastroenterol. 2009;44(10): Dyson JK, Anstee QM, McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging. Frontline Gastroenterol Jul;5(3): Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver Biopsy. N Engl J Med Feb 15;344(7): Chalasani N, Younoss Z; Lavine JE et al.the Diagnosis and Management of Non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the AGA, AAS- LD and ACG. Gastroenterology Jun;142(7): Brunt EM. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: What the Pathologist can tell the Clinician. Dig Dis. 2012;30 Suppl 1: Kleiner DE; Brunt EM. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathologic Patterns and Biopsy Evaluation in Clinical Research. Semin Liver Dis Feb;32(1):3-13. Métodos de imagem e testes não invasivos na avaliação da esteatose Virginia N. Santos Coordenadora do Ambulatório de Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp. Os métodos de imagem são os melhores meios de identificar a esteatose. O ultrassom representa o método mais prático e simples para esse diagnóstico, especialmente quando a esteatose excede 30%. É caracterizado pela hiperecogenicidade do parênquima hepático em contraste com rim e baço, atenuação acústica posterior, vasos sanguíneos e diafragma. É operador dependente e pode ser confundido pela presença de fibrose, edema e tecido adiposo extra-hepático. Apresenta sensibilidade (60%-94%) e especificidade (66%-97%), que variam de acordo com o grau de esteatose. Na avaliação mais objetiva da esteatose com o ultrassom pode-se utilizar o US-FLI que leva em conta a hiperecogenicidade do parênquima hepático em contraste com rim, em escore de 2-8 baseado na intensidade do contraste entre esses órgãos. A tomografia computadorizada é exame mais específico que a USG, mas tem como limitações a siderose hepática, o edema do tecido e o aumento do glicogênio hepático. A ressonância magnética com espectroscopia ou a RM de última geração (dual gradient) são métodos mais sensíveis e considerados padrão-ouro entre os métodos não invasivos. Na figura 1 observa- -se a acurácia diagnóstica dos diferentes métodos, chamando a atenção a sensibilidade da RM nos casos com menos de 10% de esteatose e o fato de que a partir de 30% de acometimento dos hepatócitos não existe praticamente nenhuma diferença entre os métodos, sendo um exame ultrassonográfico suficiente para o diagnóstico. Um teste comercial que vem sendo empregado é o esteatoteste, que faz parte do pacote de exames chamado Fibromax, que envolve o FibroTest, o NASHteste e o esteatoteste, para avaliação dos portadores de doença hepática gordurosa não alcoólica. Na descrição do método apresentou acurácia de 79%, valor preditivo negativo de 93% e positivo de 63%. Outro método que vem sendo utilizado na quantificação da esteatose é o CAP (Coeficiente de Atenuação Controlada) medido pelo aparelho de elastografia hepática transitória, quando se utiliza a sonda M. Embora careça de melhor padronização quanto aos valores de corte, em estudo comparativo com esteatoteste e FLI Score ao ultrassom, o CAP, nos valores de corte empregados, apresentou melhor acurácia diagnóstica na identificação da esteatose. (tabela 1) 16

17 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose 8 Em DOR/DCR com IC de 95% US TC RM 1H-MRS 0 Grupo 1 >0, >2, >5 Grupo 2 >10, >15, >20 Grupo 3 >25, >30, >33 Grupo 4 >50, >60, >68 Grupos com valor de corte combinado (para % de esteatose em biópsia de fígado) Acurácia diagnóstica por ultrassom (US), tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e espectroscopia (1H-MRS) na avaliação da esteatose: meta-análise Figura 1. Marcadores de esteatose hepática. Tabela 1. Estudo comparativo entre marcadores de esteatose hepática. AUROC CAP Teste de esteatose Escore FLI Ponto de corte do CAP Sensibilidade 90% Esteatose S db m(-1) Esteatose S db m(-1) Esteatose S db m(-1) FLI = Indicador de fígado gorduroso; CAP = Parâmetro de atenuação controlada. de Lédinghen V et al. Liver Int. 2012;32;11. Marcadores não invasivos na Doença hepática gordurosa não alcoólica Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira Professora Livre-Docente da Disciplina de Gastroenterologia e responsável pela Pós-Graduação da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP. Nos dias atuais sabe-se que a fibrogênese é um processo dinâmico, com possibilidades de progressão e regressão. Parâmetros clínicos, testes bioquímicos e sorológicos, avaliados isoladamente são de pouco valor para a aferição de fibrose. O exame histopatológico segue sendo