Resumo. Palavras-chave: MCT1, MCT4, HER2/neu, IHC, CISH, TMA, cancro de mama, cancro do ovário

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1 Agradecimentos Ao finalizar este trabalho, gostaria de agradecer e reconhecer o apoio solicitado por todos aqueles que de forma directa ou indirecta contribuíram para a realização do mesmo. Ao PROFESSOR DOUTOR ARMANDO MASCARENHAS FERREIRA, Magnífico Reitor da UTAD, pela disponibilidade e facilidades concedidas durante a realização deste trabalho. À COORDENAÇÃO DE CURSO e COMISSÃO DE MESTRADOS e em particular ao PROFESSOR DOUTOR VALDEMAR CARNIDE, pela aceitação do plano de mestrado. Ao PROFESSOR DOUTOR CARLOS ALBERTO DA SILVA LOPES, agradeço antes de mais, ter aceitado ser meu coordenador e orientador de mestrado. Gostaria de agradecer igualmente o seu apoio, disponibilidade e transmissão de conhecimentos aquando da realização deste trabalho, bem como a sua capacidade científica demonstrada desde que o conheço. Foi um grande privilégio para mim ter realizado este estudo com o Senhor Professor. À PROFESSORA DOUTORA RAQUEL CHAVES, um profundo agradecimento, por ter aceitado ser minha co-orientadora de mestrado, por me ter constantemente acompanhado na minha vida universitária e por nunca ter deixado de acreditar em mim. Louvo a sua boa disposição e empenho a todos os níveis! À ORIANA MARQUES, pessoa que acima de tudo é minha amiga, agradeço não só tudo o que fez por mim desde que a conheço mas também por me ter ajudado a tornarme numa pessoa adulta que neste momento sou. Sei que serás sempre uma pessoa em quem eu possa confiar e tudo farei para corresponder a essa confiança. Obrigado! À SENHORA ADELAIDE BRITO, agradeço a sua amabilidade e disponibilidade durante este trabalho, bem como a boa gestão do serviço de Anatomia Patológica do Hospital Geral de Santo António. AO DOUTOR CARLOS GOUVEIA, agradeço pela disponibilidade e conhecimentos transmitidos ao longo deste ciclo particularmente na área da imunohistoquímica, permitindo assim a boa realização desta técnica neste presente estudo. III

2 A todas as Senhoras da secretaria do serviço de Anatomia Patológica do Hospital Geral de Santo António, um muito obrigado pela disponibilidade e boa disposição demonstrada ao longo deste presente estudo, bem como aos demais profissionais do mesmo serviço pelos conhecimentos transmitidos. À DOUTORA ELIANA BARROS, um profundo agradecimento pela sua disponibilidade e amabilidade não só durante este ciclo de estudos, mas desde o meu primeiro ano a frequentar a Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro. Admiro imenso o seu trabalho sendo que, na minha opinião, faz parte das pessoas que dá continuidade a esta grande Universidade. Aos meus FIÉIS AMIGOS, agradeço tudo o que fizeram por mim desde que entrei nesta Universidade, ajudando-me incansavelmente nos bons e maus momentos da minha vida. Dou graças a todos vós por ser o que sou hoje, e disso nunca me esquecerei! Ao meu PAI, MÃE e IRMÃS, um muito obrigado pelo constante apoio e carinho revelado ao longo do tempo. Sei que sem vós, nunca seria capaz de atingir os meus objectivos, a todos os níveis, ficando em dívida para convosco durante toda a minha vida! Nunca fui infeliz e nunca o serei, pois sei que vocês sempre estiveram presentes e continuarão a dar-me todo o apoio que necessitarei! IV

3 Resumo O cancro de mama é o cancro mais comum nas mulheres, contando em 32% de todos os casos de cancros femininos. O cancro do ovário conta para 5% de todos os cancros na mulher e por não poderem ser detectados previamente no seu desenvolvimento, entram nas estatísticas desproporcionais dos cancros fatais. Progressos na biologia molecular resultaram na identificação e no conhecimento de marcadores moleculares que possam ter um prognóstico e um valor preditivo para pacientes com cancro. O HER2/neu é um dos genes mais caracterizados deste tipo de marcadores onde a sua amplificação ocorre em cerca de 30% de cancros de mama e ovário. O rápido transporte de lactato através da membrana plasmática tem uma importância fundamental para todas as células mamíferas sob condições hipóxicas quando se tornam glicolíticas. O papel fisiológico dos transportadores é primeiriamente transportar os monocarboxilatos endógenos como o piruvato e o lactato. Os transportadores de monocarboxílatos (MCTs) são importantes para a viabilidade das células tumorais sendo conhecido estas serem extremamente glicoliticas, produzindo lactato em excesso, prosperando em condições hipóxicas. Neste presente trabalho analisou-se a amplificação do gene HER2/neu por Chromogenic in situ Hybridisation em carcinomas de mama e ovário bem como a sobrexpressão dos MCTs 1 e 4 por imunohistoquímica nos mesmos tecidos tumorais, utilizando-se para a obtenção das amostras em causa a recente técnica de Tissue Microarray. Os resultados obtidos permitiram afirmar que a última técnica é suficientemente representativa para o estudo em questão. Para além disso, evidenciou-se a sobrexpressão do MCT4 em células tumorais de mama, contrariamente ao MCT1. No ovário, não se destacou qualquer sobrexpressão entre os diferentes tipos de carcinomas. Finalmente, a técnica de CISH foi provada ser uma alternativa para os exames patológicos rotineiros, sobretudo aquando resultados equívocos quer por IHC quer por Fluorescent in situ Hybridization. Palavras-chave: MCT1, MCT4, HER2/neu, IHC, CISH, TMA, cancro de mama, cancro do ovário V

4 Abstract The breast cancer is the most common cancer in women counting for 32% of all female cancers. The ovary cancer counts for 5% of all women cancers and due to the lack of previous detection, it enters in the disproportional statistics of deadly cancers. Progresses in molecular biology results in the identification and knowledge of molecular markers that can have a prognostic and predictive value for patients with cancer. The HER2/neu gene is the most characterized marker where is amplification occurs in 30% of breast and ovary cancer. The rapid lactate transport through the plasma membrane has a fundamental importance to mammalian cells under hypoxic conditions when they become glycolitic. The physiologic role of transporters is primarily transport endogenous monocarboxylates like piruvate and lactate. The monocarboxylate transporters (MCTs) are important to the viability of tumors cells known has being extremely glycolitic, producing excess of lactate and prospering under hypoxic conditions. In this present work, it has been analyzed the amplification of HER2/neu gene by chromogenic in situ hybridization in breast and ovary carcinomas as well as the overexpression of MCT1 and MCT4 by immunohistochemistry in the same neoplastic tissues. For the preparation of the samples for immunohistochemistry, it has been utilized the recent technique of tissue microarray. The obtained results allowed to affirm that the last technique is representative for the present study. Besides that, it was noticed the MCT4 overexpression in breast tumor cells, contrarily to MCT1. In the ovary, it was not observed any overxpression between the different types of carcinomas. Finally, the CISH technique was proved to be an alternative for pathologic exams, particularly in equivocal results either for IHC and fluorescent in situ hybridization. Key words: MCT1, MCT4, HER2/neu, IHC, CISH, TMA, breast cancer, ovary cancer. VI

