ANÁLISE BAYESIANA DE SENSIBILIDADE DO MODELO AR(1) PARA DADOS EM PAINEL: UMA APLICAÇÃO EM DADOS TEMPORAIS DE MICROARRAYS

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1 ANÁLISE BAYESIANA DE SENSIBILIDADE DO MODELO AR() PARA DADOS EM PAINEL: UMA APLICAÇÃO EM DADOS TEMPORAIS DE MICROARRAYS Telma Suely da Slva MORAIS Fabyano Fonseca e SILVA Carlos Henrque Osóro SILVA Sebastão MARTINS FILHO Moysés NASCIMENTO Thelma SÁFADI RESUMO: Consderou-se uma análse Bayesana do modelo auto-regressvo de prmera ordem, AR (), para dados em panel, de forma a utlzar a função de verossmlhança exata, a análse de comparação de dstrbuções a pror (análse de senstvdade) e a obtenção de dstrbuções predtvas de dados futuros. A efcênca da metodologa proposta fo avalada medante um estudo de smulação, no qual a dstrbução Beta re-escalada fo usada para representar 3 dferentes dstrbuções a pror: smétrca, assmétrca e unforme. Realzou-se uma aplcação em dados reas de expressão gênca temporal de células HeLa gerados por mcroarray. Os resultados mostraram alta efcênca na prevsão da expressão gênca para um nstante futuro. KEYWORDS: Dados em panel; modelo auto-regressvo; nferênca Bayesana; Mcroarray Tme Seres (MTS). Introdução A área de Séres Temporas engloba uma gama enorme de modelos, dentre os quas um dos mas smples e utlzado é o modelo auto-regressvo de prmera ordem, AR (). Ao generalzar este modelo para a análse smultânea de váras Séres Temporas tem-se o AR() para dados em panel, o qual consdera nformações de todas as séres para estmar parâmetros ndvduas de cada uma delas. Em recentes estudos (SILVA et al., 008, SILVA et al., 009) a metodologa Bayesana fo utlzada com sucesso na análse de Séres Temporas para dados em panel, uma vez que as dstrbuções predtvas geraram valores acurados para observações em tempos futuros. Uma das razões deste sucesso fo a comparação de dstrbuções a pror, Unversdade Federal de Vçosa - UFV, Centro de Cêncas Exatas e Tecnológcas, Departamento de Estatístca, Campus Unverstáro, CEP: , Vçosa, MG, Brasl. E-mal: tel_moras@vcosa.ufv.br / fabyanofonseca@ufv.br / chos@dp.ufv.br / martnsflho@ufv.br / moysesnascm@gmal.com Unversdade Federal de Lavras - UFLA, Departamento de Cêncas Exatas, Campus Unverstáro, CEP: , Lavras, MG, Brasl. E-mal: safad@ufla.br Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 7

2 denomnada de análse de senstvdade, a qual dentfcou as dstrbuções mas adequadas para representar os parâmetros de nteresse. Dante da relevânca da análse de senstvdade, uma forma prátca e efcente de se trabalhar com dferentes dstrbuções a pror é adotar uma mesma dstrbução com dferentes valores para os hperparâmetros. Para tanto, deve-se utlzar dstrbuções maleáves, capazes de assumr dferentes formas de acordo com as especfcações de tas valores. Assm, a dstrbução Beta apresenta-se como uma alternatva vável para esta fnaldade, uma vez que sua f.d.p é relatvamente smples e flexível (SILVA, 000). Pesqusas relaconadas com a aplcação de métodos Bayesanos em estudos de dados longtudnas (SAVIAN et al., 009 e SILVA et al., 009) utlzaram a técnca de smulação de dados para valdar a teora e os recursos computaconas adotados. Porém, faz-se necessáro, prncpalmente no campo da Estatístca Aplcada e Bometra, empregar os métodos desenvolvdos para solução de problemas relevantes e atuas. Dentre estes, destaca-se a análse de dados de Expressão Gênca temporal, denomnados Mcroarray Tme Seres (MTS) (MUKHOPADHYAY e CHATTERJEE, 007). O objetvo deste trabalho fo propor uma análse Bayesana do modelo AR() para dados em panel e comparar dstrbuções a pror caracterzadas por dferentes dstrbuções Beta (smétrca, assmétrca e unforme). Objetvou-se anda valdar a efcênca da metodologa proposta va smulação de dados e aplcá-la em um conjunto de dados reas MTS. Materal e métodos. Modelo AR() para dados em panel O modelo AR() para dados em panel é dado por (LIU e TIAO, 980): Z = φ Z + e, =,,3,..., m; j =,,3,..., n. j (j-) j () em que: Z j é o valor da observação da sére no tempo j, φ é o parâmetro de autoregressão de cada sére e e j é o termo de erro aleatóro, e ~ N(0, σ ). Dessa forma, assume-se que Z j ~ N( φz ( j ), σ ). No que se segue, será consderado n = n =...= n m = n, ou seja, o mesmo número de observações longtudnas para cada sére. A partr da dstrbução de Z j é possível construr a função de verossmlhança, dada por P( Z φ, σ ), a qual representa a dstrbução conjunta dos dados de cada sére. No presente trabalho, adotou-se a função de verossmlhança exata (), uma vez que esta consdera um termo referente à prmera observação de cada sére, P( Z φ, σ ), e outro termo denomnado de função de verossmlhança aproxmada ou condconal, dada por P( Z φ, σ ). Neste últmo, o índce j= não é consderado devdo à defasagem observada Z no índce j do termo ( j ). Assm, tem-se: P( Z φ, σ ) = P( Z φ, σ ) P( Z φ, σ ), sendo: () j 7 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

