Revista Portuguesa de Diabetes

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1 Volume 2 N.º 4 - Dezembro Suplemento ISSN: Revista Portuguesa de Diabetes Convento de Cristo - Tomar Recomendações da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2 Recomendações da International Diabetes Federation (IDF) para o Tratamento da Hiperglicemia Pós-prandial Orgão oficial da:

2 Revista Portuguesa de Diabetes Director Dr. Rui Duarte Director Adjunto Dra. Ana Fagulha Editores Dra. Elisabete Rodrigues Dr. Pedro Carneiro Melo Corpo Redactorial Dr. Celestino Neves Dr. Daniel Braga Dr. Dircea Rodrigues Dr. J. Sequeira Duarte Dr. J. Filipe Raposo Dr. Jorge Dores Dra. Leonor Gomes Dra. Paula Freitas Dra. Paula Mendes Conselho Científico Nacional Dr. Alexandre Dinis Dr. Álvaro Coelho Dra. Ana Fagulha Prof. António Vaz Carneiro Dra. Beatriz Serra Prof. C. Penha Gonçalves Dr. C. Simões Pereira Dr. Carlos Gois Prof. Cunha Vaz Prof. Davide Carvalho Dr. Faustino Ferreira Dr. F. Silvestre Abreu Sociedade Portuguesa de Diabetologia Presidente Dr. Luís Gardete Correia Vice-Presidente Dr. Manuel João Gomes Dra. Ana Fagulha Secretário-Geral Dr. Rui Duarte Presidentes Anteriores da SPD Dr. M. Hargreaves Dr. Pedro E. Lisboa Dr. M. Almeida Ruas Prof. Fernando de Pádua Prof. J. Filipe Raposo Prof. H. Luz Rodrigues Dr. J. Nunes Correia Dr. J. Lima Reis Prof. J. Luis Medina Prof. John Jones Prof. J. Pereira Miguel Dr. Jorge Caldeira Dr. Jorge Portugal Dr. José Manuel Boavida Prof. José Manuel Silva Dr. L. Gardete Correia Dra. Liliana Guerreiro Dr. M. M.Almeida Ruas Prof. Manuela Carvalheiro Prof. Manuel Carrageta Prof. M. Helena Cardoso Prof. Paula Macedo Prof. Pedro Eurico Lisboa Dr. Pedro Marques da Silva Dr. Pedro Matos Dr. Rui César Dr. Rui Duarte Prof. S. Massano Cardoso Conselho Científico Internacional Prof. G. Bolli Prof. J. P.Assal Prof. Lefèbre Dr. J. Rosenstock Prof. Martin Buysschaert Dr. Daniel Figueirola Prof. António Chacra Tesoureiro Enf. Sara Pinto Secretários Adjuntos Dra. Elisabete Rodrigues Dra. Adriana Gonçalves Vogais Dr. Augusto Duarte Dr. Pedro Carneiro Melo Dr. Jorge Caldeira Dr. J. Nunes Correia Prof. Manuela Carvalheiro Editorial / Editorial Rui Duarte Recomendações da SPD / SPD Guidelines Recomendações da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2 Recomendações / Guidelines Recomendações da International Diabetes Federation (IDF) para o Tratamento da Hiperglicemia Pós-prandial Página da SPD / SPD Page Posição da SPD perante a Rosiglitazona Prémios / Bolsas Normas de Publicação / Instructions to Authors 8º Congresso Português de Diabetes Agenda de Congressos Ficha Técnica Revista Médica Trimestral, excluída de registo no ICS de acordo com a alínea a) do art. 12º do D.R. nº 8/99 de Junho de 1999 Propriedade: Sociedade Portuguesa de Diabetologia - Rua Rodrigo da Fonseca, Lisboa Tm Fax web: - diabetes@sapo.pt Edição: Cortex - Publicações Técnicas e Científicas, Lda. - Rua Diogo de Silves, 4-B Lisboa Tel Fax cortex.lda@mail.telepac.pt Impressão: Tipografia Jerónimus, lda. Av. Infante D. Henrique, Lote Lisboa Tel Fax tip.jeronimus@mail.telepac.pt. ISSN Nºs avulsos: 10,00.Assinatura anual: 35,00 revista@spd.pt 1

3 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 3 Editorial Editorial Este é um número suplementar da RPD muito especial. A publicação e a divulgação de Recomendações nacionais para o tratamento da Diabetes tipo 2 é uma realização da SPD pela qual há muito ansiávamos e está em total alinhamento com os objectivos da SPD como Sociedade Científica empenhada na implementação das boas práticas clínicas destinadas às pessoas com diabetes no nosso país. Este documento é tanto mais relevante quanto sabemos da verdadeira epidemia de Diabetes tipo 2 que ocorre no nosso país como no resto do mundo e da necessidade de providenciar o melhor controlo da doença e reduzir as suas complicações. Estudos em que a SPD tem estado envolvida e que a nossa revista tem publicado e outros que está a desenvolver como o Estudo da Prevalência Nacional da Diabetes confirmam esta necessidade. Acresce que os anos recentes de 2006 e 2007 foram férteis na publicação de Documentos ou guidelines referentes ao tratamento da Diabetes tipo 2. Primeiro: o Consenso conjunto das Sociedades europeia e americana (EASD e ADA) para o tratamento da hiperglicemia na Diabetes tipo 2 e que constitui o núcleo central das nossas Recomendações nacionais como não poderia ser de outro modo; depois: as Recomendações conjuntas das Sociedades europeias de Diabetes e de Cardiologia (EASD e ESC) exigentes nos objectivos metabólicos a atingirem destinados ao endpoint final que é a redução e melhoria da principal causa de morbilidade e mortalidade na Diabetes tipo 2, a doença vascular aterosclerótica, nomeadamente cardio e cérebro vascular e, finalmente, as mais recentes guidelines da IDF (Federação Internacional da Diabetes) para a hiperglicemia pós-prandial. A tradução para português destas guidelines e que aqui publicamos na íntegra constitui a versão portuguesa oficial da IDF. Foi com base nestes Documentos de alargado consenso internacional e baseados na evidência científica e clínica existente na actualidade que um grupo de trabalho convidado pela Direcção da SPD elaborou um primeiro Documento de Recomendações Nacionais que foi discutido em sessão plenária na Reunião Anual da SPD (que decorreu em Tomar, em Março de 2007) e, posteriormente, esteve para consulta e aberto à discussão e propostas de alterações no site da SPD. Ainda no decorrer do 2º semestre de 2007, o Grupo de trabalho da EASD/ADA reviu as suas recomendações, embora sem alterar o organograma original para o tratamento da hiperglicemia após publicação de meta-análises controversas acerca da segurança cardiovascular de um dos fármacos propostos no organograma: a rosiglitazona. Estas recomendações foram também incluídas no nosso Documento final. Finalmente, o principal objectivo deste Documento é o de poder contribuir para a melhoria dos cuidados prestados aos nossos doentes diabéticos. Num país onde as sulfonilureias ainda são os medicamentos mais prescritos como terapêutica inicial da Diabetes tipo 2 e a baixa prescrição de insulina é evidente, é necessário que, no mínimo, passem estas 3 mensagens fundamentais: 1- Metformina como tratamento inicial; 2 - Insulinoterapia instituída mais precocemente; 3 - Maior exigência em atingir os objectivos metabólicos (cardio-metabólicos). Rui Duarte 3