5 Índice Geral 1 Introdução Patologia Geral Tumores Benignos Tumores Malignos Diferenciação Taxa de Crescimento Invasão e Metástase Epidemiologia do Cancro Ciclo Celular e Oncogenes Histologia e Patologia da Mama Histologia da Mama Cancro da Mama Tumores Benignos: Fibroadenomas Carcinoma Lobular in situ Carcinoma Ductal in situ Carcinoma Lobular Invasivo Carcinoma Ductal Invasivo Histologia e Patologia do Ovário Histologia do Ovário Cancro do Ovário Tumores Epiteliais Tumores Serosos VII

6 Tumores Mucinosos Tumores Endometrioides Tumores de Células Claras A Família dos Receptores do Factor de Crescimento Epidérmico (EGFR) HER2/neu HER2/neu e Cancro Amplificação do Gene HER2/neu por CISH A Família dos Transportadores de Monocarboxilatos (MCTs) MCT MCT1 e Cancro MCT MCT4 e Cancro Tissue Microarray (TMA) Imunohistoquímica Hibridação Cromogénica in situ (CISH) Sondas e Marcação de Sondas em CISH Hibridação e Microscopia CISH Aplicações de CISH Vantagens e Validação da Técnica de CISH Objectivos Material e Métodos Selecção de casos Tissue Microarray VIII

7 3.2.1 Construção de blocos de parafina Selecção da área de interesse do espécimen Extracção das amostras de parafina Construção do bloco de TMA Imunohistoquímica Corte dos blocos de parafina TMA Desparafinização Rehidratação Recuperação antigénica Incubações Contraste Desidratação Montagem Visualização Tratamento de dados obtidos Hibridação Cromogénica in situ Pré-tratamento desparafinização Pré-tratamento térmico Digestão enzimática Desidratação em séries de álcool graduado Desnaturação e hibridação Lavagem pós-hibridação Procedimento de imunodetecção IX

8 3.4.8 Contraste e montagem Visualização ao microscópio de campo claro Avaliação do estado do gene HER2/neu por CISH Resultados Tissue Microarray Imunohistoquímica Apresentação de gráficos e análises estatísticas da expressão do MCT1 em tecido de mama Apresentação de gráficos e análises estatísticas da expressão do MCT1 em tecido de ovário Apresentação de gráficos e análises estatísticas da expressão do MCT4 em tecido de mama Análise estatística entre mais do que duas variáveis Apresentação de gráficos e análises estatísticas da expressão do MCT4 em tecido de ovário Hibridação Cromogénica in situ (CISH) Discussão Validação e Representatividade da Técnica de Tissue Microarray Imunohistoquímica Expressão do MCT1 em Tecido de Mama e Ovário Expressão do MCT4 em Tecido de Mama e Ovário Avaliação do Estado do Gene HER2/neu em Carcinomas de Mama e Ovário por CISH Conclusões Gerais e Perspectivas Futuras X

9 7 Bibliografia e Endereços Electrónicos ANEXOS XI

10 Índice de Figuras Figura 1: A cascata de invasão-metástase... 5 Figura 2: Percentagens correspondentes à taxa de mortalidade de diferentes cancros no homem e na mulher estimadas nos Estados Unidos em Figura 3: Imagem esquemática da estrutura da mama... 9 Figura 4: Estrutura do ovário ao microscópio de luz branca vista numa lâmina corada com hematoxilina e eosina Figura 5: Estrutura da família dos receptores erbb e os seus ligandos Figura 6: Representação esquemática da construção do TMA Figura 7: Imagem representativa da amplificação do gene HER2/neu em tecido de mama por CISH Figura 8: Imagem respectiva de um bloco de TMA construído e colocado no micrótomo para posterior alinhamento e corte Figura 9: Figura correspondente ao valor de área de marcação de 0% Figura 10: A) Figura correspondente ao valor de área de marcação de 1-10%; B) Figura correspondente ao valor de área de marcação de 11-20% Figura 11: A) Figura correspondente ao valor de área de marcação de 20-50%; B) Figura correspondente ao valor de área de marcação superior a 50% Figura 12: A) Figura correspondente ao valor de intensidade de marcação negativo (0); B) Figura correspondente ao valor de intensidade de marcação de Figura 13: A) Figura correspondente ao valor de intensidade de marcação de 2; B) Figura correspondente ao valor de intensidade de marcação de Figura 14: A) Imagem correspondente a um bloco de TMA contendo tecido de ovário; B) verso do próprio bloco de TMA devidamente legendado Figura 15: A) Imagem correspondente a um bloco de TMA contendo tecido de mama; B) verso do próprio bloco de TMA devidamente legendado Figura 16: A) Lâmina correspondente ao bloco acima representado, corada com hematoxilina; B) Lâmina devidamente legendada (anticorpo MCT1); C) Lâmina devidamente legendada (anticorpo MCT4) XII

11 Figura 17: A) Lâmina correspondente ao bloco acima representado, corada com hematoxilina; B) Lâmina devidamente legendada (anticorpo MCT1); C) Lâmina devidamente legendada (anticorpo MCT4) Figura 18: A) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x corada com hematoxilina em tecido de mama; B) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x correspondente à marcação do anticorpo MCT1 em tecido de mama; C) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x correspondente à marcação do anticorpo MCT4 em tecido de mama Figura 19: A) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x corada com hematoxilina em tecido de ovário; B) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x correspondente à marcação do anticorpo MCT1 em tecido de ovário; C) Imagem representativa de um único fragmento visto ao microscópio convencional com uma ampliação de 4x correspondente à marcação do anticorpo MCT4 em tecido de ovário Figura 20: A) Imagem representativa de expressão do MCT1 em tecido normal de mama vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; B) Imagem representativa da expressão do MCT1 em tecido de mama hiperplásico vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; C) Imagem representativa da expressão do MCT1 num carcinoma de mama in situ vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; D) Imagem representativa da expressão do MCT1 num carcinoma de mama invasor vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x Figura 21: A) Imagem representativa da expressão do MCT1 num carcinoma do ovário seroso vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; B) Imagem representativa da expressão do MCT1 num carcinoma não seroso de ovário vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x Figura 22: A) Imagem representativa de expressão do MCT4 em tecido normal de mama vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; B) Imagem representativa da expressão do MCT4 em tecido de mama hiperplásico vista ao XIII