3 { ( ( ))} φ φ σ φ P( Z, ) exp Z e σ σ n n n n φ σ φ j + φ j ( j ) ( j ) σ σ j= j= j= P( Z, ) exp Z Z Z Z. Denomnando: n Z Z h Z, e S Z h, tem-se: n- j (j-) n j= = φ j = = n- φ j j= j= Zj j= n φ σ = ( φ ) + φ φ φ + φ P( Z, ) exp S h, σ σ m Z m = ou P( Z φ, σ ) = P( Z φ, σ ),em que: Z=[ Z, Z,..., Z ], =[ Z, Z,..., e φ = [φ, φ,..., φ ]. m (3). Dstrbuções a pror Optou-se por utlzar a dstrbução Beta re-escalada no ntervalo [-,] como dstrbução a pror para φ, de forma a assumr dferentes valores para os seus parâmetros ( e ). Foram utlzados valores que representassem as seguntes classes de dstrbuções: smétrca, assmétrca e unforme. A expressão que representa a dstrbução a pror para φ é a segunte: tem-se: P( φ α, λ)=.. φ ( ). φ β α λ (, ) ( ( ) ) α ( ) ( ) λ α+λ Como a prmera parte desta expressão não contém o parâmetro de nteresse α ( ) ( ) λ P( φ α, λ) φ + φ (4) Esta dstrbução enfatza um dos objetvos do presente trabalho, que consste na utlzação de uma únca dstrbução para representar váras outras com dferentes formas, de acordo com os valores assumdos para e.. φ, Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 73

4 Para a varânca resdual a dstrbução a pror adotada fo a Dstrbução (c+ ) d P( σ c,d) σ exp, em que c e d são os hperparâmetros. σ Gama-Inversa: ( ) { }.3 Dstrbução conjunta a posteror e dstrbuções condconas completas a posteror De acordo com o teorema de Bayes, a dstrbução conjunta a posteror é: P( φ, σ Z, α, λ, c,d) P( Z φ, σ ) P( φ α, λ ) P( σ c,d), n P( φ, σ Z, α, λ,c,d) ( σ ) ( φ ) exp h ( φ φ φ + φ ) σ (5) d { } ( φ + ) ( φ ) ( σ ) exp σ α λ (c+ ) Para a mplementação dos algortmos MCMC, obteve-se a segunte dstrbução condconal completa a posteror para φ : λ α P( φ Z, σ ) ( φ ) ( + φ ) exp h φ φ φ + φ. (6) σ Nota-se que a expressão (6) não se caracterza como uma dstrbução de probabldade conhecda, fato este que mplca na utlzação do algortmo Metropols- Hastngs para gerar valores de φ que representam amostras de sua dstrbução margnal. Ao se condconar em relação a φ, como cada sére consderada tem a mesma varânca resdual σ, é necessáro a utlzação de um produtóro para se condconar em relação a todas as séres smultaneamente. Assm, tem-se: mn m + cm+m-+ h ( φ φ ) + d P( σ Z, φ ) ( σ ) x exp σ (7) = De acordo com o aspecto da expressão (7), é possível notar a f.d.p. de uma dstrbução Gama-Inversa, cujos parâmetros são desgnados por: m mn c = + cm+m- e d = = h ( φ φ ) + d Dessa forma, tem-se a segunte dstrbução condconal completa a posteror: σ Z, φ ~ GI(c,d ). Uma vez que se trata de uma dstrbução conhecda, é possível utlzar o algortmo Gbbs sampler para gerar amostras da dstrbução margnal a posteror deσ.. 74 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

5 .4 Dstrbução predtva Sob o enfoque Bayesano, uma observação futura é descrta por uma dstrbução condconal aos dados passados, denomnada dstrbução predtva. Esta dstrbução é dada por: em que: P(Z Z ) = L(Z φ, σ,z ) P( φ, σ Z, α, λ,c,d) d d, (n +) σ φ e n+ φ σ L( Z φ, σ, Z ) exp S + h ( φ φ ), S = Z h φ, h = Z σ * * * * * * * n+ (n + ) n Z Z Z e φ = = = Z * * * n (n + ) n Z Z / h. Assm: S Z 0. ( n+ ) n (n + ) 4 Z Z (n+ ) n (n+) n σ Zn Portanto, L(Z ) exp Z φ. O termo P( φ, σ Z, α, λ, c,d) representa a dstrbução conjunta a posteror, expressão (5). Dessa forma, obtém-se: n Z Z (n+ ) n P( Z Z ) = exp Z ( ) ( ) (n+) φ σ φ n σ Z σ φ e n n { } d exp h ( φ φ φ + φ ) ( φ + ) ( φ ) ( σ ) exp σ σ α λ (c ) φ d d A resolução da ntegral acma apresenta grande complexdade, fato este que justfca a utlzação de métodos MCMC. Para tanto, utlzou-se: Z P( Z Z, σ, φ ) exp Z φ + (n+ ) (n ) n σ Zn n ( φ Z Z n (n+ ) ) exp Z σ Z exp (Z φ Z ) (n+ ) n σ exp Z φ Z σ (n + ) n n n. Z σ e Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 75