4 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 Recomendações da SPD S P D G u i d e l i n e s Recomendações da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2 Grupo de Trabalho da SPD: Rui Duarte, Elisabete Rodrigues, J. Sequeira Duarte, Augusto Duarte, M. M. Almeida Ruas Contribuições de: Manuela Carvalheiro, Jorge Caldeira, José M. Boavida, Ana Fagulha, Celestino Neves, Margarida Bastos, Adriana Gonçalves, Manuel João Gomes, Pedro C. Melo, L. Gardete Correia 1. INTRODUÇÃO A diabetes tipo 2 atinge proporções de uma verdadeira epidemia e segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde prevê-se que em 2025 haja 300 milhões de doentes diabéticos em todo o Mundo (1). Esta epidemia de diabetes implicará inevitavelmente uma epidemia paralela de doença cardiovascular, já que a principal causa de morbilidade e mortalidade nesta população são as complicações macrovasculares (2). Embora não existam estudos epidemiológicos dirigidos, a prevalência da Diabetes em Portugal, estimada pela IDF (International Diabetes Federation), no seu Atlas de 2006 é de cerca de 9,8% para o nosso país na população acima dos 20 anos de idade (4) e o recente Inquérito Nacional de Saúde revelou que cerca de 6,5% dos portugueses declararam ser diabéticos (5). O reconhecimento de que o bom controlo glicémico permite reduzir de forma significativa as complicações microvasculares específicas da diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e, em parte, também as complicações macrovasculares, estabeleceu como prioridade nestes doentes o tratamento eficaz da hiperglicemia (6-9). Com efeito, o tratamento intensivo da glicemia com a obtenção de valores mais baixos de hemoglobina glicada (A1c) demonstrou também efeitos benéficos na doença cardiovascular. Recentemente foram publicados dados do DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) que mostram que o tratamento intensivo, visando a normoglicemia, tem efeitos benéficos na doença cardiovascular em doentes diabéticos tipo 1 (10,11). Contudo, na diabetes tipo 2 o papel do tratamento intensivo na doença cardiovascular continua a ser investigado (12,13). Mas dados epidemiológicos do estudo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) sugerem que a redução da glicemia diminui o risco de doença cardiovascular e uma metaanálise recente conclui pelo impacto benéfico do controlo glicémico na redução da mortalidade cardiovascular (14,15). Algumas terapêuticas redutoras da glicose têm benefícios adicionais relativamente a factores de risco cardiovascular, enquanto outras, apenas reduzem a glicemia sem vantagens adicionais. Todavia, na diabetes tipo 2 é igualmente crucial a correcção de outros factores de risco associados, como a dislipidemia, a hipertensão arterial, a hipercoagulabilidade, a obesidade e a resistência à insulina, aspecto que tem constituído um importante foco de investigação e intervenção. Recentemente, foram publicadas recomendações conjuntas da Associação Americana de Diabetes (ADA) e da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) para o tratamento da hiperglicemia na diabetes tipo 2 (16) bem como recomendações conjuntas da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e da EASD para a diabetes e a doença cardiovascular (17). Estes dois documentos estiveram na base da elaboração das presentes recomendações, que têm como objectivo ajudar os profissionais de saúde na escolha das intervenções mais adequadas aos seus doentes com diabetes tipo 2, além de adequar as recomendações internacionais à nossa realidade. Já durante o decorrer do ano de 2007, a publicação das Recomendações da IDF para o controlo da glicemia pós-prandial e a controvérsia surgida com a publicação de meta-análises referentes aos potenciais efeitos cardiovasculares das glitazonas, nomeadamente no provável aumento dos eventos cardiovasculares isquémicos com a rosiglitazona, vieram contribuir para uma revisão e adaptação pelo grupo de trabalho da SPD do fluxograma da EASD/ADA de 2006, dadas as novas realidades, entretanto, surgidas (18,19). 2. HIPERGLICEMIA 2.1. Objectivos Glicémicos Vários estudos clínicos, como o DCCT 20 e o Stockholm Diabetes Intervention Study (21) na diabetes tipo 1 e o UKPDS (7,8) e o Kumamoto Study (9) na diabetes tipo 2, mostraram que o bom controlo glicémico reduz as complicações microvasculares e ajudaram a estabelecer objectivos para o controlo glicémico com resultados a longo prazo. Os níveis ideais de glicose no sangue e da A1c como índice de glicemia crónica não foram sistematicamente estudados, embora quer no DCCT (20,21) quer no UKPDS (7,8) se tenham procurado atingir valores de glicemia da ordem dos não diabéticos.todavia, em nenhum destes estudos, se conseguiu manter os níveis de A1c na faixa dos não diabéticos, tendo-se atingido ao longo do tempo níveis médios de 7%; valor superior ao da média em não diabéticos (o limite superior da A1c usada no DCCT foi de 6.1%). 5

5 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 Idealmente, a A1c deve ser tão próxima do normal quanto possível sem que tal implique um risco muito elevado de hipoglicemias graves. O objectivo glicémico proposto pela ADA, baseado na praticabilidade e na redução projectada de complicações a longo prazo, é um valor de A1c <7% ressalvando-se, todavia que, individualmente, a A1c deve ser o mais próxima possível do normal (<6%) sem risco de hipoglicemia significativa. A Federação Internacional de Diabetes sugere A1c <6,5%. Este número foi também adoptado pelos consenso conjunto da EASD/ESC pelo que pensamos ser o mais apropriado para as Recomendações Nacionais. O nosso consenso indica, assim, como desejável um valor de A1c <6,5%. Nalguns doentes, este objectivo pode não ser aplicável, pelo que será sempre necessário um julgamento clínico baseado nos possíveis riscos e benefícios de um regime mais intensivo, nomeadamente considerando aspectos como a esperança de vida e o risco de hipoglicemia. O organograma que adoptámos reflecte um novo paradigma na terapêutica da Diabetes tipo 2 pois propõe um início mais precoce quer da terapêutica combinada quer da introdução da insulinoterapia.alem disso, a intensificação da terapêutica quer com o aumento da dosagem inicial de um fármaco, quer com a adição de um 2º ou 3º fármaco não deve ser protelada em demasia. Um óptimo controlo glicémico não pode ser obtido sem uma abordagem adequada, quer da glicemia em jejum, quer da glicemia pós-prandial. Existe uma forte correlação entre a glicemia pós-prandial e o risco cardiovascular e uma relação causal com o stress oxidativo, inflamação e disfunção endotelial (22-24). A IDF e a maioria das organizações internacionais definem como normal tolerância à glicose, níveis de glicemia pós-prandial inferiores a 140 mg/dl, 2 horas após sobrecarga oral com 75 gr. de glicose. Este valor limite para a glicemia pós-prandial é recomendado por diversas organizações internacionais (18, 25). Considerámos, assim, ser útil organizar um 2º organograma alternativo ao adaptado da EASD/ADA e que inclua o controlo da glicemia pós-prandial numa 2ª opção terapêutica Princípios de Selecção dos Fármacos Anti-hiperglicémicos A escolha dos agentes anti-hiperglicémicos baseia-se na sua eficácia na redução dos níveis de glicose, nos efeitos extraglicémicos que possam reduzir complicações a longo prazo, no perfil de segurança, na tolerabilidade e nos custos. De entre os efeitos extra-glicémicos, realça-se a importância de uma possível acção benéfica em parâmetros bioquímicos e biológicos que possam resultar na redução de eventos cardiovasculares e, se possível, num efeito protector ou mesmo restaurador da função da célula beta, conduzindo a uma modificação da história natural da Diabetes tipo 2 que habitualmente ocorre com o esgotamento progressivo da capacidade funcional da insulino-secreção pancreática e uma deterioração progressiva do controlo glicémico, tal como ficou bem evidente no Estudo UKPDS (8). Apesar de diferirem em termos de controlo glicémico, presentemente não existem dados suficientes para recomendar uma classe de fármacos ou uma determinada combinação de medicamentos, com base nos seus efeitos sobre as complicações a longo prazo, pois os efeitos benéficos da terapêutica relativamente a estas complicações parecem depender fundamentalmente do nível de controlo glicémico atingido e não de nenhum atributo específico do tipo de intervenção. O UKPDS comparou três classes de fármacos (sulfonilureia, metformina, insulina), não tendo sido capaz de demonstrar uma clara superioridade de qualquer um dos fármacos relativamente a complicações, com a possível excepção da metformina nos doentes obesos em que se conseguiu a redução dos eventos cardiovasculares (7,8). Contudo, as diferentes classes têm eficácia variável na redução da glicemia (Quadro 1) e diferentes mecanismos de acção. Podem ser exemplos as alterações do IMC e a redução da gordura abdominal, a resistência à insulina ou a capacidade secretora de insulina. Para além dos efeitos variáveis no controlo da glicemia, consideram-se também importantes os efeitos específicos de cada terapêutica nos factores clássicos de risco cardiovascular, nomeadamente hipertensão e dislipidemia. Adicionalmente devem ainda ser avaliados os efeitos de intervenções que possam beneficiar ou deteriorar o controlo glicémico a longo prazo Escolha da Terapêutica São poucos os estudos de elevada qualidade que comparem a capacidade dos medicamentos no que respeita ao alcance dos objectivos glicémicos recomendados, mas parece existirem dados suficientes da observação das características dos medicamentos para uma abordagem terapêutica sustentada. Uma intervenção importante, capaz de aumentar a probabilidade de um doente ter um melhor controlo glicémico a longo prazo, passa pelo diagnóstico precoce da diabetes, numa fase em que as anomalias metabólicas são menos graves. Os baixos níveis de glicemia na altura em que se inicia terapêutica estão associados a níveis de A1c mais baixos no futuro e a redução de complicações a longo-prazo (26) Modificação do Estilo de Vida Os principais factores ambientais que aumentam o risco de diabetes tipo 2, num contexto de susceptibilidade genética, são a sobrenutrição e o sedentarismo, com os consequente excesso de peso e/ou obesidade e insulino-resistência (27). Não é de surpreender, portanto, que intervenções que contrariem estes factores tenham demonstrado um efeito benéfico no controlo glicémico (28). Infelizmente, as elevadas taxas de recuperação do peso, limitam o papel das intervenções no estilo de vida como meio eficaz de controlar a glicemia a longo prazo. Os dados mais convincentes da eficácia do controlo glicémico através da perda de peso, provêm do seguimento de doentes diabéticos tipo 2, submetidos a 6

