Classificação em Pediatria. Rio de Janeiro, 06 Agosto 2011 LUIZ FERNANDO LOPES
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1 Classificação em Pediatria Rio de Janeiro, 06 Agosto 2011 LUIZ FERNANDO LOPES
2 Classificação para adultos- FAB Tipo Sangue Periférico Medula Óssea RA < 1% blastos Hiperplasia eritróide reticulocitopenia com diseritropolese, macrocitose ou normocromia ou < 5% blastos normocitose RARS < 1% de blastos igual RA, dismorfismo nas sideroblastos tipo III células vermelhas precursoreseritróides! 15% RAEB < 5% blastos 5 20% blastos, citopenia em 2 ou 3 linhagens celulares 2 ou 3 linhagens com dimorfismo RAEB-t 5 29% blastos 20 30% blastos, b. Auer presentes b. Auer, demais alterações = RAEB LMMoC < 5% blastos 1 20% blastos > 1 x 10 9 /l monócitos monocitose
3 Síndrome Mielodisplásica em Pediatria Proposta para Classificação Hann 1992 Gardner & Haas 1992 Schwartz & Cohen 1993 Altman 1993 Juvenile CML RA Infantile monosomy RARS RA RA RAEB RARS RAEB RAEB-t CMML Down Synd. Monosomy 7 syndrome RAEB Leukemoid reaction Juvenile CML RAEB-t Myelodysplasia with JCML in traformation Juvenile CML Eosinophilia Atypical CML Ph-negative CML Familial CML Familial CML CMML Essential thrombicythemia Chronic monocytic leukemia Polycythemia rubra vera Secondary myelodysplasia
4 Grupo 1 Síndrome Mielodisplásica Classificação MDS relacionado a terapia Grupo 2 Anormalidades constitucionais Grupo 3 Tipo FAB Bader - Meunier, 1996
5 GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA Cases with MDS/JMML retrospectively and prospectively referred and confirmed 60 no. of patients RA RAEB RAEB-t JMML others
6 GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA Survival analysis obtained by a Kaplan-Meier method 1,0 Cum Survival (%),8,6,4,2 0, Months median of follow-up 19.6 months- range 0.23 to 60.0 months
7 GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA Survival curves according to the FAB classification 5>4 5>/ >? >0 >2 78#%98:;";<=- DEFG6) DEFG />/ 65/ / 5/ 4/ 3/ 2/ 1/ 0/./ DE!"#$%&#'()*+,-
8 Classificação FAB Brasil 8,6 56,9 4, AR AREB AREB-t LMMJ Inclas Belarrussia 28,2 17,3 15, EUA 2,7 44,5 35,1 17,5 -- China/H.Kong 20,8 8,3 20,8 45,8 4,1 EWOG Grecia 59,3 6,2 18,7 15,6 8 Japão 21 11,6 16,9 8,7 41,5 R.Unido 26,6 14 9,6 49,6 --
9 Síndrome Mielodisplásica Classificação- adultos- WHO!21-30% - LMA!RAEB I % blastos!raeb II % blastos!!!ra < 5% ( com ou sem sideroblastos)!mielodisplasia-multiplas linhagens!mds inclassificável: hiperfibrotica, 7q-!JMML/CMML!!Monocitose < subtipar acima Bennett JM, Leukemia 14: , 2000
10 Classificação da OMS para Doenças Hematológicas " Incorporação da Citogenética " Redefinição de LMA com contagem de blastos acima de 20% Jaffe et al (eds) IARC 2001
11 EUA/2002 Crianças Adultos Total LMA LLA LMC LLC SMD Total John M. Bennett
12 Crianças Adultos Incidência / milhão 3,6 40 FAB ARSA <2% ARSA 25% Na. constitucionais 1/3 (30%) < 5% Na. genéticas 60% 40% -7/7q 30-40% 10% -5/5q 1-2% 20% John M. Bennett
13 Classificação OMS relevante para casos pediátricos? " Inclui LMMJ? Blastos > 20% significa LMA AR sem /com sideroblastos em anel? CR de múltiplas linhagens " AREB Síndrome 5q Síndrome Down