6 Pode-se notar que: ( ) Z Z, σ, φ ~ N φ Z, σ. (n+ ) n (8) Se constatada a convergênca dos algortmos MCMC, pode-se assumr que o conjunto de valores gerados para esta dstrbução Normal (8), provenentes de cada q teração dos algortmos MCMC, consttu a dstrbução predtva para um dado futuro. A estmatva da observação futura, dada pela méda de todos os valores gerados pela dstrbução Normal em questão (8), é dada por Ẑ (n+)..5 Algortmos MCMC e comparação de modelos Os algortmos Gbbs Sampler e Metropols-Hastngs foram mplementados matrcalmente no software estatístco R (R DEVELOPMENT CORE TEAM, 008). Consderou-se, tanto no estudo de smulação, como na aplcação aos dados reas, uma cadea de terações, das quas a prmera metade fo elmnada ( burn-n ). A constatação fnal da convergênca fo realzada por meo dos crtéros de Geweke (99) e de Raftery e Lews (99), ambos avalados no pacote BOA ( Bayesan Output Analyss ) do software R (SMITH, 007). No presente estudo foram consderados os modelos, e 3, que correspondem, respectvamente, as dstrbuções a pror smétrca (Beta re-escalada com 3,5 e 5), assmétrca (Beta re-escalada com 4 e ) e unforme (Beta re-escalada com e ). Tas dstrbuções assumdas para φ são apresnetadas na Fgura. (a) (b) (c) Fgura - Gráfcos das f.d.p. s para as dstrbuções a pror smétrca (a), assmétrca (b) e unforme (c). A comparação entre os modelos fo realzada va estmatva da probabldade a posteror do modelo (posteror model probablty), a qual para um modelo em uma comparação envolvendo K modelos é dada por: ˆP(M ) ˆP( Z M )P(M ), k=,,...,,...,k. Z = K ˆP( Z M )P(M ) k= k k (9) 76 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

7 Na expressão (9), ˆP( Z M ) é a estmatva da Verossmlhança Margnal do modelo, e P(M ) corresponde ao peso a pror para este modelo, sabendo que K P(M k ) =. k= No presente estudo assumu-se que P(M ) =...P(M ) =... = P(M ) =... = P(M K), e adotouse: Q Q m (q) (q) (q) (q) (q) (q) ˆP( Z M )= P( Z φ, )= P(Z φ, ) Q Q q= q= = n (q) (q) (q) ˆ ˆ ( φ ) φ (q) ( φ φ φ φ ), Q m (q) q= = ˆP( Z M )= - exp - S +h - + Q o qual corresponde a méda dos valores da função de verossmlhança (3) obtdos pela substtução dos valores atuas dos parâmetros gerados pelos algortmos MCMC a cada q teração (q =,,..., Q), sendo neste caso Q = Para avalar a habldade predtva de cada modelo utlzou-se o recurso apresentado por Lu e Tao (980), o qual consste na remoção da últma observação de cada sére. Assm, os parâmetros dos modelos são estmados sem a presença destas observações, as quas serão predtas pela metodologa adotada..6 Dados smulados A smulação de dados consderou a mesma confguração apresentada por Lu e Tao (980), e esta consta de 0 séres temporas (=,,...,0) cada uma com 8 observações longtudnas (j=,,...,8), mas como menconado no tem anteror, a últma observação de cada sére fo suprmda para avalação da habldade predtva. A Fgura apresenta esquematzação deste processo. O procedmento apresentado na Fgura fo executado uma únca vez para cada modelo, vsto que a Inferênca Bayesana não necessta de repetções de expermentos para valdar os resultados. Também vale ressaltar que na análse dos dados smulados, não se objetvou comparar os modelos, e 3, e sm obter um resultado geral de valdação de cada modelo separadamente. Para tanto, avalou-se a qualdade de estmação dos parâmetros φ, σ e Z (estmatva da últma observação, a qual fo excluída da análse). 8 Para acessar a qualdade em questão, verfcou-se se os valores paramétrcos encontravam-se realmente contdos no ntervalo de credbldade de 95%. A comparação formal pela probabldade a posteror do modelo não fo consderada relevante no estudo de smulação, uma vez que ao smular valores de φ por uma dstrbução smétrca, não foram encontradas razões para a qual uma dstrbução assmétrca ou unforme poderam ser ndcadas como a melhor., Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 77

8 Zj = φ Z(j-) + e j, =,,..., 0; j =,,...,8. Modelo φ ~ Nt(0,5;0, )I φ ~ Beta(3,5;5)I [,] Modelo Modelo 3 φ ~ Beta(4;)I Gt(0,5;0,35)I [,] [,] [,] φ ~ Beta(;)I U( e j ~ N(0, σ ) σ ~ Gnv(9,0) Fgura - Dagrama que descreve o processo de smulação dos parâmetros ao consderar cada um dos modelos consderados..7 Dados reas Sucntamente, a técnca de mcroarray consste na deposção de seqüêncas de cdna conhecdas em posções específcas de uma lâmna de vdro. Esta lâmna é dvdda em város quadrados, e cada um destes corresponde a um gene, sto é, em cada quadrado está fxada uma seqüênca de DNA referente a um gene (FACELI et al., 005; ESTEVES, 007). Suponha que se quera testar quas genes de um organsmo atuam sobre a resstênca às condções ambentas extremas. Deste modo, extra-se o RNA total do organsmo na presença (grupo tratado) e na ausênca (grupo controle) das condções extremas. Após extrar o RNA, este é marcado por meo de técncas de fluorescênca. A próxma etapa é denomnada de hbrdzação, e nesta as seqüêncas de RNA rão se juntar com as seqüêncas de DNA correspondentes (dspostos na lâmna). Posterormente, essa lâmna é submetda a um processo de dgtalzação, que consste na emssão de snas lumnosos que são captados pelo scanner, e quanto maor o snal emtdo pela fluorescênca maor a expressão do gene. Como se sabem quas os genes correspondem a cada um dos quadrados na lâmna, é possível determnar quas genes estão sendo mas ou menos expressos em cada uma dos grupos (tratado e controle). A varável resposta em um expermento de mcroarray é razão entre a ntensdade de luz emtda pelos genes do grupo tratado e do grupo controle. Para facldade de nterpretação, toma-se o log desta razão, o qual é denomnado fold-change (FC). Estes valores são calculados para cada gene, sendo que um valor de Fc postvo ndca que o gene se expressa mas no grupo tratado (gene up-regulated para tratamento), um valor gual a zero ndca que o gene é gualmente expresso em ambos os grupos, e um valor negatvo ndca que o gene se expressa mas no grupo controle (gene down-regulated para tratamento). Os dados MTS (mcroarray tme seres) são caracterzados pela obtenção de valores FC ao longo do tempo, de forma que se torna possível avalar o nível de expressão de cada gene em dferentes nstantes. Os dados utlzados no presente estudo são referentes à expressão de genes que atuam sobre células HeLa (células humanas eptelas provenentes da fase fnal de crescmento) (WHITFIELD et al., 00). Avalou-se a expressão na presença (grupo tratado) e na ausênca (grupo controle) de condções extremas de temperatura. Foram consderados no presente trabalho apenas oto genes (reckp, cmycp, srcp, tmpp, kkap, 78 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