6 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 Quadro I - Principais características dos agentes antihiperglicémicos disponíveis. Intervenções Redução de A1c (%) Modo de acção Vantagens Desvantagens Metformina 1,5 Diminui a produção hepática de glicose Efeito neutro no peso, barata Efeitos gastrointestinais, acidose láctica (muito rara) Sulfonilureias 1,5 Estimulam a secreção de insulina Baixo custo Aumento de peso, hipoglicemia Glitazonas 0,5-1,5 Melhoram a sensibilidade à insulina Melhoram o perfil lipidico e podem reduzir risco de enfarte do miocárdio (pioglitazona) Retenção de fluidos, aumento de peso, preço elevado, aumento risco para EAM? (rosiglitazona?) Inibidores α-glucosidases 0,5-0,8 Atrasam a absorção intestinal de glicose Efeito neutro no peso Efeitos gastrointestinais, múltiplas doses, preço Meglitinidas 1-1,5 Estimulam a secreção de insulina Duração acção curta, menor risco de hipoglicemia Necessitam de ser tomadas com a refeição, preço elevado Insulina 1,5-2,5 Estimula a captação periférica de glicose e diminui a produção hepática de glicose Sem dose limite, barata, melhora o perfil lipidico Injecções, monitorização, hipoglicemia, aumento de peso cirurgia bariátrica. Neste contexto, a perda de 20Kg de peso levou ao desaparecimento da diabetes (29,30). Nos estudos sobre tratamento farmacológico da obesidade verificaram-se taxas de abandono elevadas, baixa sustentabilidade e efeitos adversos, pelo que, actualmente, estes fármacos não são recomendados como tratamento primário para a diabetes. A perda de peso, para além dos benefícios na glicemia, também contribui, juntamente com a maior actividade física, para a redução de outros factores de risco cardiovascular concomitantes, tais como a hipertensão arterial e a dislipidemia (29-32). Teoricamente, uma perda de peso eficaz, com todos os seus benefícios, perfil de segurança e baixo custo, deveria constituir a principal medida para o controlo da diabetes, mas para tal é necessário que seja atingida e mantida ao longo do tempo. Apesar de os efeitos a longo prazo serem desapontadores, os doentes devem ser encorajados a praticar actividade física regular e a reduzir a ingestão calórica, já que as perdas de peso, ainda que relativamente modestas, têm sempre eficácia clínica. Por exemplo, uma perda de 4Kg é suficiente para melhorar a glicemia. Contudo, a maioria dos doentes irá necessitar de medicação Medicações (As principais características da actual intervenção anti-diabética, quando usada em monoterapia estão resumidas nos Quadros I e II) Metformina É a única biguanida disponível entre nós. Os seus efeitos principais são a redução da produção hepática de glicose e a redução da glicemia em jejum. Habitualmente, a metformina em monoterapia reduz em média a A1c em cerca de 1,5% (33,34). Geralmente, é bem tolerada apesar dos efeitos secundários gastrointestinais serem relativamente frequentes. A acidose láctica é muitíssimo rara (< 1 caso por doentes tratados). A metformina deve ser evitada em doenças avançadas que favoreçam o aparecimento de acidose como na insuficiência renal. A monoterapia com metformina habitualmente não é acompanhada por hipoglicemia e tem sido utilizada com segurança e eficácia mesmo na fase de pré-diabetes em pessoas com a situação de hiperglicemia intermédia, com o objectivo de atrasar ou impedir a evolução para a Diabetes tipo 2 (35,36).O efeito não-glicémico mais importante da metformina é a estabilização ou uma pequena redução do peso, em contraste com muitos outros medicamentos antidiabéticos. O estudo UKPDS Quadro II - Principais características dos novos agentes antihiperglicémicos. Intervenções Redução de A1c (%) Modo de acção principal Vantagens Desvantagens Exenatide 0,5-1,0 Estimula a secreção de insulina e suprime a glicagina, atrasa o esvaziamento gástrico e reduz ingestão calórica Perda de peso Necessidade de injecções, efeitos gastrointestinais, preço, experiência limitada Sitagliptina Vildagliptina 0,5-0,8 Estimulam a secreção de insulina Baixo risco de hipoglicemia, efeito neutro no peso Experiência limitada, caros 7