12 microscópio convencional com uma ampliação de 40x; C) Imagem representativa da expressão do MCT4 num carcinoma de mama in situ vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; D) Imagem representativa da expressão do MCT4 num carcinoma de mama invasor de vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x Figura 23: A) Imagem representativa da expressão do MCT4 num carcinoma do ovário seroso vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x; B) Imagem representativa da expressão do MCT4 num carcinoma não seroso de ovário vista ao microscópio convencional com uma ampliação de 40x Figura 24: A) Imagem representativa da amplificação de HER2/neu por CISH em tecido de mama com uma ampliação de 20x; B) Imagem representativa da amplificação de HER2/neu por CISH em tecido de mama com uma ampliação de 40x Figura 25: A) Imagem representativa da amplificação de HER2/neu por CISH em tecido de ovário com uma ampliação de 20x; B) Imagem representativa da amplificação de HER2/neu por CISH em tecido de ovário com uma ampliação de 40x Gráfico 1: Gráfico correspondente aos valores relativos à área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 2: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 3: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 4: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à intensidade de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 5: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade e área de extensão de marcação em todos os grupos de lesões envolventes Gráfico 6: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores totais em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 7: Gráfico correspondente à positividade existente em todos os sub-grupos de lesões existentes XIV

13 Gráfico 8: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 9: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 10: Gráfico correspondente aos valores relativos à área de extensão de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 11: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à área de extensão de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 12: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 13: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à intensidade de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 14: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade e área de extensão de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 15: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores totais nos dois subgrupos de lesões envolventes Gráfico 16: Gráfico correspondente à positividade existente em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 17: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes nos subgrupos de lesões existentes Gráfico 18: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes nos subgrupos de lesões existentes Gráfico 19: Gráfico correspondente aos valores relativos à área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 20: Gráfico correspondente aos agrupamentos relativos à área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 21: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 22: Gráfico correspondente aos agrupamentos relativos à intensidade de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes XV

14 Gráfico 23: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade e área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 24: Gráfico correspondente aos agrupamentos relativos à intensidade e área de extensão de marcação em todos os sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 25: Gráfico correspondente à positividade existente em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 26: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 27: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 28: Gráfico correspondente aos valores relativos à área de extensão de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 29: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à área de extensão de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 30: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 31: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores relativos à intensidade de marcação nos dois sub-grupos de lesões envolventes Gráfico 32: Gráfico correspondente aos valores relativos à intensidade e área de extensão de marcação nos dois grupos de lesões envolventes Gráfico 33: Gráfico correspondente aos agrupamentos dos valores totais nos dois subgrupos de lesões envolventes Gráfico 34: Gráfico correspondente à positividade existente em todos os sub-grupos de lesões existentes Gráfico 35: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes nos subgrupos de lesões existentes Gráfico 36: Gráfico correspondente aos agrupamentos da idade dos pacientes nos subgrupos de lesões existentes XVI

15 Índice de Tabelas Tabela 1: Alguns oncogenes e funções do seu proto-oncogene correspondente... 7 Tabela 2: Tabela correspondente à classificação dos tumores epiteliais de mama Tabela 3: Tabela correspondente à classificação dos tumores epiteliais do ovário Tabela 4: Tabela correspondente aos diferentes membros da família MCT Tabela 5: Determinação do estado do gene HER2/neu por CISH Tabela 6: Tabela correspondente às positividades existentes entre as diferentes técnicas demonstradas nas amostras de tecido de mama Tabela 7: Tabela correspondente aos resultados de CISH para os dois casos em estudo.. 84 Índice de Diagramas Diagrama 1: Inserção da técnica de CISH como alternativa para uma nova testagem do algoritmo HER2/neu, após teste da IHC XVII

16 Lista de Abreviaturas % - Percentagem µl Microlitro µm Micrómetro Ab Antibody ACTH - Adrenocorticotropic Hormone Ag Antigen Akt Serine/threonine kinase APES Aminopropylethoxysilane ATP Adenosina Trifosfato BAC Bacterial artificial chromosome CA9 Carbonic Anhydrase 9 CDI - Carcinoma ductal invasivo CDIS - Carcinoma ductal in situ cdna complementar Deoxyribonucleic acid cf. Confer CGH Comparative Genomic Hybridization CGI - CpG Island CHC - Ciano-4-Hidroxicinamato CHP-HGSA Centro Hospitalar do Porto-Hospital Geral de Santo António CISH - Chromogenic in situ Hybridization CLI Carcinoma lobular invasor CLIS - Carcinoma lobular in situ cm - Centímetro CO 2 Dióxido de carbono CR Cysteine regions DAB Diamino benzidina XVIII

17 dc-cish Dual-color Chromogenic in situ Hybridization dh 2 O Água destilada DNA Deoxyribonucleic Acid dutp deoxyuridine-triphosphatase EGF Epidermal Growth Factor EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor EtOH Etanol FDG-PET - 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography FISH - Fluorescent in situ Hybridization GTP Guanosine Triphosphate HRP Horseradish Peroxidase HER Human Estrogen Receptor HIF - Hipoxia Inducible Factor hmlh human mutl homologue IHC - Imunohistoquímica kda - kilodalton Ki Inhibition Constant Km Michaelis Constant L Litro LDH Lactate Dehydrogenase MAPK - Mitogen Activated Protein Kinase MCT Monocarboxylate transporter ml - Mililitro mm Milímetro mrna messenger Ribonucleic Acid NAD Nicotinamide Adenine Dinucleotide NHE Na+/H+ Exchanger NRG - Neurogulin XIX

18 ºC Grau Celsius PAC - P1 Artificial Chromosome PBS Phosphate Buffered Saline PBST Phosphate Buffered Saline/Tween 20 phe ph extracelular phi ph intracelular PI3K - Phosphatidylinositol-3-kinase RE Receptor de Estrogénio RNA Ribonucleic acid RP Receptor de Progesterona RPE Retinal Pigment Epithelium seg Segundo SMCT Sodium monocarboxilate transporter SSC Sodium Saline Citrate TDLU - Terminal Duct Lobular Unit TGF Transforming growth factor TK - Tyrosine-Kinase TMA Tissue Microarray TMD - Transmembranar Domain UTAD Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro VEGF - Vascular Endhotelial Growth Factor vhl - von Hippel-Lindau protein W - Watts WHO - World Health Organization χ 2 Qui-Quadrado XX

19 Capítulo 1 Introdução 1. Introdução 1.1 Patologia Geral Existem determinados agentes que causam modificações no material genético resultando numa alteração permanente do modelo do crescimento celular. Tais células alteradas, denominadas de neoplásicas, falham geralmente na resposta de sinais que controlam o crescimento celular. Estas proliferam excessivamente num modo pobremente regulado formando uma massa tecidular chamada de neoplasma. Por convenção, uma massa neoplásica é conhecida como um tumor (Stevens & Lowe, 2000). De acordo com o seu comportamento, os tumores classificam-se em benignos quando não evidenciam capacidade de invasão local ou de metastização e em malignos quando as suas células se movimentam do local de origem e invadem os tecidos vizinhos e metastizam (Alberts et al, 1997). A invasão implica geralmente uma capacidade de escapar, penetrar nos vasos sanguíneos ou nos vasos linfáticos e formar tumores secundários ou metástases noutras regiões do corpo. Quanto maior é a expansão das metástases, maior é a dificuldade de eliminar a doença (Alberts et al, 1997). Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois componentes básicos: a) Células neoplásicas proliferativas que constituem o seu parênquima; b) Estroma de suporte constituído por tecido conectivo e vasos sanguíneos. Apesar das células parenquimatosas serem as mais importantes e as que definem a natureza de uma neoplasia, o seu crescimento e evolução são dependentes do seu estroma (Rosen, 2001). 1.2 Tumores benignos Geralmente um tumor benigno cresce lentamente e permanece localizado não se infiltrando em tecidos adjacentes nem invadindo vasos sanguíneos ou linfáticos, não apresentando portanto, metástases. Habitualmente, um tumor benigno pode ser completamente removido cirurgicamente sem dificuldade (Crowley, 2004). Histologicamente, as células do tumor benigno são bem diferenciadas, aproximando-se do fenótipo do tecido de onde se originam (Crowley, 2004), podendo 1