o padrão-ouro para avaliar o estágio de fibrose. Entretanto, a biópsia hepática é um procedimento invasivo de custo elevado e tem muitas limitações. Essas dificuldades têm sinalizado a necessidade de se buscar alternativas por meios não invasivos confiáveis para estimar quantitativamente a fibrose hepática nesses pacientes. O teste não invasivo ideal para EHNA deveria distinguir entre os indivíduos que têm EHNA daqueles que têm esteatose simples e medir a gravidade da fibrose naqueles que têm EHNA. Embora haja uma grande quantidade desses testes em investigação, nenhum teste ideal para substituir a biópsia hepática foi encontrado ainda. Provavelmente, visto que a patogênese é multifatorial, o teste ideal será uma combinação de marcadores, em vez de um único marcador. Existem marcadores clínicos, bioquímicos e mais específicos relacionados à fisiopatogênese, como marcadores de inflamação, apoptose, de estresse oxidativo e de fibrose propriamente dita. Dentre os marcadores clínicos, a presença de diabetes mellitus (DM), obesidade, idade avançada e o sexo feminino estão associados com maior risco de desenvolvimento de EHNA e maior grau de fibrose. 17

18 Dentre os marcadores bioquímicos, vários estudos têm demonstrado uma associação maior em predizer fibrose entre eles: glicose, albumina, contagem de plaquetas, AST, ALT, AST / ALT maior que 1, GGT, colesterol e triglicerídeos, dos quais a relação AST / ALT maior que um foi o melhor indicador de fibrose avançada. Embora esses testes possam ajudar os clínicos a decidir quais indivíduos merecem biópsia do fígado, os mesmos não têm sensibilidade e especificidade suficientes para substituir a biópsia. Assim, estudos que investigam biomarcadores mais específicos de EHNA, com base na sua fisiopatologia, têm sido cada vez mais realizados. Um deles é um marcador de inflamação, já que a EHNA é um estado pró-inflamatório, em que a produção de citoquinas pró-inflamatórias, assim como o aumento do fator de necrose tumoral (TNF) e IL-6 podem estar aumentados na EHNA e na obesidade. A proteína quimiotática de monócitos (MCP)-1, também chamada de quimiocina CC-ligando 2 (CCL2), é uma citocina inflamatória que está aumentada em pacientes com DHGNA em comparação a controles e também em pacientes com EHNA, quando comparada com esteatose simples. Já os marcadores de apoptose dos hepatócitos são outro tipo de biomarcador que tem se mostrado promissor em predizer EHNA. Fragmentos da citoqueratina-18 (CK-18) no plasma são gerados pelo colapso da CK-18 (uma proteína de filamento maior intermediário no fígado) por caspase-3, um importante mediador da via de apoptose. Estudos têm demonstrado ser um marcador útil para distinguir EHNA da esteatose com uma sensibilidade e especificidade de 99,9% e 85,7%. Embora fragmentos CK-18 parecem distinguir EHNA de esteatose simples, não distinguem graus variados de fibrose. Os marcadores de estresse oxidativo também têm se mostrado promissores. A concentração sérica de 8-isoprostano-F2a, uma medida de estresse oxidativo, é elevada em pacientes com EHNA quando comparados aos controles saudáveis ou a pacientes com esteatose simples. Medidas adicionais de estresse oxidativo podem ser úteis no EHNA, como as medidas de oxidação do ácido graxo mitocondrial e peroxidação lipídica, tais como β-hidroxibutirato e as concentrações plasmáticas de malondialdeído, respectivamente. Os marcadores de fibrose propriamente ditos incluem derivados da fibrogênese e fibrinólise ou os mediadores de fibrogênese. Eles incluem o ácido hialurônico (HA), tipo 7S de colágeno IV, o colágeno tipo VI, metaloproteinase de matriz 2 (MMP-2), metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), tenascina, peptídeo aminoterminal de procolagênio III (Piiinp), YKL-40, laminina e tecido inibidor de metaloproteinases (Timp). Na verdade, a combinação de todos esses marcadores tem tido melhores resultados em predizer a gravidade e a presença de fibrose na DHGNA. Os índices que têm sido desenvolvidos combinam vários marcadores bioquímicos e/ou clínicos por meio de algoritmos, para melhorar a sua força preditiva. O FibroTest (FT) é um desses índices. Ele inclui alfa-2macroglobulina (A2M), apolipoproteína A1, haptoglobina, bilirrubina total e GGT. A A2M é sentida como um marcador de resistência à insulina nesse índice particular. O FibroTest, que tem sido mostrado para ser altamente preditivo de fibrose na hepatite C crônica, hepatite B crônica e doença alcoólica do fígado, também tem demonstrado ser altamente preditivo de