9 nfkbp, nemop e nkp) cuja relevânca já fo relatada em outras pesqusas (FUJITA, 007). Cada um destes genes apresentava 8 valores de FC, meddos em ntervalos de uma em uma hora, sendo a últma observação temporal de cada gene excluída para verfcar a habldade predtva de cada modelo. Assm, o arquvo de dados resultante fo composto por oto séres, cada uma com sete observações. Todo o conjunto de dados utlzado está dsponível no segunte endereço eletrônco: CellCycle/HeLa/. 3 Resultados e dscussões 3. Dados smulados As Tabelas, e 3 apresentam as estmatvas dos parâmetros do modelo AR() para dados em panel, respectvamente para cada dstrbução a pror utlzada, ou seja, smétrca, assmétrca e unforme. Tabela - Valores paramétrcos ( φ ) smulados pelo modelo (dstrbução a pror smétrca), méda da dstrbução a posteror ( ˆφ ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Sére φ ˆφ L Ls P G FD RL 0,56 0,569 0,560 0,576 0,57 0,993 0,477 0,480 0,475 0,483 0,77 0, ,9 0,9 0,89 0,93 0,797, ,399 0,393 0,390 0,406 0,569 0, ,696 0,688 0,690 0,698 0,746,00 6 0,56 0,60 0,50 0,65 0,566 0, ,56 0,58 0,43 0,6 0,034 0,96 8 0,630 0,635 0,63 0,640 0,839,06 9 0,890 0,897 0,887 0,905 0,603,08 0 0,488 0,486 0,480 0,489 0,60,00 0,95 0,97 0,9 0,99 0,806 0,977 0,78 0,75 0,708 0,73 0,406,00 3 0, 0,04 0,00 0,57 0,889,00 4 0,69 0,60 0,603 0,639 0,974 0, ,76 0,759 0,734 0,798 0,405,06 6 0,650 0,653 0,640 0,656 0,760,06 7 0,845 0,848 0,840 0,85 0,66,05 8 0,368 0,373 0,36 0,378 0,86,00 9 0,54 0,53 0,5 0,539 0,93,05 0 0,483 0,48 0,477 0,498 0,604,060 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 79

10 Tabela - Valores paramétrcos ( φ ) smulados pelo modelo (dstrbução a pror assmétrca), méda da dstrbução a posteror ( ˆφ ), lmte nferor (L) e Sére superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ). φ ˆφ L Ls P G FD RL 0,559 0,554 0,548 0,567 0,066 0,993 0,37 0,36 0,34 0,33 0,747,00 3 0,990 0,994 0,890 0,999 0,077,08 4 0,738 0,74 0,73 0,76 0,49,00 5 0,878 0,87 0,864 0,883 0,976 0, ,83 0,64 0,46 0,95 0,799,00 7 0,34 0,9 0,4 0,39 0, 0, ,85 0,798 0,78 0,890 0,034,08 9 0,458 0,455 0,45 0,46 0,578 0, ,53 0,50 0,50 0,549 0,00,00 0,937 0,96 0,95 0,940 0,86,060 0,60 0,53 0,46 0,75 0,803 0, ,56 0,53 0,5 0,55 0,0, ,338 0,343 0,333 0,347 0,3, ,00-0,007-0,09-0,00 0,395 0, ,364 0,37 0,36 0,373 0,856 0, ,844 0,85 0,804 0,849 0,986,00 8-0,5-0,06-0,5-0,006 0,48,00 9 0,453 0,437 0,403 0,47 0,48,00 0 0,96 0,93 0,9 0,305 0,63 0, Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