7 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 demonstrou um efeito benéfico da metformina do ponto de vista cardiovascular num subgrupo de doentes obesos (8). Sulfonilureias As sulfonilureias baixam os níveis glicémicos através do aumento da secreção da insulina. Têm uma eficácia semelhante à da metformina baixando a HbA1c aproximadamente em 1,5 % (37). O principal efeito secundário é a hipoglicemia. Podem ocorrer episódios graves, caracterizados pelo aparecimento de glicopenia cerebral, convulsões e coma com necessidade de internamento hospitalar. Estes episódios são mais comuns nos doentes mais idosos ou com insuficiência renal. Muitos dos novos fármacos desta classe (por exemplo, a gliclazida e a glimepirida) têm um risco relativamente inferior de hipoglicemia (38,39). O ganho de peso, aproximadamente 2 kg, é comum no início do tratamento com sulfonilureias. Um eventual impacto adverso no risco cardiovascular, embora tal não esteja completamente descartado, não foi observável no Estudo UKPDS (7,37,40). Na escolha das sulfonilureias a utilizar devem-se privilegiar as de nova geração com menor risco de hipoglicemia e em toma única (consequentemente, levando a uma melhor adesão à terapêutica) como a glimepirida e a gliclazida. Meglitinidas (Nateglinida) Tal como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a secreção de insulina, embora actuem num receptor diferente (41).Têm uma semi-vida mais curta que as sulfonilureias pelo que devem ser administradas mais frequentemente. Das duas glinidas existentes, repaglinida e nateglinida, só a segunda está disponível entre nós. A nateglinida é, de certa forma menos eficaz na redução da HbA1c do que a repaglinida quando usada em monoterapia ou em combinação (42,43). As glinidas têm um risco semelhante às sulfonilureias relativamente ao aumento do peso, porém a hipoglicemia é menos frequente, pelo menos com a nateglinida (43,44). O seu efeito hipoglicemiante de curta duração é útil no controlo da glicemia pós-prandial. A nateglinida constitui uma boa alternativa às sulfonilureias nos estádios iniciais da diabetes tipo 2, com o objectivo de controlar a glicemia pós-prandial. Inibidores das α-glucosidases (Acarbose) Os inibidores das α-glucosidases reduzem a velocidade de digestão de polissacarídeos no intestino delgado proximal, baixando primariamente os níveis de glicose pós-prandial, sem causar hipoglicemia. São menos eficazes na redução da glicemia que a metformina ou as sulfonilureias com uma redução de A1c de 0,5 a 0,8 % (45). Os efeitos gastrointestinais destes fármacos são a principal causa de abandono da terapêutica, de acordo com os estudos publicados (45,46).Um estudo clínico que avaliou o papel da acarbose na prevenção da diabetes em doentes de alto risco com diminuição da tolerância à glicose demonstrou uma redução inesperada dos eventos cardiovasculares (46). Este potencial benefício dos inibidores das α-glicosidases necessita de confirmação, até porque tem sido contestado por alguns trabalhos (47). Tiazolidinedionas (Glitazonas) As tiazolidinedionas ou glitazonas aumentam a sensibilidade do músculo, gordura e fígado para a insulina endogéna ou exogéna (48). Em monoterapia reduzem a A1c em 0,5 a 1,4 %. Segundo alguns estudos, há um aumento da adiposidade principalmente subcutânea, com redistribuição da gordura dos depósitos viscerais. O efeito adverso mais frequente é o aumento do peso e a retenção de fluidos. Esta manifesta-se habitualmente por edemas periféricos que em situações mais graves podem ser o primeiro sinal de uma insuficiência cardíaca de novo ou de um agravamento de uma insuficiência cardíaca pré-existente. As glitazonas têm um efeito benéfico ou neutro no perfil lipídico, sendo que a pioglitazona tem um efeito mais benéfico que a rosiglitazona (49,50).O estudo Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) embora não demonstrando efeitos significativos da pioglitazona comparada com o placebo no endpoint primário (composto de mortalidade total, enfarte do miocárdio não fatal, AVC, amputação major, síndroma coronária aguda, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária e revascularização periférica), depois de 3 anos de seguimento, revelou, no entanto, 16% de redução da mortalidade, enfarte do miocárdio e AVC, objectivos secundários onde se verificou uma diferença estatisticamente significativa (51). A publicação de duas meta-análises já durante o ano de 2007 em que se refere a rosiglitazona como tendo um aumento de risco relativo em cerca de 40% para eventos cardíacos isquémicos, embora sujeitas a uma avaliação crítica e muita polémica, levaram a recomendações especiais para a prescrição da rosiglitazona que, incluem o alerta para a possível associação a um risco cardiovascular isquémico aumentado até que novos e definitivos dados relativamente à sua segurança cardiovascular sejam conhecidos (52,53). Assim, à data da publicação destes Consensos parece haver uma diferença entre a pioglitazona (melhor perfil de risco cardiovascular) e a rosiglitazona (pior) ao nível da prevenção de eventos isquémicos cardiovasculares, embora ambas possam estar associadas a um aumento de insuficiência cardíaca embora sem aparente aumento de mortalidade (54-56). O grupo de peritos que elaborou o consenso da EASD/ADA optou por manter as glitazonas no lugar que ocupavam no organograma embora com uma chamada de atenção para o facto de ao se prescrever uma glitazona, se deva levar em conta o risco de insuficiência cardíaca congestiva e o perfil de risco cardiovascular associado (19,52-57). As glitazonas estão contra-indicadas nas pessoas com insuficiência cardíaca, ainda que sub-clínica. Além disso, alguns dados recentes que revelam aumento da incidência de fracturas distais dos membros superiores e inferiores no sexo feminino devem conduzir a uma maior prudência na prescrição deste grupo terapêutico no sexo feminino (58). Insulina Das actuais terapêuticas disponíveis em todo o mundo a insulina é a mais antiga e sobre a qual existe maior expe- 8

8 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 riência clínica. Embora inicialmente fosse desenvolvida para tratar e salvar diabéticos tipo 1 com deficiência de insulina, desde cedo foi usada para tratar os doentes insulinoresistentes (59). A insulina é o tratamento mais eficaz na redução da glicemia e, quando utilizada em doses adequadas, reduz os níveis de A1c para valores quase-normais. Para tratar a resistência à insulina nos diabéticos tipo 2 e baixar A1c para os valores-alvo recomendados, podem ser necessárias doses relativamente elevadas de insulina comparadas ( 1 U/Kg peso) com as que são utilizadas para o tratamento da diabetes tipo 1. Embora o objectivo inicial da terapêutica seja aumentar a insulinemia basal, geralmente com insulinas de acção longa ou intermédia, os doentes podem igualmente necessitar de terapêutica prandial com insulinas de acção curta ou rápida. A insulinoterapia tem efeitos benéficos nos níveis de triglicerídeos e de colesterol HDL (60), porém associa-se a aumento do peso (entre 2 a 4 kg), provavelmente proporcional à redução da glicosúria.tal como as sulfonilureias, o aumento do peso pode constituir um factor adverso. A terapêutica com insulina está também associada a hipoglicemia, embora muito menos frequente do que na diabetes tipo 1 (60-63). Os análogos de insulina de acção longa com um perfil sem picos, comparativamente à insulina NPH têm menor risco de hipoglicemia, tal como os análogos de acção curta têm menos risco de hipoglicemia quando comprados com a insulina de acção rápida (64,65). A insulina inalada aprovada nos Estados Unidos em 2006 para o tratamento da diabetes tipo 2, foi entretanto descontinuada devido aos fracos resultados comerciais. Até à data, os estudos clínicos publicados não demonstraram se a insulina inalada, em monoterapia (66,67) ou em combinação com uma injecção de insulina de longa duração consegue reduzir os níveis de A1c para 7% (68). Novos Fármacos Incretinas a) Agonistas GLP-1 (Exenatida) O GLP-1 é um péptido natural produzido pelas células L do intestino delgado que estimula a secreção de insulina (incretina). A exenatida é semelhante à sequência GLP-1 humana, mas tem uma semi-vida mais prolongada na circulação (69). Foi aprovada nos Estados Unidos em 2005 e é administrada duas vezes por dia por injecção subcutânea. A exenatida parece baixar a A1c entre 0,5 a 1 %, principalmente pela redução dos níveis de glicose pós-prandial (70-73). A exenatida suprime a secreção de glucagon e atrasa o esvaziamento gástrico. Não se associa a episódios de hipoglicemia, mas tem uma frequência relativamente elevada de efeitos gastrointestinais, sendo que entre 30 a 45% dos doentes tratados revelaram episódios de náuseas, diarreia e vómitos (70-73). Em ensaios clínicos observou-se uma redução do peso entre 2 a 3 kg ao longo de seis meses, podendo, porém esta redução de peso estar relacionada com os efei- tos gastrointestinais.actualmente, a exenatida está aprovada para ser utilizada com sulfonilureia e/ou metformina e aguarda-se a sua comercialização em Portugal em doentes que não atingiram um controlo adequado da glicemia nas doses máximas toleradas destas terapêuticas orais. b) Inibidores DPP-4 (Sitagliptina e Vildagliptina) A acção fisiológica da GLP-1 caracteriza-se por uma rápida secreção das células L do ileon cerca de 15 minutos após a refeição). A secreção de insulina ocorre se a glicemia for superior a mg/dl pelo que há escasso risco de hipoglicemia com a terapêutica com GLP-1. Esta incretina aumenta a transcrição do gene da insulina, a proliferação da célula β, diminui a produção de glucagon e reduz a apoptose destas células. O GLP-1 é rapidamente metabolizado no sangue pela dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), convertendo-se num fragmento inactivo. Em Novembro de 2007, o Infarmed aprovou a comercialização da sitagliptina, inibidor selectivo da DPP-IV, que mostrou reduzir os níveis de glicose no sangue, quer nos períodos pós-prandiais, quer em jejum. Actua de forma diferente dos outros fármacos já disponíveis para diabetes e é activo por via oral (74-76). Prolonga a actividade GLP-1 após as refeições e, tem menos um efeito secundário importante: não produz aumento de peso. É neutro em relação ao perfil lipídico. Os estudos demonstraram que ajudou a controlar a glicose quando utilizado isoladamente sendo as reduções da A1c maiores quando os valores iniciais estão mais elevados (77).Em associação com a metformina ou com a pioglitazona a redução da A1c é potenciada (78,79) e existe um efeito semelhante ao da glipizida (sulfonilureia) na redução da A1c mas sem aumento do número de hipoglicemias (80). A vildagliptina é outro inibidor da DPP-IV aguardando aprovação pelas autoridades reguladoras da Europa e dos Estados Unidos (81). Um potencial efeito extra-glicémico das incretinas observado em estudos animais é o da capacidade de reverter a falência da célula beta pancreática. A confirmarem-se esses resultados nos humanos, as incretinas podem tornar-se uma terapêutica preferencial na diabetes tipo 2 devido a uma potencial capacidade para modificar a sua história natural (82,83). Agonistas da Amilina (Pramlintida) A pramlintida é um análogo sintético da hormona amilina produzida pelas células beta do pâncreas. Actualmente está aprovada nos EUA para terapêutica combinada com insulina. É administrada por via subcutânea antes das refeições e atrasa o esvaziamento gástrico, inibe a produção de glucagon e reduz predominantemente a excursão glicémica pós-prandial (84). Em estudos clínicos a A1c foi reduzida entre 0,5 a 0,7%. Os principais efeitos secundários deste fármaco são de natureza gastrointestinal, pelo que a perda de peso associada ao medicamento (1 a 1,5Kg em seis meses) pode estar associada a estes efeitos. 9