20 Capítulo 1 Introdução inclusivamente manter a actividade funcional desse tecido mãe. As mitoses são raras o que se relaciona com o seu baixo índice de crescimento (Stevens & Lowe, 2000). 1.3 Tumores Malignos Em contraste com o tumor benigno, uma neoplasia maligna é composta por células pouco diferenciadas, crescendo rapidamente (Crowley, 2004). Por isso as mitoses são frequentes e muitas vezes atípicas. A sua propriedade mais significativa é a capacidade de invasão local e metastização (Stevens & Lowe, 2000). Habitualmente a separação entre neoplasias benignas e malignas assenta numa série de critérios de natureza morfológica, biológica e clínica, de que se salientam os seguintes: diferenciação, taxa de crescimento, invasão local, e mestástase (Rosen, 2001) Diferenciação A diferenciação refere-se à semelhança que existe entre o fenótipo do tecido neoplásico e o fenótipo do tecido de origem (Rosen, 2001). Assim, as neoplasias são bem diferenciadas quando os dois fenótipos são muito parecidos; pouco diferenciadas quando são completamente diferentes de tal modo que, observando-se a histologia de um tumor não se consegue saber onde se originou e; moderadamente diferenciadas quando as alterações se situam entre as bem e pouco diferenciadas. O grau de diferenciação de uma neoplasia está geralmente relacionado com o seu comportamento. Uma neoplasia pouco diferenciada tende a ser mais agressiva do que se for bem diferenciada (Stevens & Lowe, 2000) Taxa de Crescimento Contrariamente às células normais, as células neoplásicas não respondem a vários sinais que regulam o crescimento celular (Rastogi, 2003). Uma generalização pode ser feita dizendo que a maior parte dos tumores benignos crescem lentamente durante um determinado período de anos, enquanto a maior parte dos tumores malignos crescem rapidamente, por vezes a um passo errático e estendem-se destruindo os seus hospedeiros. Tal generalização, no entanto tem de ser extensivamente qualificada. A 2

21 Capítulo 1 Introdução taxa de crescimento de neoplasmas benignos e malignos pode não ser constante ao longo do tempo (Kumar et al, 2005), dependendo de muitos factores: A proporção de células que se encontram no ciclo celular relativamente ao número de células que já se diferenciaram e entraram na fase G0 do ciclo celular; A taxa de mortalidade de células no tumor. As células tumorais são particularmente propensas a programar a morte celular pelo processo de apoptose. Tumores que desenvolvem modificações genéticas que lhes permitem escapar ao controlo do crescimento por apoptose tendem a crescer rapidamente; A suficiência do suplemento de nutrientes do tumor, através da indução do estroma pelas células neoplásicas (Stevens & Lowe, 2000). As neoplasias malignas acabam por apresentar quase sempre índices proliferativos elevados o que se traduzem pela presença de muitas mitoses, por vezes atípicas (tri ou tetrapolares) ou por aumentos da expressão de marcadores de proliferação (Rosen, 2001) Invasão e Metástase As células cancerosas são capazes de se expandirem em todas as partes do corpo por dois mecanismos: invasão e metástase. A invasão refere-se à penetração directa das células cancerosas em tecidos adjacentes. A metástase refere-se à sua habilidade em penetrarem nos vasos linfáticos e sanguíneos, circularem através da corrente sanguínea e posteriormente pararem noutras áreas do organismo, onde crescem e formam colónias da neoplasia primária (Crowley, 2004). Este processo de invasão e metastização depende de cinco capacidades adquiridas: auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais de inibição de crescimento, potencial replicativo ilimitado e angiogénese assegurada (DeVita, 2008). Os mecanismos para a invasão das células tumorais através das barreiras tecidulares estão envolvidos em processos mecânicos e enzimáticos. Com o crescimento do tumor, a pressão exercida no tecido rodeado tende a forçar as células tumorais entre os espaços intercelulares. Mais ainda, a libertação de determinadas enzimas degradativas é necessária sendo que os tumores são conhecidos por conter e segregar 3

22 Capítulo 1 Introdução uma variedade de enzimas proteolíticas que podem estar envolvidas neste passo (Ruddon, 2007). A extensão de um tumor maligno dos seus locais primários é realizada por quatro vias diferentes: Invasão local. O modelo mais comum de extensão de tumores malignos é por crescimento directo em tecidos adjacentes; Extensão linfática. As células tumorais estendem-se frequentemente via vasos linfáticos e são conduzidas até aos glânglios linfáticos, onde crescem como tumores secundários; Extensão vascular sanguínea. As células tumorais podem estender-se através das veias da lesão primária. Tumores gastrointestinais são frequentemente conduzidos pela veia portal originando um aumento de metástases no fígado. As células tumorais que entram nas veias sistémicas formam muito frequentemente metástases no pulmão, medula óssea, cérebro e glândulas suprarrenais; Extensão transcoelómica. Tumores primários na cavidade abdominal ou torácica podem estender-se directamente ao longo de espaços coelómicos, como se de uma sementeira se tratasse (Stevens & Lowe, 2000). Seguindo a invasão local do tecido neoplásico, uma cascata de eventos moleculares e celulares envolve o tráfico de células tumorais, transporte e evasão imune dentro do sistema circulatório, paragem num local secundário, extravasamento e finalmente, colonização e crescimento (Figura 1) (DeVita, 2008). 4

23 Capítulo 1 Introdução Formação do tumor primário Invasão localizada Intravasameno Paragem nos microvasos de diferentes órgãos Extravasamento Interacção com plaquetas sanguíneas, linfócitos e outros componentes sanguíneos Formação de uma micrometástase Colonização formação de uma macrometástase Figura 1: A cascata de invasão-metástase (Adaptado de Weinberg, 2006). 1.4 Epidemiologia do Cancro A epidemiologia do cancro estuda as taxas de incidência e prevalência da doença em diferentes populações, o papel de alguns factores de risco que contribuem para as taxas de cancro e as inter-relações ou associações que existem entre o hospedeiro, o ambiente e outras condições que podem contribuir para o desenvolvimento ou inibição do cancro (Yarbro et al, 2005). O cancro é a segunda causa mais comum de morte na maioria dos países desenvolvidos, contando para 23.1% de toda a mortalidade (www.cancer.org). A incidência dos diferentes tipos histológicos de cancros varia grandemente entre diferentes populações, e é atribuída a factores ambientais, comportamentais, sociais e geográficos e ocupacionais (Stevens & Lowe, 2000). Existem inúmeros estudos de elevado perfil ligado ao cancro como o tabaco, radiação, factores nutricionais e outros factores de risco. Em consequência disto, existem igualmente estudos incontáveis descrevendo a frequência de ocorrência de cancro, tendências temporais nas taxas de cancro, e os modelos geográficos nacionais e 5