14 Classificação CCC Categoria Citologia Citogenética Idiopática de novo Alteração constitucional SMD secundária Citopenia refratária com 1 ou mais séries displásicas e com sideroblastos em anel (CRSA) Citopenia refratária com 1 ou mais séries com discretamente displásicas (CR) Citopenia refratária com 1 ou mais séries com severa displasia (CRD) Indeterminada Anormal Normal Anormalidade a ser especificada Qualquer das anteriores com 5% a 30% de blastos(crsaeb / CREB / CRDEB) Mandel et al 2002
15 Classificação Pediátrica da Síndrome Mielodisplasica I. Mielodisplasia / Doença Mieloproliferativa #! Leucemia mielomonocitica Juvenil (LMMJ) #! Leucemia mielomonocitica Crônica (LMMoC) #! Leucemia mieloide crônica BCR-ABL negative (LMC Ph-) II. Síndrome Down (SD) #! Mielopoiése anormal transitória (TAM) #! Leucemia Mielóide em SD III. Síndrome Mielodisplasica (SMD) #! Citopenia refratária (CR)! (Sp blastos <2% e MO blastos <5%) #! Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)! (SP blastos 2-19% ou MO blastos 5-19%) #! AREB em transformação (RAEB-t)! (SP ou MO blastos 20-29%) Hasle et al.: Leukemia 2003;17(2):277
16 Classificação Pediátrica da Síndrome Mielodisplasica Henrik Hasle, 2003 #! I. Mielodisplasia / Doença Mieloproliferativa! Leucemia mielomonocitica Juvenil (LMMJ)! Leucemia mielomonocitica Crônica (LMMoC)! Leucemia mieloide crônica BCR-ABL negative (LMC Ph - ) #! II. Síndrome Down (SD)! Mielopoiése anormal transitória (TAM)! Leucemia Mielóide em SD #! III. Síndrome Mielodisplasica (SMD)! Citopenia refratária (CR)! (Sp blastos <2% e MO blastos <5%)! Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)! (SP blastos 2-19% ou MO blastos 5-19%)! AREB em transformação (RAEB-t)! (SP ou MO blastos 20-29%)
17 GCB-SMD-PED GRUPO COOPERATIVO BRASILEIRO SÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA Classificação de 96 casos pediátrico de SMD A R CRMD ARRS AREB AREB-t LMMC S. Down AN. Const. SMD Sec. Não class. Total FA B OMS / Pediatrica (Hasle) Francesa Mario Jose Aguiar de Paula Tese-2004-FAP
18 1,0,8 FAB 1,0,8 WHO,6 RA,6 not class. RCMD,4,2 0,0 0 p= Cum Survival (%) 1,0 12 RAEB-t RAEB CMML months 60 Cum Survival (%),4,2 0,0 0 p= ,0 RA CMML RAEB-2 RAEB months 60,8 Pediatric,8 French Group Cum Survival (%),6,4,2 0,0 0 secondary 12 DS 24 RAEB-t RCMD RAEB CMML Cum Survival (%),6,4,2 0,0 0 RAEB-t secondary RA RAEB CMML Cons.abnr p= months p= months Mario Jose Aguiar de Paula - Tese-2004-FAP
19 Separation of MDS from de novo AML 100 % de novo AML 30 % 20 % RAEB-T MDS MDS after exclusion of! AML specific translocations! Leukemic presentation! Rapid progression of disease
20 Algorithm for Distinguishing MDS from AML AML t(8;21), t(15;17) inv(16) t(9:11) - 7 Blasts > 30% BM blasts < 20% WBC > Organomegaly Repeat BM after 2 weeks MDS H. Hasle
21 Leucemia Mielomonocitica Juvenil Esplenomegalia 93% Linfadenomegalia 59% Infiltração subcutaneo 25% Previamente chamada de LCMj, LMMC, Síndrome da Monossomia 7 OMS: desordem mielodisplásica / mieloproliferativa
22 Biologia Molecular nas LMMJs " Mutação RAS % " Fenotípico NF1-15% " Mutação gene NF1- outros 15% " Síndrome Noonan Mutação PTPN11 #!Em 5/5 S. Noonan e LMMJ #!33% das LMMJ encontrados em pts sem a síndrome Tartaglia et al. Nat Genet 2003
23 SMD vs LMMJ (308 pacientes) SMD (n=142) LMMJ (n=166) Idade média (anos) 8,1 2,1 N (%) N (%) Sexo! masculino 78(55) 115 (69) Citogenética! Normal 67(47) 108(65)! -7 36(25) 40(24)! 8+ 9(6) 1(1)! Outras 13(9) 7(4) Hasle, Leukemia 2004;18:
24 Classificação Pediátrica/Hasle Incidência Annual por milhão - crianças ate 14 anos #!1,8 SMD #!1,2 LMMJ #!0,9 LMA S. Down Idade Media (anos) #!6,8 SMD #!1.8 LMMJ Distribuição por Sexo #!Igual SMD #!> meninos LMMJ
25 Anormalidades Constitucionais Adquiridas ou Congênitas Associadas a SMD ou LMMJ
26 Doenças constitucionais
27 % (95% CI) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Curva de sobrevida de LMMJ (n=52) Survival = 62% (52-72) N= 100; E=38 EFS = 52% (42-62) N= 100; E=38 RI = 35% (27-46) N= 100; E=35 TRM = 13% (8-22) N= 100; E= Years after transplantation
28 A R EWOG + Canadá #! 50 biópsias /17 aspirados (5 com dim céls porem displ 2 linhagens + cariótipo anormal) Leuc 3,6 x 10 9 /L (27% neutropenia severa) Hb <10 g/dl - 56% ; 75% macrocitose HbF! 82% (28 pts) Kardos et al. Blood :
29 A R EWOG + Canadá #! Cariótipo Normal 22 pts -! pts (maioria achado único; so/e 5 com outras anormalidades associadas) -! +8 6 pts -! outros 6 pts HB 10,6 (mono 7) vs 8,5 (pts sem anormalidade) Kardos et al. Blood :
30 Sobrevida (momento do transplante & progressão) todos os pacientes Kardos et al. Blood :
31 Sobrevida (momento do transplante & progressão) pacientes com - 7 Kardos et al. Blood :
32 Sobrevida de acordo com cariótipo Kardos et al. Blood :
33 Primary Refractory Cytopenia Cellularity and Karyotype (EWOG-MDS 98, N=181) Increased / normal cellularity (18%) Decreased cellularity (82%) 15% 3% 16% 49% 8% 67% 33% 9% monosomy 7 trisomy 8 / other abnorm. normal karyotype no result EWOG MDS Interim Analysis May 06
34 Primary Refractory Cytopenia MCV and Hb F (EWOG-MDS 98, N=193) MCV, prior to Tx, age adjusted N = 162 4% Hb F, prior to Tx, age adjusted N = 82 9% 32% 64% 91% elevated normal low Interim Analysis February 2007
35 Hypocellular RC SAA
36 Primary Refractory Cytopenia Absolute Neutrophil Count (ANC) at Diagnosis Hypocellular RC normal cytogenetics / no result abnormal cytogenetics ANC! % ANC > 200 +! % ANC > % SAA 67% 33% 0% ANC! 200 7% ANC > 200 +! % ANC > %
37 Presumed Stem Cell Defect Immune Dysregulation HSCT Hypocellular RC TERC, TERT, SBDS SAA IST Inherited Syndromes with BM Failure Germline Stem Cell Defect 1) DNA damage response " (e.g. FANC) 2) Control of apoptosis " (e.g. HAX1) 3) Disruption of ribosome biogenesis (e.g. RPS19) 4) Telomere maintenance " (e.g. TERC) 5) Transcriptional deregulation (e.g. RUNX1)
38 Therapy for RC: Current Approach of EWOG-MDS Karyotype -7, 7q-,! 3 abnormalities HSCT as soon as possible all other No transfusion and ANC >1000/!L Transfusion dependent or ANC < 1000/!L MFD MUD hypocellular BM + normal karyotype or trisomy 8 IST watch and wait BM aspiration 6-12 mo HSCT HSCT
39 Distribuição das crianças comsmd e LMMJ de acordo com a classificação IPSS Curva de sobrevida de acordo com a classificação IPSS
40 E agora Jose?
41 -7 Syndrome?!? RA RAEB-T!?!? JCML? Unclassified??? RAEB?! AML JCML?!?! CMML??? CMML?? Cytopenia!?
http://www.drashirleydecamp os.com.br/noticias/17350 Hematologia/Sangue Pré-Leucemia em Crianças
Na mesma época Dameshek & Baldini (1958) (20), descreviam sinais comuns (alterações morfológicas) entre as diferentes manifestações iniciais de leucemia (desde medula com porcentagem baixa de blastos até
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