9 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: Como Iniciar a Terapêutica para a Diabetes e Avançar com as Intervenções 1º Passo: Intervenção no estilo de vida e metformina Baseado nos numerosos benefícios demonstrados pela perda de peso e aumento da actividade física, tanto a curto como a longo prazo, e na relação custo/eficácia destas medidas, é consensual que a intervenção no estilo de vida deve ser o primeiro passo no tratamento da Diabetes tipo 2. Na maior parte dos indivíduos com Diabetes tipo 2, as intervenções nos estilos de vida para alcançar e manter as metas metabólicas falham, porque rapidamente se verifica uma recuperação do peso e conseguinte progressão da doença e respectivas complicações. Por este motivo a terapêutica com metformina deve ser iniciada ao mesmo tempo que a intervenção no estilo de vida, logo após o diagnóstico de diabetes, independentemente da presença de excesso de peso ou obesidade. A metformina está recomendada como terapia farmacológica inicial, na ausência de contra-indicações, pelos seus efeitos na redução da glicemia, pelo facto de não provocar aumento do peso nem hipoglicemia, por ter efeitos secundários muito suaves, ser bem tolerada e não ser muito cara. 2º Passo:Terapêutica adicional - que fármacos após a metformina? Se a intervenção no estilo de vida e a dose máxima tolerada de metformina falharem no alcance ou manutenção do objectivo glicémicos, deve ser adicionado outro tipo de medicação 2 a 3 meses depois do inicio do tratamento ou a partir do momento em que os níveis de A1c deixem de ser alcançados. Não existe um consenso absoluto em relação à medicação a adicionar, contudo as sugestões recaem sobre a insulina, as sulfonilureias ou as glitazonas. Os inibidores das α-glucosidases e as glinidas não estão incluídos neste algoritmo devido aos seus resultados gerais na redução da glicose, escassos dados e custos relativos; no entanto podem ser escolhas adequadas para o tratamento em doentes seleccionados, nomeadamente se existir o objectivo de controlo da hiperglicemia pós-prandial (ver organograma alternativo). O mesmo se pode acrescentar em relação às incretinas. A escolha deve ser baseada no grau de hiperglicemia; por exemplo, o agente mais eficaz, a insulina deve ser usado quando os valores de A1c estão muito elevados (> 8,5%) ou na presença de sintomas de hiperglicemia. Deve ser tido em conta nesta escolha qualquer co-morbilidade associada ou outro factor que possa afectar a capacidade do doente monitorizar a glicemia, bem como a preferência do doente. Outras indicações para a insulina são a intolerância aos fármacos ou existência de contra-indicações para qualquer um dos antidiabéticos orais. Quando a A1c está acima do alvo mais de 1,5% a melhor opção será insulina ou uma sulfonilureia. Quando os valores de glicose estão mais próximos do alvo e não existem contra-indicações podem usar-se as glitazonas. 2º Passo alternativo (dirigido à hiperglicemia pós-prandial) Já no decorrer do ano de 2007, a IDF publicou as Recomendações para o controlo da hiperglicemia pós-prandial justificando-as devido ao reconhecimento de ser um factor de risco independente para doença cardiovascular, além de estar associada a outras situações: (retinopatia; aumento da espessura da intima-média da carótida, stress oxidativo, inflamação e disfunção endotelial; diminuição do volume e do fluxo sanguíneo miocárdico; cancro e diminuição da função cognitiva nos idosos) (18,22-25). Torna-se, assim, necessária a implementação de estratégias para a redução da hiperglicemia pós-prandial. A primeira acção será o de instituir um plano alimentar que evite alimentos com elevado índice glicémico às refeições. Além disso, como 2ª opção estratégica no controlo inicial da Diabetes tipo 2, propõe-se que, desde que os valores de HbA1c se situem abaixo dos 8% e a autovigilância glicémica revele valores de glicemia 2 horas após as refeições acima dos 140 mg/dl, se possa optar pela medicação com agentes que possuem uma acção preferencial sobre a hiperglicemia pós-prandial. A acarbose tem como principal vantagem ser a mais bem conhecida e utilizada, existindo evidência dos seus efeitos benéficos na fase de TDG. A sua maior desvantagem será a difícil adesão à terapêutica (efeitos gastrointestinais frequentes e a necessidade de 3 tomas diárias). A nateglinida tem como vantagem ser uma boa alternativa inicial às sulfonilureias com menor risco de hipoglicemia. Tem, como desvantagem maior, a sua baixa eficácia na redução da HbA1c e a necessidade de 3 tomas diárias. A sitagliptina tem como vantagem a toma única diária, o efeito neutral no peso, ausência de efeitos secundários relevantes e um mecanismo de acção que parece preservar a função das células beta a longo prazo. Como principal desvantagem, existe a, ainda, pouca experiência clínica. O exenatide apresenta como vantagem um efeito mais potente no controlo glicémico e a redução peso. Como desvantagens, a necessidade de terapêutica injectável, e os efeitos gastrointestinais. As insulinas de duração curta ou os análogos de acção rápida têm como principal vantagem, a sua eficácia e como desvantagem a necessidade de terapêutica injectável antes das refeições, pelo menos enquanto não estiverem disponíveis as insulinas inaladas. 3º Passo: Mais ajustes Se a intervenção nos estilos de vida, a metformina e a segunda opção não permitirem atingir os objectivos glicémicos, o passo seguinte poderá ser iniciar ou intensificar a terapêutica com insulina. Se a A1c estiver próxima do objectivo (< 8%) deve considerar-se a adição dum 3º antidiabético oral. Contudo, esta abordagem é relativamente mais cara e potencialmente não tão eficaz como a insulinoterapia, pelo que o início ou a intensificação da terapêutica com insulina deve ser privilegiada. 10