fibrose avançada em pacientes DHGNA. Outro índice, chamado SteatoTest (ST), foi desenvolvido para ser um marcador não invasivo para esteatose. Poynard et al. estudaram esse índice, que combina os cinco componentes bioquímicos de FibroTest com ALT, IMC, colesterol, triglicérides e glicose (ajustado para idade e sexo), em uma população que incluiu pacientes com hepatite crônica C e B, doença hepática alcoólica e esteatose hepática. Usando um ponto de corte de 0,3, ST foi encontrada para prever esteatose grau 2-4 com uma sensibilidade e especificidade de 90% e 54%. Com um ponto de corte de 0,7, a especificidade foi aumentada para 88%, mas à custa da sensibilidade (46%). O estudo europeu da fibrose do fígado investigou um painel de marcadores, incluindo fibrose HA, colágeno do tipo IV, colágeno tipo VI, MMP-2, MMP-9, tenascina, laminina, Timp e Piiinp em um espectro de pacientes com doença hepática crônica, que incluiu DHGNA. Usando uma pontuação da fibrose de corte maior que 0,375, que foi gerado por um algoritmo de combinação de todos esses marcadores, fibrose grave (fase 3 ou 4) (tabela 1) pode ser detectada com uma sensibilidade e especificidade de 89% e 96%, e um PPV e NPV de 80 % e 98%. Uma das limitações do estudo foi o pequeno número de pacientes DHGNA. O fígado gorduroso representa um espetro de progressão, como já foi discutido, e é de grande importância avaliar o ponto em que o nosso doente se encontra. Já foram discutidos os marcadores que nos permitem determinar o grau de esteatose ou os marcadores de necroinflamação e, ainda, os marcadores bioquímicos de fibrose. Tabela 1. Comparação do desempenho diagnóstico dos testes para fibrose avançada (F3/F4). Teste AUC Ponto de corte Sensibilidade (%) Especificidade (%) PPV (%) NPV (%) Proporção AST/ALT 0.83 ( ) APRI 0.67 ( ) Escore Bard 0.77 ( ) Escore Fib ( ) Escore de fibrose ( ) NAFLD NPV = Valor preditivo negativo; APRI = Índice de taxa alanina aminotransferase/plaqueta; NAFLD = Fígado gorduroso não alcoólico. McPherson et al, Gut 2010: 59(9)

19 Highlights do Monotemático de Métodos não Invasivos para Avaliação de Fibrose Avaliação da fibrose na Doença hepática gordurosa não alcoólica Helena Cortez-Pinto Unidade de Nutrição e Metabolismo, Faculdade de Medicina de Lisboa, Instituto de Medicina Molecular, Departamento de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Santa Maria, Lisboa, Portugal. Não existe nenhuma técnica de imagem que permita distinguir a EHNA ou a fibrose na ausência de cirrose. Existem, no entanto, atualmente, várias técnicas para avaliar a fibrose, nomeadamente a elastografia transitória (FibroScan ), a radiação acústica (ARFI), a elastografia de ressonância magnética e a elastografia de tempo real. Entre essas técnicas destaca-se o FibroScan, que é uma técnica de avaliação da rigidez hepática e a que tem sido mais usada e sobre a qual temos maior número de estudos. No entanto, com a sonda clássica, frequentemente não se consegue obter leitura em doentes obesos. Outro problema é que diversos fatores independentes do grau de fibrose podem falsear os resultados, como a inflamação, a estase hepática associada, por exemplo, à insuficiência cardíaca ou à insuficiência renal. Mas comecemos por ver como se comporta a rigidez hepática na população normal. Estes são os resultados de um estudo que realizamos no Hospital de Santa Maria durante o ano passado. Verifica-se que os valores da mediana de rigidez hepática foram de 5, com um intervalo de confiança de 3,1 a 7,7, muito semelhante ao obtido em outros estudos. No entanto verificou-se que desta população dita normal, 38% apresentavam esteatose, sendo os valores da rigidez hepática significativamente mais elevados nesse grupo, que apresentava ainda uma boa correlação entre os valores de CAP e da elastografia. Nos primeiros estudos em que foi usado o FibroScan em doentes com fígado gorduroso, verificou-se uma boa correlação entre a histologia e o valor da rigidez, sobretudo em relação a F0 e F4. Um segundo estudo de Wong et al. verificou também essa correlação. Há um avanço recente e útil que é a possibilidade de usar a sonda XL nos doentes obesos. Já existem vários estudos que verificam de forma constante uma menor taxa de falência, mas também menor rigidez média. Assim é o estudo de Friederick- Rust et al e também o de Myers et al., em que se verificou que a taxa de insucesso passou de 16% para 1,1% com o uso da sonda XL, mas, de novo, com valores médios muito reduzidos. Outro estudo recente, de Kumar et al., verificou