24 Capítulo 1 Introdução internacionais de incidência e mortalidade do cancro. As estatísticas derivam destas descrições epidemiológicas servindo como fundamento para estudos analíticos (Figura 2). Pulmão Homem Mulher Pulmão Próstata Cólon e recto Pâncreas Leucemia Fígado e ducto biliar intrahepático Esófago Bexiga urinária Linfoma Não- Hodgkin Rim e pélvis renal Todos os outros locais Mama Cólon e recto Pâncreas Ovário Linfoma Não- Hodgkin Leucemia Corpo uterino Fígado e ducto biliar intrahepático Cérebro e outros sistemas Todos os outros locais Figura 2: Percentagens correspondentes à taxa de mortalidade de diferentes cancros no homem e na mulher estimadas nos Estados Unidos em O cancro do pulmão é de longe o tipo de cancro mais fatal nos homens, (30%), seguindo-se a próstata, cólon e recto (ambos 9%). Na mulher, o pulmão (26%), a mama (15%) e o cólon e recto (9%) são os cancros predominantes que conduzem à morte (Adaptado de 1.5 Ciclo Celular e Oncogenes Os sinais que regulam a divisão celular são de dois tipos básicos: moléculas que estimulam a divisão celular e aquelas que a inibem. Em células normais ambas estas moléculas são aplicadas ao mesmo tempo, causando a divisão celular a prosseguir com uma devida velocidade (Pierce, 2004). Duas principais categorias de genes são mutadas ou expressas de maneira aberrante nas células cancerosas: os proto-oncogenes e os genes supressores de tumores. Os proto-oncogenes são genes dos quais o produto formado favorece o crescimento e divisão celular. Os produtos desses genes são factores de transcrição que estimulam a expressão de outros genes, moléculas implicadas na transdução do sinal que estimula a divisão celular, ou reguladores do ciclo celular que favorecem a progressão da célula no 6

25 Capítulo 1 Introdução ciclo (Tabela 1) (Klug, 2006). Um gene estimulador pode tornar-se hiperactivo ou activo em tempos apropriados. Mutações nos genes estimuladores são geralmente dominantes porque uma mutação numa única cópia do gene é geralmente suficiente para produzir tal efeito (Pierce, 2004). Quando um proto-oncogene é mutado ou expresso de maneira aberrante e contribui para o desenvolvimento do cancro, é chamado de oncogene. Os oncogenes sofrem uma alteração do tipo ganho de funções conferindo assim um fenótipo canceroso dominante (Strachan & Read, 1998). Tabela 1: Alguns oncogenes e funções do seu proto-oncogene correspondente (Adaptado de Pierce, 2004) Oncogene Localização celular do produto Função do proto-oncogene sis Segregado Factor de crescimento erbb Membrana celular Parte do receptor de factor de erba Citoplasma crescimento Receptor da hormona tiroidal src Membrana celular Proteina tirosina cinase ras Membrana celular Ligação GTP e GTPase myc Núcleo Factor de transcrição fos Núcleo Factor de transcrição jun Núcleo Factor de transcrição bcl-1 Núcleo Ciclo celular Os genes supressores existem em pares nos loci correspondentes em cromossomas homólogos. Desempenham um papel na determinação das vezes necessárias da divisão de uma célula antes de esta entrar em apoptose. Em alguns casos a perda da função de um gene supressor tumoral pode permitir à célula de proliferar indefinidamente em vez de entrar em apoptose após um pré-determinado número de divisões celulares, como fazem as células normais (Crowley, 2006). A perda da função específica dos genes supressores tumorais tem sido correlacionado com tumores específicos e os genes supressores são muitas vezes denominadas pelo tumor do qual lhes foi associado (Crowley, 2006) 7

26 Capítulo 1 Introdução 1.6 Histologia e Patologia da Mama Histologia da Mama As glândulas mamárias são glândulas modificadas com função especializada em promover nutrientes para a criança recém-nascida. Localizadas no interior da parede peitoral, funcionam como órgãos-alvo para uma variedade de hormonas. Estas têm um papel passivo ou activo na fisiologia das glândulas mamárias. As que influenciam activamente a fisiologia da mama são a prolactina, estrogénio e a progesterona. Os estrogénios promovem o crescimento e desenvolvimento do sistema ductal e a progesterona estimula o desenvolvimento lobular. Para que os efeitos da progesterona e estrogénio actuem, é necessária a presença da prolactina. O estrogénio inicia a divisão de células estaminais epiteliais mamárias mas a prolactina e a hormona de crescimento são necessárias para que o processo continue. Uma variedade de outras hormonas, incluindo o lactogénio placentar e a tiroxina, influenciam a síntese de DNA nas células epiteliais ductais (Tavassoli, 1999). A glândula mamária consiste em seis a dez sistemas ductais maiores, cada qual subdividido em lóbulos, as unidades funcionais do parênquima mamário. Cada sistema ductal canaliza através de um ducto excretor ou lactiferous sinus. A ramificação sucessiva dos largos ductos leva eventualmente a ductos terminais. Antes da puberdade, o sistema complexo de ramificação de ductos termina, mas no inicio desta, prolifera distantemente, dando origem aos lóbulos consistindo num agrupamento de ductos revestidos pelo epitélio ou acinos. Cada ducto terminal e os seus dúctulos compõem a unidade lobular ductal terminal (TDLU, Terminal Duct Lobular Unit ) (Rosen, 2001). Excepto uma pequena porção de ductos colectores no mamilo onde o epitélio escamoso reveste o ducto, o sistema ductal é revestido por dois tipos celulares: células epiteliais luminares e mioepiteliais. Dependendo das suas funções, as células epiteliais do lúmen podem ser espalmadas, pouco cilíndricas, ou colunares. As células mioepiteliais encontram-se localizadas em contacto estrito com o citoplasma das células epiteliais e são rodeadas pela lâmina basal. As células mioepiteliais demonstram muitas vezes um núcleo ovóide com um pequeno citoplasma; na fase luteal do ciclo, no entanto, existe a acumulação do glicogénio, o qual dá uma aparência clara do citoplasma em secções coradas com hematoxilina e eosina (Moinfar, 2007). 8