10 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 A1c > 6,5% A1c > 6,5% Algoritmo para o Tratamento da DM tipo 2 (SPD 07) + Alteração do estilo de vida + Metformina Adicionar Sulfonilureia ou Insulina Basal ou (Glitazona*) Metformina + Sulfonilureia + Insulina Basal + Metformina + (Glitazona*) + + Sulfonilureia ou Metformina + (Glitazona*) + + Insulina Basal Intensificar terapêutica com Insulina Algoritmo para o Tratamento da DM tipo 2 alternativo (de acordo com Guidelines para a Glicemia Pós-prandial da IDF) (SPD 07) A1c > 6,5% < 8%: e glicemia pp > 140mg/dl A1c > 6,5% Alteração do estilo de vida + Metformina Adicionar Acarbose; Nateglinida; Sitagliptina; Exenatide ou Insulina de Acção Curta/Rápida Adicionar Sulfonilureia ou Insulina Basal ou (Glitazona*) A1c > 6,5% Intensificar Insulina + Metformina (± Glitazonas*) * Ponderar risco para Ins. Cardíaca. A rosiglitazona mas provavelmente não a pioglitazona pode estar associada a um aumento de risco de enfarte do miocárdio. Metformina + Sulfonilureia + Insulina Basal Metformina + Glitazona + + Sulfonilureia ou Metformina + Glitazona + + Insulina Basal Intensificar terapêutica com Insulina Nota: Embora se possam utilizar três ADO em associação, deve-se preferir o início e intensificação da terapêutica com insulina com base na sua eficácia e menor custo. A1c > 6,5% Intensificar Insulina + Metformina A intensificação da insulinoterapia geralmente consiste em injecções adicionais que podem incluir uma insulina de acção curta ou rápida administrada antes das refeições para reduzir as excursões da glicose pós-prandial. Quando se iniciam estas insulinas de acção rápida devem suspender-se os insulino-secretagogos (sulfonilureias ou glinidas). Ao longo do tratamento, a maior parte dos doentes irá precisar de mais do que um medicamento para tratar a diabetes. A selecção individual dos fármacos deve ser feita com base na eficácia na redução dos níveis de glicose, no entanto, quando se adiciona uma segunda ou terceira medicação anti-hiperglicémica devem ser consideradas a sinergia da combinação e outras interacções. Geralmente, os fármacos anti-hiperglicémicos com diferentes mecanismos de acção terão uma melhor sinergia. A insulina com a metformina e a insulina com glitazonas são particularmente eficazes no que diz respeito à redução da glicemia pois tanto as glitazonas como a metformina melhoram a sensibilidade à insulina. Deve também ser considerado o risco de retenção de fluidos pelo que se recomenda muita prudência na terapêutica combinada com insulina e glitazonas situação em que essa ocorrencia é mais provável. 3. DISLIPIDEMIA 3.1. Introdução * Ponderar risco para Ins. Cardíaca. A rosiglitazona mas provavelmente não a pioglitazona pode estar associada a um aumento de risco de enfarte do miocárdio. Os doentes com diabetes tipo 2 têm uma prevalência elevada de alterações lipídicas que contribuem para o risco cardiovascular elevado. Esta dislipidemia está frequentemente presente na altura do diagnóstico, persiste apesar do controlo glicémico e implica terapêutica específica com modificação do estilo de vida e fármacos hipolipemiantes. Tipicamente caracteriza-se por hipertrigliceridemia moderada, diminuição do colesterol HDL e hiperlipemia pós-pandial. Os níveis de colesterol total e LDL são semelhantes aos da população não diabética; todavia, as partículas LDL são mais pequenas e densas (fenótipo B) e há aumento das partículas remanescentes ricas em colesterol, o que se associa a maior aterogenicidade. Apesar dos níveis de colesterol total e LDL nos diabéticos tipo 2 serem idênticos aos dos indivíduos não diabéticos são factores de risco vascular importantes. Dados de observação do UKPDS mostraram que um aumento de 1 mmol (39mg/dl) no colesterol LDL associou-se a um aumento de 57% nos endpoints cardiovasculares. A diminuição do HDL foi também um preditor importante de doença cardiovascular no UKPDS, sendo que um aumento de 0,1 mmol (4mg/dl) associou-se a uma redução de 15% nos endpoints cardiovasculares (85). Vários estudos randomizados, demonstraram que a diminuição dos níveis de colesterol LDL e aumento do HDL reduzem a doença macrovascular e a mortalidade dos doentes diabéticos, particularmente naqueles que já tiveram eventos cardiovasculares prévios (85-89) Objectivos Terapêuticos Em doentes diabéticos de risco muito elevado, isto é com doença cardiovascular estabelecida o objectivo será o de al- 11

11 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 Início de insulinoterapia na Diabetes tipo 2 (ADA/EASD consenso) Iniciar com insulina de acção intermédia ao deitar ou insulina de acção prolongada ao deitar ou de manhã; pode-se iniciar com 10 unidades ou 0,2U/kg Glicemias capilares por autocontrolo, diariamente e aumentar a insulina de 2U cada 3 dias até glicemias do jejum nos valores alvo (70-130mg/dl); aumentar com doses maiores, por ex. 4U se glicemias do jejum > 180mg/dl Se ocorrer hipoglicemia ou glicemia < 70 mg/dl, reduzir a dose ao deitar de 4U ou 10% se dose > 60U A1c 7,0% após 2-3 meses? Não Continuar regime; A1c cada 3 meses Sim Se glicemia em jejum nos valores alvo (70-130mg/dl) avaliar as glicemias antes do almoço, do jantar e ao deitar; face aos resultados adicionar uma segunda injecção; pode-se iniciar com ~4U e ajustar de 2U cada 3 dias até glicemias adequadas Glicemia antes do almoço inadequada: juntar insulina rápida ao peq. almoço Glicemia antes do jantar inadequada: juntar insulina NPH ao peq. almoço ou rápida ao almoço Glicemia ao deitar inadequada: juntar insulina rápida ao jantar Continuar regime; A1c cada 3 meses Não A1c 7,0% após 3 meses Reavaliação das glicemias pré-prandiais e se inadequadas, pode ser necessário juntar uma outra injecção; se a A1c continuar inadequada, avaliar as glicemias pós-prandiais (2h) e ajustar a insulina rápida pré-prandial O estudo HPS (Heart Protection Study) mostrou que em indivíduos diabéticos com idade superior a 40 anos, e níveis de colesterol total > 135mg/dl, a sua redução em cerca de 30% com a sinvastatina associou-se a uma diminuição de 25% de um evento cardiovascular, independentemente do valor basal de LDL, de doença vascular pré-existente, do tipo ou duração da diabetes e do controlo glicémico. Igualmente no estudo CARDS (Coronary Artey Diabetes Study) diabéticos tipo 2 randomizados para 10mg de atorvastatina, tiveram uma redução significativa dos eventos cardiovasculares (incluindo AVC), independentemente do valor basal de LDL (87,89). Mais recentemente estudos em doentes de risco muito elevado, tais como doentes com síndromes coronárias agudas ou eventos cardiovasculares prévios demonstraram que terapêutica mais agressiva com doses elevada de estatina levou a uma redução significativa de novos eventos. O risco de efeitos laterais com doses elevadas de estatinas é ultrapassado pelos benefícios dessa terapêutica, em doentes de risco elevado. Portanto, nestes doentes, dever-se-á considerar um valor de LDL < 70mg/dl (88). A combinação de estatina com outros hipolipemiantes tais cocançar níveis de colesterol total < 175mg/DL e de C-LDL < 70 mg/dl. Em doentes diabéticos sem doença cardiovascular estabelecida o objectivo será obter níveis de colesterol total < 175mg/dl e de C-LDL < 100mg/dl. O objectivo de C-HDL é nos homens um valor > 40 mg/dl e nas mulheres > 50 mg/dl. Os níveis de triglicerídeos deverão ser < 150 mg/dl. Nos doentes que tenham triglicerídeos elevados, depois de atingido o objectivo do C-LDL, um objectivo secundário a alcançar é o do colesterol não HDL (colesterol total colesterol HDL) que é 30 mg/dl acima do objectivo de LDL, isto é, 100 mg/dl com doença cardiovascular e 130 mg/dl sem doença cardiovascular. 3.3 Recomendações A primeira prioridade do tratamento farmacológico é reduzir o colesterol LDL para um nível alvo < 100mg/dl ou usar terapêutica que permita uma redução de 30 a 40% do colesterol LDL.As estatinas são o fármaco de eleição para reduzir o colesterol LDL. 12