11 Tabela 3 - Valores paramétrcos ( φ ) smulados pelo modelo 3 (dstrbução a pror unforme), méda da dstrbução a posteror ( ˆφ ), lmte nferor (L) e Sére superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) φ ˆφ L Ls P G FD RL 0,46 0,46 0,444 0,539 0,564,08 0,49 0,505 0,450 0,5 0,0,08 3-0,06-0,05-0,34-0,007 0,9,00 4 0,3 0,3 0,65 0,5 0,390,06 5 0,580 0,605 0,387 0,697 0,70 0, ,5 0,85 0,8 0,43 0,74 0, ,00-0,07-0,54-0,006 0,79,00 8 0,57 0,580 0,465 0,634 0,833 0, ,885 0,88 0,789, 0,43,06 0 0,503 0,56 0,438 0,598 0,799 0,993-0,03-0,95-0,37-0, 0,90 0,977 0,39 0,38 0,35 0,385 0,0,00 3 0,88 0,94 0,56 0,34 0,045,00 4 0,64 0,648 0,567 0,73 0,4 0, ,48 0,57 0,476 0,67 0,779, ,47 0,478 0,468 0,567 0,4,00 7 0,939 0,954 0,867,35 0,43,08 8 0,8 0,03 0,75 0,34 0,78 0, ,55 0,54 0,488 0,67 0,734,08 0 0,57 0,7 0,98 0,397 0,693,00 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 8

12 As Tabelas 4, 5 e 6 apresentam as estmatvas para a últma observação de cada sére por meo da dstrbução predtva, respectvamente para cada dstrbução utlzada como dstrbução a pror, ou seja, smétrca, assmétrca e unforme. Tabela 4 - Últma observação ( Z Sére 8 ) smulada pelo modelo (dstrbução a pror smétrca), méda da dstrbução predtva ( Ẑ 8 ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Z 8 Ẑ L Ls P 8 G FD RL -0,3 -,48-4,073,835 0,455 0,993 0,548 0,596 -,385 3,574 0,07,00 3-0,73-0,097-3,048,885 0,694,00 4 0,536 0,407 -,53 3,389 0,703, ,64 -,705-4,67,8 0,700, ,49 0,9 -,833 3,037 0,39,00 7-0,84-0,93-3,76,734 0,878,00 8-0,460-0,880-3,934,5 0,837 0, ,958 -,485-4,439,464 0,9, ,09 0,88 -,660 3,34 0,586,00-0,06-0,04 -,975,947 0,44,00 -, -,65-5,09 0,757 0,08,00 3 -, -0,7-3,77,75 0,9 0, ,353 0,339 -,643 3,63 0,693,00 5 0,357 0,345 -,56 3,65 0,658,00 6,39,404 -,507 4,308 0,554 0, ,8 0,77 -,658 3,3 0,553,00 8-0,453 0, -,8 3,06 0,34 0,993 9,388 0,74 -,03 3,64 0,737,00 0,488,39 -,778 4, 0,8 0,993 8 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

13 Tabela 5 - Últma observação ( Z Sére 8 ) smulada pelo modelo (dstrbução a pror assmétrca), méda da dstrbução predtva ( Ẑ 8 ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Z 8 Ẑ L Ls P 8 G FD RL Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 83

14 Tabela 6 - Últma observação ( Z Sére 8 ) smulada pelo modelo 3 (dstrbução a pror unforme), méda da dstrbução predtva ( Ẑ 8 ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Z 8 Ẑ L Ls P FD RL 8 G,465 0,074 -,638,83 0,564,08 0,595-0,09 -,840,75 0,0,08 3 0,489-0,4-3,006,5 0,9,00 4 -,054 0,04 -,65,869 0,390,06 5 0,340-0,68-3,00,43 0,70 0, ,93 -,8-3,96,479 0,74 0, ,77 0,00 -,769,8 0,79,00 8 -,36 0,949 -,008 3,705 0,833 0, ,800 0,3 -,600,797 0,43,06 0 0,347-0,36-3,068,389 0,799 0,993 0,046 0,49 -,660,97 0,90 0,977-0,47-0,766-3,60,998 0,0,00 3 0,4-0,88 -,969,67 0,045,00 4-0,635 0,394 -,337 3,6 0,4 0, ,784 3,6-3,674,859 0,779,043 6,87,744-0,967 4,449 0,4,00 7-0,46-0,503-3,54,0 0,43,08 8,94 0,485,87 3,96 0,78 0, ,76 0,45 -,53,963 0,734,08 0 -,930 0,90 -,573,909 0,693,00 De forma geral, todas as dstrbuções a pror utlzadas forneceram bons resultados em relação à predção de um únco valor futuro, prncpalmente a dstrbução a pror smétrca (Tabela 4), a qual apresentou uma habldade predtva de 00%, ou seja, para todas as 0 séres os ntervalos de credbldade contnham o verdadero valor da últma observação. É bom recordar que o mesmo é conhecdo, pos fo smulado juntamente com os outros valores, mas não fo consderado na análse. A dstrbução a pror assmétrca (Tabela 5) e a dstrbução a pror unforme (Tabela 6) apresentaram, respectvamente, capacdades predtvas de 80 e 90%, pos na Tabela 5 para quatro séres (4, 5,6 e 7) e na Tabela 6 para duas séres (8 e 8) os valores paramétrcos não estavam nclusos no ntervalo. 84 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