27 Capítulo 1 Introdução A pele fina abrangente é modificada no centro de cada seio para formar um mamilo no qual os ductos se abrem. Alguns destes ductos juntam-se sendo que 5 a 10 aberturas surgem na superfície do mamilo. Este projecta-se como um corpo cilíndrico pequeno com a pele ligeiramente espalmada e pigmentada no centro de cada seio ao nível do quarto espaço inter-costal. Rodeando o mamilo, encontra-se a auréola. Dentro desta, encontram-se as glândulas de Montgomery, acompanhadas de glândulas sebáceas e algumas glândulas dispersas (Smith, 1982). As glândulas de Montgomery são as glândulas mamárias onde os ductos e o parênquima secretor são os mesmos do que aqueles que pertencem às glândulas mamárias que abrem na ponta do mamilo. Sendo assim, são uma parte integral da estrutura e do tecido mamário (Figura 3) (Montagna & MacPherson, 1974, Riordan, 2005). Alvéolo alargado Unidade contráctil Alvéolo (acinus) Dúctulo Ducto lactífero Células secretoras Célula mioepitelial Mamilo Abertura do mamilo Auréola Lóbulo Figura 3: Imagem esquemática da estrutura da mama (Adaptado de Riordan, 2005). Durante a gravidez, a mama cresce, a pele torna-se mais fina e as veias tornam-se mais proeminentes. O diâmetro da auréola aumenta. Os mamilos tornam-se mais erectos, a pigmentação da auréola aumenta e as glândulas de Montgomery alargamse. As hormonas do soro estimulam o crescimento da mama durante a gravidez; o crescimento do mamilo encontra-se relacionado com os níveis de prolactina; o crescimento da auréola está relacionado com o lactogénio placentar (Cregan & Hartmann, 1999). O estrogénio e a progesterona também exercem os seus efeitos específicos na mama durante a gravidez; o sistema ductal prolifera e diferencia-se sob a influência do estrogénio, enquanto a progesterona promove um aumento no tamanho dos lóbulos e 9

28 Capítulo 1 Introdução alvéolos. A hormona adrenocorticotrópica (ACTH, Adrenocorticotropic Hormone ) e a hormona de crescimento combinam-se sinergicamente com a prolactina e a progesterona para promoverem o crescimento mamário (Riordan, 2005). O envolvimento da mama após a menopausa é geralmente caracterizado pela regressão dos TDLUs, revelando uma redução marcada do tecido glandular com um aumento de deposições gordas e predominância relativa do tecido fibroconectivo. No final do estádio do envolvimento da mama, na menopausa, apenas permanecem pequenas ilhas de lóbulos embebidos em tecido denso e fibroso (Moinfar, 2007) Cancro da Mama O carcinoma da mama é a neoplasia mais comum nas mulheres, contando em 32% de todos os casos de cancros femininos. É a principal causa de morte para as mulheres entre os anos (www.cancer.org). A incidência do cancro da mama aumenta com a idade, aumenta mais lentamente entre os 45 e os 50 anos de idade aumentando depois firmemente em cada ano. Mais de 70% de todos os tipos de cancro da mama ocorrem em mulheres com 50 anos de idade ou mais. Métodos de rastreio e diagnóstico precoce, particularmente a mamografia, tornaram-se mais precisos sendo responsáveis pela leve diminuição na mortalidade (Yarbro et al, 2005). A classificação histológica dos tumores de mama é descritiva e provavelmente a classificação mais largamente usada é aquela proposta pela Organização Mundial da Saúde (WHO, World Health Organisation ), onde na tabela 2 se encontram apenas apresentados os tumores epiteliais seguidamente descritos (Tavassoli, 1999). 10

29 Capítulo 1 Introdução Rosen, 2001). Tabela 2: Tabela correspondente à classificação dos tumores epiteliais de mama (Adaptado de I. Tumores Epiteliais A. Benignos 1. Papiloma Intraductal 2. Adenoma do mamilo 3. Adenomas a. Tubular b. Lactático B. Malignos 1. Não Invasivos a. Carcinoma Intraductal b. Carcinoma Lobular in situ 2. Invasivos a. Carcinoma ductal invasor b. Carcinoma ductal invasor com um componente intraductal predominante c. Carcinoma lobular invasor d. Carcinoma mucinoso e. Carcinoma medular f. Carcinoma papilar g. Carcinoma tubular h. Carcinoma adenóide cístico i. Carcinoma secretor j. Carcinoma apócrino k. Carcinoma com metaplasia i. Tipo escamoso ii. Tipo celular spindle iii. Tipo cartilagíneo e ósseo iv. Tipo misto 3. Doença de Paget do mamilo Tumores Benignos: Fibroadenomas Este é o tumor benigno mais comum da mama na mulher. Como o nome indica, é um novo crescimento composto por tecido fibroso e glandular. Alguns fibroadenomas representam hiperplasias e têm uma origem policlonal. Os tumores são frequentemente múltiplos e bilaterais e são prováveis serem devidos à estimulação do crescimento relacionado com fármacos. Ocorrendo em qualquer idade dentro do respectivo período de vida (Rosen, 2001), os fibroadenomas são comummente encontrados durante as segundas e terceiras décadas de vida, mas podem ocorrer em mulheres com mais de 40 anos de idade (Singletary et al, 2004). Mulheres jovens apresentam-se geralmente com uma massa palpável enquanto em mulheres mais velhas, com uma densidade mamográfica. Os fibroadenomas encontram-se associados com um baixo aumento no risco do cancro de mama, o que acontece especialmente quando se associam alterações 11

30 Capítulo 1 Introdução fibrocísticas, doença proliferativa da mama ou de uma história familiar envolvendo cancro de mama (Rosen, 2001) Carcinoma Lobular in situ O carcinoma lobular in situ (CLIS) é uma lesão com origem no TDLU, representando 10% a 15% dos carcinomas de mama existentes (Tavassoli, 1999). Manifesta-se por proliferação, em um ou mais ductos terminais, de uma população de células monomórficas que são estritamente coesivas, de alguma forma maiores do que o normal e possuem um núcleo oval ou redondo com um pequeno nucléolo (Rosen, 2001). O carcinoma lobular in situ é multicêntrico em cerca de 40-60% de casos e bilateral em 30% (Pilnik et al, 2003). O CLIS não é considerado ser uma lesão precursora para um cancro invasivo. Representa uma descoberta histológica que se correlaciona com um elevado risco de desenvolver um cancro invasivo da mama (Hunt & Mendelsohn, 2007). Em pacientes observados há mais de 20 anos, o carcinoma invasivo desenvolve-se em 25% a 35% dos casos (Rosen, 2001). Tipicamente, o CLIS não apresenta manifestações clínicas nem sinais mamográficos (Hunt & Mendelsohn, 2007). Esta descoberta incomum ocorre predominantemente em mulheres que se encontram na pré-menopausa, com uma idade média entre os anos de idade (Yarbro et al, 2005), provavelmente porque, na menopausa, ocorre uma involução dos lóbulos da mama podendo o CLIS seguir este modelo (Pilnik et al, 2003) Carcinoma Ductal in situ O carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama, também chamado de carcinoma intraductal (Singletary et al, 2004), como o carcinoma lobular in situ, tem igualmente origem no TDLU (Tavassoli, 1999), representando 15% a 20% dos carcinomas de mama. É uma condição patológica da qual as células epiteliais ductais desenvolvem modificações citológicas mas não invadem através da membrana basal ductal. Conformemente, o CDIS é classificado como um cancro de mama não invasivo (Singletary et al, 2004). Correntemente, pacientes com CDIS apresentam-se tipicamente assintomáticos, não palpáveis, lesões pequenas com apenas uma pequena minoria de pacientes contendo uma doença difusa e multicêntrica (15-38%) na apresentação (Singletary et al, 2004) e 12