12 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 A Diabetes caracteriza-se por ser um estado protrombótico em que coexistem uma disfunção endotelial, um estado inflamatório e uma activação plaquetária. As plaquetas desempenham um papel central na formação e no desenvolvimento das placas ateroscleróticas ao nível de três processos que ocorrem no local em que se dá a ruptura da placa: adesão, activação e agregação. O processo de formação de coámo o ezetimibe pode permitir atingir este objectivo com dose mais baixa de estatina, mas ainda não existem estudos que confirmem que esta combinação seja mais eficaz que a estatina isolada na prevenção de eventos cardiovasculares. No controlo da hipertrigliceridemia não resolvida com a optimização do controlo glicémico, poderá estar indicada a utilização de um fibrato (17). 4. HIPERTENSÃO ARTERIAL 4.1. Introdução CONTROLO DA DISLIPIDEMIA Objectivo: LDL < 100mg/dl (c/ DCV: < 70) Estatinas: 1ª linha do tratamento para redução da LDL Em todos com DCV, independente do valor basal; em todos sem DCV com LDL > 135mg/dl (para reduzir LDL em 30-40% Na hipertrigliceridemia (> 2mmol ou 177mg, após correcção do LDL); aumentar estatina, adicionar ezetimibe ou fibrato ou ac. nicotínico A hipertensão arterial é até três vezes mais frequente nos doentes diabéticos tipo 2 que nos não diabéticos. A obesidade, a idade, etnia e o início de doença renal são factores que ainda aumentam mais esta prevalência A diabetes e a hipertensão são factores de risco aditivos para doença cardiovascular aterosclerótica, mas nos doentes diabéticos a hipertensão aumenta mais este risco que nos não diabéticos, como demonstrado nos estudos MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) e PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study) (90-92). A hipertensão é também um factor de risco para complicações microvasculares como retinopatia e nefropatia diabéticas (93) Objectivos Terapêuticos Vários estudos clínicos randomizados, além de dados epidemiológicos demonstraram os benefícios da redução da pressão arterial nos doentes diabéticos. Os estudos UKPDS e HOT revelaram que uma estratégia de tratamento intensivo da pressão arterial implica uma menor incidência de complicações cardiovasculares nos diabéticos, incluindo AVC e doença renal (94,95). É consensual que os níveis alvo da pressão arterial devem ser mais baixos nos doentes diabéticos (< 130/80mmHg) que nos não diabéticos (< 140/90mmHg). Na presença de nefropatia, os valores de tensão arterial ainda devem ser inferiores (< 125/75mmHg ), se tolerados (96,97) Como Tratar a Hipertensão Arterial A base do tratamento de todos os doentes com hipertensão consiste na intervenção sobre estilo de vida. Embora não haja estudos bem controlados dos efeitos da dieta e exercício no tratamento da hipertensão em indivíduos com diabetes, medidas como a redução de ingestão de sal e do peso (quando indicado), aumento do consumo de frutas e vegetais, e maior actividade física mostraram ser eficazes na redução da pressão arterial em indivíduos não diabéticos. Todavia, apesar de importantes, estas medidas revelam-se geralmente insuficientes para atingir e manter um controlo tensional adequado. Assim, a maioria dos doentes irá necessitar de tratamento farmacológico, geralmente com mais que um fármaco. A escolha da terapêutica inicial deve recair numa classe de fármacos que tenha demonstrado reduzir os eventos cardiovasculares em diabéticos: inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), antagonistas dos receptores da angiotensina (ARAS), bloqueadores beta, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio (17). O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona parece ter especial valor no tratamento da hipertensão em doentes diabéticos de elevado risco cardiovascular. A evidência recente apoia a utilização dum IECA versus um bloqueador dos canais de cálcio como terapêutica inicial quando a intenção é prevenir ou atrasar a ocorrência de microalbuminúria em doentes hipertensos e diabéticos (98). No estudo LIFE, que recrutou doentes de alto risco, com hipertrofia ventricular esquerda, a terapêutica com ARA (losartan) foi mais eficaz que o bloqueador beta (atenolol) na redução do endpoint primário cardiovascular (99). Este efeito benéfico foi mais aparente na subpopulação diabética, com uma diferença estatística significativa na mortalidade total. Hoje é consensual, quer pela nefroprotecção quer pela protecção cardiovascular que todos os doentes com diabetes e hipertensão devem ser tratados com um regime que inclua um IECA ou um ARA. Se uma classe não for tolerada deve ser substituída pela outra. Se for necessário para atingir os níveis tensionais pode adicionar-se um diurético (tiazida). A função renal e os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados quando se usa IECA, ARA ou diurético. CONTROLO DA TA Objectivo: < 130/80 (125/75 se nefropatia clínica) Habitualmente necessários mais que um fármaco para atingir objectivo Inibidor do sistema renina-angiotensina deve fazer parte do tratamento (IECA inicial ou ARA II) 5. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS 13

13 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 gulos ou trombos pode ser prevenido através da acção de agentes antiagregantes plaquetários. A aspirina ou o seu princípio activo (o ácido acetil-salicílico) modifica irreversivelmente a COX das plaquetas, inibindo a produção de tromboxano A2 o qual, para além de ser um potente activador da agregação plaquetária, possui uma significativa acção vasoconstritora. Ao não possuírem núcleo celular, as plaquetas não podem refazer a COX. Assim, a aspirina bloqueia irreversivelmente a síntese de tromboxano A2 pelas plaquetas. Outros agentes antiagregantes plaquetários podem ser utilizados conjuntamente com a aspirina de modo sinergista na prevenção da trombose. As tienopiridinas como a ticlopidina e o clopidogrel que inibem os estádios iniciais da agregação plaquetária, unindo-se irreversível e selectivamente aos receptores do ADP inibindo a activação dos receptores GIIb/IIIa e o dipiridamol que é um inibidor da fosfodiesterase e previne a quebra do camp, prevenindo a agregação plaquetária e levando a uma vasodilatação. A aspirina em baixa dosagem tem sido recomendada quer como prevenção primária, quer como prevenção secundária de eventos cardiovasculares, incluindo de EAM e AVCs em diabéticos. Também o clopidogrel demonstrou ser eficaz na redução de eventos cardiovasculares na Diabetes pelo que deve ser considerado como alternativa nas situações em que exista intolerância à aspirina ou em associação a esta em situações de doentes de risco cardiovascular muito elevado. As recomendações para a terapêutica antiagregante na Diabetes das diversas sociedades científicas reflectem, assim, os actuais consensos acerca desta problemática: A aspirina deve ser administrada numa estratégia de prevenção secundária nas doses entre mg/dia em diabéticos com história de DCV conhecida. Esta recomendação é feita com base num nível de evidência de tipo A (baseada em meta-análise). A aspirina deve,também, ser utilizada como prevenção primária nas doses de mg/dia em: Diabéticos do tipo 2 com risco aumentado para DCV, incluindo aqueles com idade superior a 40 anos ou que possuam outros factores de risco (história familiar de DCV, HTA, tabagismo, dislipidemia ou albuminúria) (Evidência de nível A); Diabéticos tipo 1 com risco cardiovascular aumentado, incluindo aqueles com idade superior a 40 anos ou que possuam outros factores de risco (história familiar de DCV, HTA, tabagismo, dislipidemia ou albuminúria). Embora aqui o nível de evidência seja bastante menor (Evidência de nível C). Deve-se considerar a terapêutica com aspirina nas pessoas com idade entre os 30 e 40 anos em particular na presença de outros factores de risco cardiovascular (Nível E baseado em consenso de peritos). A aspirina não deve ser recomendada a pessoas com idade inferior a 21 anos devido à ausência de evidência de efeitos benéficos a que se soma o risco do Síndrome de Reye. Desconhecem-se, ainda, benefícios na população com idade inferior a 30 anos. A terapêutica em associação de aspirina com clopidogrel deve ser utilizada em doentes com DCV severa e progressiva. Associação da aspirina com clopidogrel (75mg/dia) após e- vento coronário agudo durante 9-12 meses é necessária. Os outros agentes anti-plaquetários podem ser uma alternativa razoável em doentes de alto risco com: alergia à aspirina; tendência hemorrágica; que estejam sob terapêutica anticoagulante; com história recente de hemorragia digestiva ou com doença hepática crónica activa, situações em que a terapêutica com aspirina está contra-indicada. O Clopidigrel pode ser considerado uma alternativa à aspirina em diabéticos com doença vascular documentada (p.ex: Doença Vascular Periférica) ( ). MEDICAÇÃO ANTI-TROMBÓTICA AAS (75-162mg) em todos com DCV AAS (75-162mg) com mais 1 factor de risco CV ou idade > 40 anos Considerar AAS entre anos com factores risco CV Associação Clopidogrel-AAS em DCV severa e após evento coronário ag. (9-12 meses) Clopidogrel é alternativa em caso de Doença Vascular documentada 6.TABACO, CAFÉ E ALCOOL A American Heart Association (AHA) e a American Diabetes Association (ADA) têm publicado recomendações de prevenção para cada um dos factores de risco cardiovasculares nos doentes diabéticos. Medidas comportamentais de modificação do estilo de vida que incluam um plano alimentar saudável, de exercício físico aeróbico e cessação tabágica, hoje preditores de risco cardiovascular, são consideradas importantes no controlo do peso, hipertensão e glicemia. O tabaco é constituiu uma das causas mais importantes preveniveis de doença cardiovascular, cujo mecanismo de acção parece estar ligado com o aumento da rigidez arterial (103), problemas dos pés, rins e olhos e um forte e modificável ou potencialmente modificável factor de risco para doença macrovascular na população em geral e nos diabéticos (104). Apesar de não haver ainda hoje dados seguros em diabéticos, estudos apontam para que a cessação de fumar leve a uma redução na mortalidade e morbilidades cardio e cerebrovascular e na redução de eventos major fatais (105). Recomendações para deixar de fumar: 1- Todos os diabéticos devem ser questionados sobre o uso de tabaco a cada consulta; 2- Todos os fumadores devem ser aconselhados a deixar de fumar; 3- A vontade dos fumadores para deixar de fumar deve ser avaliada; 4- O doente deve ter acesso a um programa de aconselhamento e desabituação individualizado; 5- Sempre que necessário, os programas de apoio a desabituação tabágica devem incluir a terapêutica de substituição e follow-up. Fumar tem sido ainda associado em Diabéticos tipo 1 com maior risco de hipoglicemia severa (2 a 6 vezes ), pelo seu efei- 14