15 Estes resultados não nos permtem admtr que a dstrbução a pror smétrca é o melhor modelo, pos não é apresentado um método formal de comparação de modelos, mesmo porque o conjunto de dados é dferente, ou seja, a dstrbução a pror smétrca fo usada em uma stuação em que os valores dos parâmetros foram gerados por uma dstrbução smétrca, no caso Beta (3,5;5). Resumdamente, os resultados das Tabelas 4, 5 e 6 ndcam que a dstrbução predtva apresenta-se como uma ferramenta efcente para a predção de valores futuros, vsto que ao se consderar os resultados de todas estas tabelas, tem-se uma habldade predtva de 90%. Slva et al. (008) consderando as dstrbuções a pror t-student multvarada, Normal-Multvarada e pror de Jeffreys obtveram resultados semelhantes, com efcênca de 80%. A Tabela 7 apresenta as estmatvas da varânca resdual para cada dstrbução a pror consderada. Tabela 7 - Varânca resdual paramétrca ( σ ), méda da dstrbução a posteror ( ˆσ ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Modelo (dst. a pror) σ ˆσ L Ls P G FD RL (dst. Beta smétrca),807,567,74 3,9379 0,8478 0,9938 (dst. Beta assmétrca),3978 3,094,7475 5,4065 0,3775,008 3 (dst. Unforme),494,90,0886 3,3370 0,9674 0,9698 Quanto às estmatvas apresentadas na Tabela 7, observa-se que para todas as dstrbuções a pror utlzadas, a varânca estmada fo superor ao valor paramétrco, porém bem próxmas deste valor. Observa-se anda que analogamente aos resultados das Tabelas a 3, todos os ntervalos de credbldade contveram os valores paramétrcos, ndcando que a metodologa fo efcente para estmar a varânca resdual. As estatístcas P G e FD RL nformam que o número de terações utlzadas fo sufcente para garantr a convergênca das cadeas geradas pelo algortmo Gbbs Sampler. 3. Dados reas A Tabela 8 apresenta as estmatvas dos parâmetros do modelo AR () para dados em panel, respectvamente para cada dstrbução utlzada como pror (smétrca, assmétrca e unforme) ajustada ao mesmo conjunto de dados de expressão gênca avalada ao longo do tempo. De acordo com os resultados apresentados na Tabela 8 nota-se que a dstrbução a pror smétrca e a dstrbução a pror unforme forneceram uma porcentagem de sgnfcânca um pouco menor que aquela obtda para a dstrbução a pror assmétrca, uma vez que para esta últma o ntervalo de credbldade não conteve zero para nenhuma das séres. Isto ndca que ao se utlzar estas duas dstrbuções a pror, o modelo AR () não é efcente para descrever a sére 7 (gene nemop), podendo esta ser consderada um processo aleatóro, que ndca a ausênca de autocorrelação, ou ser descrta por uma ordem superor, por exemplo, AR (). Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 85

16 Outro ponto relevante quanto às estmatvas mostradas na Tabelas 8 dz respeto ao snal do parâmetro de auto-regressão, o qual fo negatvo para todas as séres. Este fato sgnfca que as observações da sére de expressão de um gene em um dado nstante t tendem a ser negatvamente correlaconadas com as observações em um nstante t-, ou seja, se um gene apresenta grande expressão em um nstante, no nstante anteror ele apresentou uma expressão menor. ˆφ ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Tabela 8 - Méda a posteror ( Modelo (dstrbução a pror smétrca) Gene ˆφ L Ls P G FD RL -0,330-0,399-0,39 0,7686,964-0,3984-0,403-0,3803 0,698,90 3-0,47-0,479-0,439 0,5754,60 4-0,780-0,7699-0,7599 0,5955, ,8595-0,895-0,855 0,433, ,4543-0,4963-0,4963 0,048, ,808-0,558 0,038 0,3, ,3844-0,464-0,3564 0,338,60 Modelo (dstrbução a pror assmétrca) Gene ˆφ L Ls P G FD RL -0,344-0,384-0,39 0,9,8376-0,384-0,4645-0,3803 0,040, ,43-0,445-0,439 0,805, ,6976-0,7866-0,7599 0,396,3 5-0,834-0,934-0,855 0,047, ,4443-0,5005-0,4963 0,386, ,38-0,58-0,08 0,934, ,3356-0,4689-0,674 0,0654,665 Modelo 3 (dstrbução a pror unforme) Gene ˆφ L Ls P G FD RL -0,39-0,3804-0,804 0,096,084-0,39-0,4696-0,3496 0,563,00 3-0,446-0,473-0,353 0,0365, ,737-0,76-0,69 0,453, ,8477-0,963-0,6863 0,44 0, ,45-0,4897-0,4897 0,4848, ,704-0,5390 0,045 0,07 0, ,3743-0,449-0,39 0,355,084 A descrção deste sstema envolve mecansmos de retroalmentação negatva, ou seja, os genes com grande expressão produzem grande quantdade de proteínas, e quando 86 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

17 este excesso está na presença de determnados receptores, é possível a formação de complexos (olgômeros) que são transportados do ctoplasma para o núcleo, e esta presença no núcleo bloquea sua própra transcrção ao nbr a ação de fatores de transcrção. De qualquer forma, esta nbção anda caracterza-se como um processo pouco esclarecdo (MARTINS, 007) A Tabela 9 apresenta as estmatvas para a últma observação de cada sére por meo da dstrbução predtva, respectvamente para cada dstrbução a pror utlzada. Tabela 9 - Valor verdadero observado ( Z 8 ), méda da dstrbução predtva ( Ẑ 8 ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Modelo (dstrbução a pror smétrca) Gene Z 8 Ẑ 8 L Ls P G FD RL 0,050 0,057 -,9745,949 0,960 0,9938 0,650 0,96 -,867,7475 0,9749 0, ,0970-0,089-3,050,944 0,6509, ,830 0,96-3,339,687 0,5030, ,0890-0,090 -,097,8597 0,6990, ,660 0,0968 -,97,9057 0,037, ,030 0,549-3,377,9000 0,5994, ,080-0,00 -,43,9056 0,0350,00 Modelo (dstrbução a pror assmétrca) Gene Z 8 Ẑ 8 L Ls P G FD RL 0,050 0,0555 -,049,888 0,3569,084 0,650 0,394 -,383,5866 0,67 0, ,0970 0,04 -,9896,9994 0,6977,00 4 0,830 0,346 -,667,688 0,5 0, ,0890-0,076 -,086,7890 0,708,00 6 0,660 0,068 -,9435,809 0,5436 0, ,030 0,389-3,0008,9978 0,76, ,080-0,0090 -,043,94 0,065,066 Modelo 3 (dstrbução a pror unforme) Gene Z 8 Ẑ 8 L Ls P G FD RL 0,050 0,047 -,9488,8947 0,750 0,9855 0,650 0,369-3,94,5888 0,437 0, ,0970 0,06 -,9005,9789 0,54, ,830 0,768-3,39,70 0,9934, ,0890-0,083-3,60,7863 0,455 0, ,660 0,075-3,064,9557 0,3598 0, ,030 0,3694-3,0466,939 0,8, ,080-0,006-3,045,789 0,505,008 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 87