boa correlação entre a biópsia e o FibroScan no que diz respeito à fibrose, sobretudo quando comparamos F0 com F4. Nesse estudo, os autores compararam o valor do FibroScan com outros escores, nomeadamente o NAFLD fibrosis escore, o Bard, o Apro, e o FibroScan foi o que apresentou melhor capacidade de diagnóstico, sendo A LSM o único predizente independente de fibrose avançada (odds ratio 1,47). De fato, verifica-se que a linha da rigidez hepática tem correlação muito melhor. A tabela mostra os valores das medianas para cada estadio de fibrose, que, como podem ver, são bastante semelhantes (tabela 1). O FibroScan foi também avaliado num grupo de 100 doentes planeados para cirurgia bariátrica, verificando-se uma relativa boa correlação entre os valores de FibroScan e a fibrose na biopsia. Verificou-se que o FibroScan tinha uma boa capacidade para distinguir F menor que 2 de igual ou maior que 2, e o cutoff ótimo era 7,6. A elastografia transitória (FibroScan por EchoSens) consiste em uma técnica que envolve a utilização de um transdutor colocado entre o espaço intercostal, o qual mede a velocidade a que uma onda de cisalhamento transiente elástica viaja por meio do fígado. Com o aumento da fibrose, o fígado endurece, e o curso das ondas de cisalhamento tem aumento de velocidade. Vários estudos têm mostrado que o FibroScan pode prever com segurança o grau de fibrose em populações com hepatite crônica C, PBC e PSC. Quando comparado com FibroTest e outros índices não invasivos, o FibroScan foi, pelo menos, tão exato e, em um relatório verificou-se ser superior para predizer fibrose grave. Apesar da facilidade do estudo, que demora cerca de 5 minutos, existem problemas técnicos que podem dificultar o rastreio de alguns indivíduos, como obesidade mórbida e pequenos espaços intercostais. Foucher et al. descobriram que a obesidade (IMC maior que 28) foi o fator mais associado com a falha do FibroScan. Uma sonda recém-lançada permite medidas mais precisas em pacientes com IMC elevado e obesidade de tronco, melhora a precisão diagnóstica em pacientes com DHGNA. Como alguns estudos têm sugerido, a melhor abordagem pode ser usar o FibroScan em conjunto com outros índices ou biomarcadores (figura 1). 19

20 Tabela 1. Medianas da rigidez em cada estadio de fibrose. F0 F1 F2 F3 F4 Referência 4,8 7,3 9,2 13,3 25,3 Yoneda, Dig Liver Dis, ,7 6,8 7,8 11,8 25,1 Wong, Hepatology ,2 6,3 7,6 11,9 22,0 Kumar, Dig Dis Scie, 2013 NAFLD escore de fibrose Baixa probabilidade de fibrose avançada ( 1,455) Probabilidade intermediária de fibrose avançada (- 1,455 a 0,676) Alta probabilidade de fibrose avançada (> 0,676) (-) para fibrose avançada FibroScan (+) para fibrose avançada Biópsia de fígado a mesmo que haja evidência clínica de cirrose Biópsia de fígado Fragmentos de CK18 (-) para NASH (+) para NASH Acompanhamento Biópsia de fígado NAFLD = fígado gorduroso não alcoólico; NASH = esteato-hepatite não-alcoólica. Figura 1. Algoritmo para avaliação não invasiva de fibrose em NAFLD. Helena Cortez-Pinto] Marcadores de fibrose e inflamação na doença hepática alcoólica De fato, a doença hepática alcoólica é um espetro de progressão de doença, mas que, na maioria dos casos, se nos apresenta já numa fase avançada da doença. Sabemos que a maioria dos doentes que bebem excessivamente desenvolvem esteatose. Alguns podem progredir para graus variáveis de fibrose ou cirrose e, eventualmente, para CHC. Contudo, em qualquer altura durante esta progressão podem apresentar esteatoepatite, que, habitualmente, apenas é diagnosticada quando corresponde à forma grave clínica de hepatite alcoólica. A progressão de esteatose para cirrose pode levar um tempo menor ou maior, sendo habitualmente esta progressão silenciosa apresentando-se os doentes já na fase de cirrose. E a questão é: em que altura os marcadores são importantes ou quando será mais vantajoso diagnosticar a doença que avaliar a gravidade? Possivelmente, tão cedo quanto possível. Contudo, na fase de esteatose, seria importante predizer quem tem o potencial para ter uma doença progressiva. No que respeita à esteatoepatite, seria de interesse diagnosticar formas assintomáticas de hepatite alcoólica, de forma a evitar o quadro completo de hepatite alcoólica. Finalmente, seria de interesse diagnosticar cirrose na fase pré-sintomática. Recentemente avaliamos um grupo de 219 indivíduos portugueses saudáveis, como resultados preliminares de um estudo maior, e encontramos uma diferença significativa no grau de esteatose medida, usando o 20