31 Capítulo 1 Introdução bilateral (10%) (Pilnik et al, 2003). Um elevado grau de CDIS é definido por frequentes mitoses celulares, modelos lotados de crescimento celular, elevadas taxas de mutações genéticas, e índices altamente proliferativos. Em contraste, um CDIS bem diferenciado é biologicamente mais suave e mais difícil de distinguir de hiperplasia atípica ductal (Singletary et al, 2004). Uma elevada incidência é vista em pacientes entre 45 e 55 anos de idade, sendo que, muitos casos de CDIS de baixo grau e a maioria dos casos de CDIS de alto grau podem progredir para um carcinoma invasivo, enfatizando a importância de um bom diagnóstico e terapia apropriada nesta condição (Pilnik et al, 2003) Carcinoma Lobular Invasivo O modelo clássico do carcinoma lobular invasivo (CLI) é caracterizado pela proliferação de células pequenas, no qual existe falta de coesão e surge individualmente disperso através do tecido conectivo fibroso que invade o estroma. As células neoplásicas possuem um núcleo ovóide com uma aba fina de citoplasma, ocasionalmente com um lúmen intracitoplasmático, muitas vezes contendo uma inclusão mucóide central, onde as mitoses são tipicamente infrequentes (Eble et al, 2003). O carcinoma lobular infiltrante conta para 5-15% de todos os cancros de mama. Não forma um tumor até a doença estar avançada e mesmo nessa fase, a lesão manifesta-se clinicamente como uma massa mal definida, similar aquela encontrada em modificações fibrocísticas da mama (Pilnik et al, 2003). Os carcinomas lobulares infiltrantes bilaterais e multicêntricos são similares aqueles com carcinoma lobular in situ sendo 60% multicêntrico e 30% bilateral. A idade média dos pacientes com CLI é de anos de idade (Eble et al, 2003) Carcinoma Ductal Invasivo O carcinoma ductal invasivo (CDI) é o cancro invasivo mais comum (Tavassoli, 1999) contando para 50-70% de todos os cancros de mama invasivos. A lesão é comummente unilateral, mas ocorrências bilaterais são vistas em cerca de 1% de casos (Pilnik et al, 2003). 13

32 Capítulo 1 Introdução No exame histológico, o tumor consiste em células malignas dispostas em ninhos sólidos, túbulos, invadindo para o estroma. Os pormenores citológicos das células tumorais variam de células pequenas com um núcleo moderadamente hipercromático para largas células com núcleos irregulares e hipercromáticos. Frequentemente, a invasão de espaços linfáticos e perineurais é muitas vezes evidente (Rosen, 2001). A aneuploidia e ausência de hormonas receptoras variam com o grau, sendo encontradas em mais de metade de tumores pobremente diferenciados e em menores quantidades, em tumores bem diferenciados (Rosen, 2001). A mais elevada incidência de carcinomas ductais infiltrantes é vista em pacientes entre anos de idade. A incidência depois declina para pacientes entre os anos de idade, sendo que a incidência aumenta com a idade do paciente (Pilnik et al, 2003). 14

33 Capítulo 1 Introdução 1.7 Histologia e Patologia do Ovário Histologia do Ovário Examinando o ovário, observa-se que este consiste num córtex periferal que contém folículos cujo tamanho varia com as suas fases de desenvolvimento. A superfície externa do ovário é coberta por uma superfície epitelial de células cuboidais simples. O tecido conectivo subjacente à superfície do epitélio é mais compacto e forma camadas densas e fibrosas referidas como tendo a túnica albugínea. A região central do ovário, a medula, consiste num tecido conectivo avulso que possui numerosos vasos sanguíneos, linfáticos e nervos (Krause, 2004). O ovário é um agregado de folículos num estroma vascular do tecido conectivo e enclausurado dentro de um invólucro do epitélio gonadal, celómico. Os folículos precoces consistem em células germinais primordiais formadas por migração, enclausuradas dentro de um agrupamento de células foliculares derivadas de divisões das células eptiteliais gonadais (Mcmillan, 2007). A maturação folicular produz modificações na morfologia dos folículos (folículos secundários). As células granulosas proliferam e tornam-se estratificadas, e o estroma cortical envolta diferencia-se em ambas a teca interna e externa (Figura 4) (Lloyd, 2004). 1. Cavidade formadora antral 2. Células luteicas da granulosa 3. Células luteicas da teca 8. Cavidade antral dos folículos secundários 9. Células intersticiais 4. Cavidade antral e folículos maturos 5. Oócito primário 6. Células da granulosa 7. Células da teca interna 10. Folículo 11. Córtex 12. Folículo 13. Corona radiata 14. Folículo primário Figura 4: Estrutura do ovário ao microscópio de luz branca vista numa lâmina corada com hematoxilina e eosina (Adaptado de Eroschenko & di Fiore, 2007). 15

34 Capítulo 1 Introdução Após a ovulação, as paredes do folículo maturo colapsam e podem rodear um coágulo sanguíneo central. O folículo rasurado é transformado numa estrutura conhecida como o corpo lúteo por um processo de luteinização. As células da granulosa aumentam bastante no tamanho, tornam-se poliédricas e são transformadas em células luteínas da granulosa. As células da teca interna alargam e tornam-se epitelioides formando as células luteicas da teca (Krause, 2004). Na ausência de gravidez, determinadas modificações iniciam-se no ovário: diminuição do tamanho das células granulosas luteinizadas, acumulação de lípidos, demonstrando modificações degenerativas nucleares. Existe uma fibrose progressiva e transformação nos corpos albicanos hialinizados. Se o ciclo resultou numa gravidez, a gonadotropina embrionária promove os estímulos necessários para manter o corpo lúteo até o trofoblasto ser capaz de segregar progesterona suficiente para suportar a gravidez (Lloyd, 2004) Cancro do Ovário Tumores do ovário são formas comuns de neoplasia na mulher. Entre os cancros do tracto genital da mulher, a incidência do cancro do ovário posiciona-se entre o carcinoma do colo uterino e do endométrio. O cancro do ovário conta para 5% de todos os cancros na mulher e preenche a forma mais comum de cancro na mulher nos Estados Unidos (www.cancer.org). Para além disso, porque a maior parte destas neoplasias do ovário não podem ser detectadas previamente no seu desenvolvimento, entram nas contas desproporcionais dos cancros fatais, sendo responsáveis pela morte de quase metade das mulheres com cancro no tracto genital feminino. Existem vários tipos de cancro do ovário, ambos benignos e malignos onde na tabela 3 apenas os tumores com origem no epitélio superficial e estroma se encontram seguidamente descritos (Stevens & Lowe, 2000). 16