18 Os resultados apresentados na Tabela 9 permtem afrmar que a metodologa utlzada para realzar prevsões de dados futuros de séres ndvduas com base na obtenção das dstrbuções predtvas fo efcente, uma vez que a porcentagem de ntervalos de credbldade que contnham os verdaderos valores das expressões gêncas no últmo nstante de tempo fo de 00% para todas as dstrbuções a pror utlzadas. Na prátca, a aplcação desta metodologa de prevsão em dados de mcroarray avalados ao longo do tempo apresenta-se como uma novação tecnológca que permte predzer o valor da expressão gênca em tempos não estudados, reduzndo assm os custos relaconados com os procedmentos laboratoras, os quas segundo Facel (005) são bastante sgnfcatvos e até lmtantes quanto à mplantação de projetos na área de mcroarray. Neste caso, a redução dos custos sera caracterzada pela utlzação do valor predto da expressão gênca em um dado tempo futuro não estudado, em vez da utlzação do valor obtdo de amostras avaladas laboratoralmente neste mesmo tempo. De forma geral os valores estmados apresentaram-se bem próxmos dos verdaderos valores para a últma observação, porém esta análse pontual não apresenta grande relevânca, uma vez que toda dscussão fo efetuada de acordo com a estmação ntervalar. Assm, com o ntuto de explorar melhor estes resultados, confecconou-se um gráfco (Fgura 3) contendo as ampltudes dos ntervalos de credbldade de 95% para cada dstrbução a pror adotada. Ampltude do Int. Credbldade de 95% G enes Pror sm ét rca Pror as smétrca Pror flat Fgura 3 - Ampltude do ntervalo de credbldade de 95% para a últma observação de cada sére correspondente a expressão gênca de células HeLa. A Tabela 0 apresenta as estmatvas da varânca resdual para cada dstrbução a pror consderada. De acordo com a Fgura 3 é possível vsualzar que a utlzação da dstrbução a pror assmétrca proporconou ntervalos de credbldade mas estretos para cnco (genes,, 4, 5 e 8) das oto séres estudadas. Alheo a sto, nota-se na Tabela 0 que a estmatva da varânca resdual para esta mesma dstrbução a pror fo nferor que as das demas, embora esta dferença seja de pequena magntude. Estes resultados mostram ndícos de uma maor qualdade da dstrbução a pror assmétrca, porém torna-se relevante ressaltar que, embora estes apontem para esta dstrbução como sendo a melhor, 88 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

19 segundo Slva et al. (008), a avalação da qualdade dos modelos, ou seja, das dferentes dstrbuções a pror, deve ser dscutda medante a utlzação de um crtéro específco de comparação, como por exemplo, a probabldade a posteror do modelo (Tabela ). Tabela 0 - Estmatva dada pela méda da dstrbução a posteror ( ˆσ ), lmte nferor (L) e superor (Ls) do ntervalo de credbldade de 95%, valor de probabldade de Geweke (P G ) e Fator de dependênca de Raftery e Lews (FD RL ) Modelo (dst. a pror) ˆσ L Ls P G FD RL (dst. Beta smétrca),59 0,9303 5,337 0,339,00 (dst. Beta assmétrca),58 0,99 5,3534 0,074,066 3 (dst. Unforme),6467 0,9445 5,3087 0,4439,084 Tabela - Comparação das dstrbuções a pror por meo do Fator de Bayes consderando os dados reas Modelo (dstrbuções a pror). (dst. Beta smétrca). (dst. Beta assmétrca) 3. (dst. Unforme) Probabldade a posteror do modelo ˆP(M Z ) = = 0,377 3 k= ˆP( Z M )P(M ) ˆP( Z M )P(M ) ˆP( Z M )P(M ) ˆP(M Z ) = = 0, k= k ˆP( Z M )P(M ) ˆP(M Z ) = = 0, ˆP( Z M )P(M ) k= k ˆP( Z M )P(M ) k k k k Os resultados contdos na Tabela refletem a ndferença das dstrbuções a pror utlzadas, possbltando afrmar que todas as dstrbuções de probabldade utlzadas apresentaram a mesma qualdade. Os gráfcos contendo os valores observados e estmados para cada sére de expressão gênca, ao consderar a dstrbução a pror assmétrca (maor valor de probabldade a posteror segundo Tabela ), são apresentados na Fgura 4. Nota-se nestes gráfcos que, de forma geral, o modelo utlzado descreveu corretamente o comportamento da expressão de cada gene ao longo do tempo, uma vez que as tendêncas de crescmento e decrescmento foram, na maora das vezes, respetadas. Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 89