35 Capítulo 1 Introdução Tabela 3: Tabela correspondente à classificação dos tumores epiteliais do ovário. Tumores de Ovário Tumores com origem no epitélio superficial e estroma A - Serosos B - Mucinosos C - Endometrióides D - Células claras Tumores Epiteliais Tumores da superfície do epitélio compreendem cerca de 65% de todos os tumores do ovário e podem ser benignos ou malignos. São geralmente císticos e se benignos e císticos são chamados de cistadenomas, ou se malignos e císticos chamados de cistadenocarcinomas. São muitas vezes bilaterais e raramente exibem actividade hormonal (McConell, 2006). Estas lesões surgem a partir da superfície do epitélio do ovário, a qual é derivada do revestimento mesotelial da cavidade celómica. Os tumores serosos são os mais comuns, seguidos pelos mucinosos, endometrioides e células claras (Bristow & Karlan, 2006) Tumores Serosos As lesões serosas compreendem aproximadamente 25% de todos os tumores do ovário. Demonstram um espectro biológico variando em benignos e malignos e partilham características histológicas que incluem o epitélio do tipo tubular, arquitectura papilar e a presença de corpos psamoma. Mais de 50% dos tumores serosos são bilaterais. Geralmente, são microscopicamente uniformes, em contraste com os tumores mucinosos que demonstram muitas vezes um espectro de modificações benignas e malignas dentro do mesmo tumor (Ozols, 2003). Estes são a forma mais comum de neoplasias epiteliais e contam para 46% de todos os tumores epiteliais. Destes tumores, 50% são benignos, 30% são malignos e 20% são borderline (Bland et al, 2001). 17

36 Capítulo 1 Introdução Os adenocarcinomas serosos compreendem a maioria das malignidades epiteliais do ovário. A idade média de apresentação é de 56 anos. Macroscopicamente, estes tumores são compostos por ambos os componentes sólidos e císticos. Microscopicamente, malignidades serosas exibem células assemelhando-se ao tubo de Falópio do epitélio. Corpos psammoma encontram-se presentes em 30% dos casos. Os tumores serosos podem também produzir mucina extracelular (Bristow & Karlan, 2006) Tumores Mucinosos As células de tumores mucinosos assemelham-se predominantemente a células do endocolo mas podem assemelhar-se a células do cólon. Estes tumores compreendem 34% de todas as neoplasias e a maioridade são benignos: 81% são benignos, 14% são borderline e 5% são malignos. Estes tumores atingem comummente largos tamanhos, são multiloculares e preenchidos com um material mucinoso (Bland et al, 2001). Adenocarcinomas mucinosos contam aproximadamente para 15% dos tumores mucinosos e como os tumores borderline, são vistos geralmente na quinta década de vida. Macroscopicamente, são neoplasias sólidas e císticas com áreas significativas de hemorragia e necrose. Microscopicamente, células severamente atípicas, aumento de mitoses, estratificação nuclear e invasão estromal, distinguem os adenocarcinomas dos tumores borderline (Stevens & Lowe, 2000). Porque estes tumores tornam-se menos bem diferenciados, podem perder o seu componente mucinoso e podem ser difíceis de distinguir de outros carcinomas epiteliais, sendo que 47% destes tumores são bilaterais (Bland et al, 2001) Tumores Endometrioides. As células compreendendo tumores endometrioides assemelham-se a células do endométrio. Os tumores endometrioides do ovário compreendem 8% de todos os tumores epiteliais comuns e a maioria são malignos: 77% são malignos, 19% são bordeline e 4% são benignos. Aproximadamente 10% destes tumores encontram-se associados com endometriose, sugerindo que alguns destes tumores podem surgir através de uma transformação neoplásica. Similarmente a outros tumores epiteliais, as idades médias no momento do diagnóstico para tumores benignos, borderline e malignos são de 40, 48 e 57 anos respectivamente (Bland et al, 2001). 18

37 Capítulo 1 Introdução Os adenocarcinomas endometrioides contam para 10 a 20% das malignidades do ovário. São macroscopicamente sólidos e císticos, muitas vezes com áreas de necrose. Microscopicamente, a maior parte são diferenciados e assemelham-se a endocarcinomas de baixo ou intermediário grau. Glândulas malignas revestidas por epitélio colunar estratificado atípico invadem o estroma do ovário, as quais definam estes tumores como carcinomas (Ozols, 2003) Tumores de Células Claras Os tumores de células claras contam para 3% de todos os tumores epiteliais do ovário sendo a maioria, malignos. A idade média aquando o diagnóstico é de 53 anos (Bristow & karlan, 2006). Estes tumores são bilaterais em 13% das vezes e assemelham-se macroscopicamente a tumores serosos. Tumores borderline de células claras são excessivamente raros, mas existem e podem ser difíceis de distinguir dos tumores invasivos. As células têm o citoplasma claro e os núcleos em forma de tacha ( hobnail na designação inglesa) (Bland et al, 2001). A taxa de sobrevivência de 5 anos para carcinomas de células claras de estádio 1 é de 70%, a qual é pior do que outros tumores epiteliais (Ozols, 2003). 19

38 Capítulo 1 Introdução 1.8 A Família dos Receptores do Factor de Crescimento Epidérmico (EGFR) A família de receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR Epidermal Growth Factor Receptor ) faz parte de um complexo cascata de transdução de sinalização que modulam a proliferação celular, sobrevivência, migração e diferenciação. Enquanto a sinalização EGFR é essencial para muitos processos morfogénicos normais e envolvidos em inúmeras respostas celulares, a actividade dos membros desta família de receptores foi demonstrada como tendo um papel importante no desenvolvimento e crescimento de células tumorais (Yarden, 2001). Esta família de receptores é composta por quatro receptores homólogos: (a) EGFR (HER1), (b) ErbB2 (HER2/neu), (c) ErbB3 (HER3); e (d) ErbB4 (HER4). Estes receptores são compostos por um domínio de ligação extracelular, um segmento transmembranar lipofílico e um domínio proteico TK ( Tyrosine-Kinase ) intracelular com um segmento regulador COOH-terminal (Figura 5) (Anido et al, 2003). Esta estrutura permite a transmissão de sinais através da membrana plasmática das quais activam a expressão génica e induzem finalmente as respostas celulares, como a proliferação. Deletado em EGFR viii EGF TGF-α Anfiregulina β-celulina HB-EGF Epiregulina Sem ligandos conhecidos Heregulinas NRG 1-2 Epiregulina NRG 1-4 HB-EGF Heregulinas β-celulina Epiregulina Domínio de ligação de ligandos Extracelular Domínio Tirosina-Cinase Intracelular ErbB-1 HER-1 EGFR ErbB-2 HER2/neu ErbB-3 HER3 ErbB-4 HER4 Figura 5: Estrutura da família dos receptores ErbB e os seus ligandos. O receptor consiste em três domínios diferentes: um domínio extracelular de ligação ao ligando contendo duas regiões ricas em cisteína (CR1 e CR2), um domínio transmembranar e um domínio intracelular contendo uma região tirosina cinase. (EGF, epidermal growth factor ; EGFR, receptor EGF, HER, receptor epidermal human ; HB-EGF, EGF de ligação à heparina; NRG, neurogulina; TGF-α, factor-α de Transforming Growth ) (Adaptado de Rowinsky, 2004). 20

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