20 Fgura 4 - Séres temporas de expressão gênca observadas (Obs) e estmadas (Est) pelo modelo auto-regressvo de prmera ordem, AR (), para dados em panel consderando a dstrbução a pror Beta assmétrca. Conclusões ) Os resultados do estudo de smulação ndcaram que a metodologa proposta fo efcente, pos na grande maora das séres smuladas os verdaderos valores dos parâmetros ( φ, e Z8 ) encontravam-se dentro do ntervalo de credbldade de 95%, ndcando assm alta efcênca no processo de estmação. ) A aplcação da metodologa proposta aos dados reas de mcroarray de células HeLa avalados ao longo do tempo possbltou nformar o comportamento da expressão por meo das estmatvas do parâmetro φ para cada gene estudado, além dsto a comparação de modelos ndcou numercamente uma superordade da dstrbução a pror assmétrca, porém em termos prátcos, devdo à pequena dferença entre estes valores, pode-se afrmar que as três dstrbuções a pror utlzadas apresentaram a mesma qualdade. JANGARELLI, M.; EUCLYDES, R. F.; CECON, P. R. Bayesan approach of AR() panel data model: Applcaton n mcroarray tme seres data. Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00. ABSTRACT: We consdered a Bayesan analyss of frst order autoregressve, AR(), panel data model, usng exact lkelhood functon, comparatve analyss of pror dstrbutons (senstvty 90 Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00

21 analyss) and predctve dstrbutons of future observatons. The methodology effcency was evaluated by a smulaton study usng three pror, whch were related to dfferent Generalzed Beta dstrbutons: symmetrc, asymmetrc and unform pror. We appled the proposed methodology to mcroarray tme seres real data of HeLa cells. The forecast of gene expresson n one future tme showed hgh effcency. KEYWORDS: Panel data; autoregressve model; Bayesan nference; mcroarray tme seres. Referêncas BARRETO, G.; ANDRADE, M. G. Robust bayesan approach for AR(p) models appled to streamflow forecastng. Journal Appled Statstcal Scence, New York, v., n.3, p.69-9, 004. ESTEVES, G. H. Metodos estatıstcos para a análse de dados de cdna mcroarray em um ambente computaconal ntegrado f. Tese (Doutorado em Bonformátca) Unversdade de São Paulo, São Paulo, 008. FACELI, K.; CARVALHO, A. C. P. L. F.; SOUTO, M.C.P. Análse de dados de expressão gênca, São Carlos, SP: ICMC, 005. (Relatóro técnco 50) FUJITA, A. ; SATO, J. R.; FERREIRA, C. E.; SOGAYAR, M. C. GEDI: a user-frendly toolbox for analyss of large-scale gene expresson data. BMC Bonformatcs, v.8, p.457, 007. GEWEKE, J. Evaluatng the accurary of samplng-based approaches to the calculaton of posteror moments. In: BERNARDO, J. M.; BERGER, J. O.; DAWID, A. P.; SMITH, A. F. M. (Eds.). Bayesan statstcs. New York, USA: Oxford Unversty Press, p. LIU, L. M.; TIAO, G. C. Randon coeffcent frst-order autoregressve model. Journal of Econometrcs, New York, v 3, n.3, p , 980. MARTINS, C.B.L.B. Expressão gênca de melanopsna, clock.per e cry e sua modulação por melatonna em células de Dano Rero f. Dssertação (Mestrado) Unversdade de São Paulo, 007. MUKHOPADHYAY, M.; CHATTERJEE, S. Causalty and pathway search n mcroarray tme seres experment. Bonformatcs, v.3, p , 007. R DEVELOPMENT CORE TEAM R: a language and envronment for statstcal computng. Venna, Austra: R Foundaton for Statstcal Computng. Dsponível em: < Acesso em: 008. RAFTERY, A.E.; LEWIS, S. How many teratons n the Gbbs sampler? In: BERNARDO, J.M. et al. (Eds.). Bayesan statstcs. Oxford, USA: Unversty Press, 99. p SAVIAN, T. V.; MUNIZ, J. A. ; SÁFADI, T. ; SILVA, F. F.. Análse bayesana para modelos de degradabldade rumnal. Cênca Rural, v.39, p.75, 009. SILVA, F. F.; SÁFADI, T.; MUNIZ, J. A. ; AQUINO, L. H. ; MOURÃO, G. B. Comparação bayesana de modelos de prevsão de dferenças esperadas nas progênes no melhoramento genétco de gado Nelore. Pesqusa Agropecuára Braslera, v.43, p.37, 008. Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00 9

22 SILVA, F. F. ; SÁFADI, T. ; MUNIZ, J. A. ; AQUINO, L. H. ; MOURÃO, G. B. Prevsão Bayesana de valores genétcos de touros por meo do modelo auto-regressvo para dados em panel. Arquvo Braslero de Medcna Veternára e Zootecna, v.60, p.66, 009. SILVA, C. H. O. A proposed framework for establshng optmal genetc desgns for estmatng narrow-sense hertablty f. Tese (Doutorado em Estatístca) North Carolna State Unversty, NCSU, USA, 000. SMITH, B. J. Boa: an R package for MCMC output convergence assessment and posteror nference. Journal of Statstcal Software, v., n., p.-37, 007. WHITFIELD, M. L.; SHERLOCK, G.; SALDANHA, A. J.; MURRAY, J. I.; BALL, C. A.; ALEXANDER, K. E.; MATESE, J. C.; PEROU, C. M.; HURT, M. M.; BROWN, P. O.; BOTSTEIN, D. Identfcaton of genes perodcally expressed n the human cell cycle and ther expresson n tumors. Molecular Bology of the Cell, v. 3, p , 00. Recebdo em Aprovado após revsão Rev. Bras. Bom., São Paulo, v.8, n.4, p.7-9, 00