14 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 to na regulação hormonal e clearance da insulina, levando a hiperinsulinemia e aumento do risco de hipoglicemia pósprandial (106). Um novo estudo tem vindo a sugerir que um risco aumentado de doença cardíaca (cerca de 30%) em fumadores, que bebem 6 ou mais cafés/dia (107). É impossível uma abordagem simples no que diz respeito ao álcool, uma vez que existem dados a favor do seu papel protector contra eventos cardiovasculares, quando em ingestão moderada, (efeito a nível da insulinoresistência, aterosclerose e lipoproteínas, além de benefícios endoteliais e na redução da inflamação intravascular) e do seu efeito deletério quando em ingestão considerada carregada ou na presença de outras doenças e na sua interrelação com outros factores de risco, de que se salienta o tabaco ( ). Uma vez que as definições de consumo moderado e carregado são arbitrárias, define-se como consumo carregado 3 ou mais unidades padrão por dia e as quantidades menores são consideradas consumo moderado/ligeiro. A ingestão de bebidas alcoólicas, sem alimentos, pode provocar hipoglicemias em qualquer tipo de diabéticos. A ADA recomenda que nos adultos a ingestão diária seja limitada a uma bebida padrão ou menos para a mulher e duas ou menos para o homem (112). Assim uma unidade padrão para ingestão alcoólica é para a cerveja (340 ml / 5% de álcool), para a bebida espirituosa destilada (42.5 ml / destilada a 40%) e para o vinho de mesa (140 ml / 12,5 % álcool), contendo cada uma a mesma quantidade de etanol ou seja 17 gramas. Os estudos populacionais revelam que não existe consenso relativamente ao facto do vinho ser mais protector enquanto outros sugerem que os consumidores de vinho tinto podem estar mais protegidos contra a DC (mecanismo antioxidante dos polifenóis) (113,114). BIBLIOGRAFIA TABACO Todos os fumadores devem ser aconselhados a deixarem de fumar Deve ser avaliada a vontade de deixar de fumar em todos os fumadores Deve existir um Programa de aconselhamento e desabituação individualizado Sempre que necessário, os Programas devem incluir terapêutica de substituição e consultas de seguimento 1. Zimmet P, Alberti KGGM, Shaw J. Global and social implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15-year follow-up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21(11): American Diabetes Association. Standards of medical care of Recomendações para diabetes tipo 2 com doença cardiovascular. Variável Modificação estilo vida Cessação do tabagismo Pressão arterial HbA1c (DCCT standard) Glicose plasmática venosa jejum Pós-prandial (2 Horas) Colesterol LDL HDL Triglicerídeos Colesterol não HDL T. antiagregante Variável Modificação estilo vida Cessação do tabagismo Pressão arterial HbA1c (DCCT standard) Glicose plasmática venosa jejum Pós-prandial (2 Horas) Colesterol LDL HDL Triglicerídeos Colesterol não HDL T. antiagregante Objectivo Educação estruturada Obrigatória < 130/80mmHg Disf. renal < 125/75mmHg 6,5% < 6.0mmol/l < 108mg/dl < 7.8mmol/l < 140mg/dl < 4.5mmol/l < 175mg/dl < 1.8mmol/l < 70mg/dl > 1.0mmol/l ( ); > 1.2mmol/l ( ) > 40mg/dl; > 46mg/dl < 1.7mmol/l < 150mg/dl < 100mg/dl Obrigatória Recomendações para diabetes tipo 2 sem doença cardiovascular. Objectivo Educação estruturada Obrigatória < 130/80mmHg Disf. renal < 125/75mmHg 6,5% < 6.0mmol/l < 108mg/dl < 7.8mmol/l < 140mg/dl < 4.5mmol/l < 175mg/dl < 1.8mmol/l < 100mg/dl > 1.0mmol/l ( ); > 1.2mmol/l ( ) > 40mg/dl; > 46mg/dl < 1.7mmol/l < 150mg/dl < 130mg/dl Sim (se existir 1 + factor risco CV) ou idade > 40 anos diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (suppl 1):S IDF Diabetes Atlas Executive Summary 3.edition Inquérito Nacional de Saúde. Min. Saúde; 2007 em publicação. 6. European Diabetes Policy Group. A desk-top guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Takao M, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28: Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N. Engl J Med 2005; 353:

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17 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: 5-18 metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29: Nauck MA, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, noninferiority trial - Diabetes, Obesity and Metabolism,Volume 9, Issue 2, Page , Mar Ahren B.Vildagliptin: an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 with antidiabetic properties. Expert Opin Investig Drugs 2006;15: Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, Li Calzi S, Khoury N, Noushmehr H, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. (2003) Endocrinology, 144, Mu J,Woods J, Zhou YP, et al. 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18 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: Recomendações G u i d e l i n e s Recomendações da International Diabetes Federation (IDF) para o Tratamento da Hiperglicemia Pós-prandial Tradução Portuguesa: Carlos Pina e Brito Médico. Membro do GIC de Stress Psicossocial da Fundação Portuguesa de Cardiologia. Revisão Científica da Tradução Portuguesa: Rui Duarte Especialista em Medicina Interna e Diabetologia, Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP). Secretário-Geral da Sociedade Portuguesa de Diabetologia. METODOLOGIA A metodologia utilizada no desenvolvimento destas recomendações não é descrita em detalhe aqui, já que segue a traços largos os princípios descritos no Guide for Guidelines da International Diabetes Federation (IDF) ( Em resumo: O processo envolveu um grupo alargado de pessoas, incluindo pessoas com diabetes, profissionais de saúde de diversas disciplinas e pessoas de organizações não governamentais. O projecto foi supervisado por um Steering Committee (ver composição abaixo) e foram recebidos inputs de todo o Grupo de Desenvolvimento das Recomendações (ver membros abaixo); O Grupo de Desenvolvimento das Recomendações incluiu pessoas com considerável experiência no desenvolvimento de recomendações, no desenvolvimento e prestação de cuidados de saúde e no viver com a diabetes; A representação geográfica incluiu todas as regiões e países da IDF em diferentes estádios de desenvolvimento económico (ver Membros do Grupo de Desenvolvimento das Recomendações, abaixo); A evidência utilizada no desenvolvimento destas recomendações incluiu resultados de meta-análises chave, revisões baseadas na evidência, estudos clínicos, estudos de coortes, estudos epidemiológicos, estudos animais e de ciência básica, position statements e recomendações (apenas em língua inglesa). Um escritor científico com conhecimento da diabetes obteve os dados relevantes através de uma pesquisa computorizada da literatura utilizando a PubMed e outros motores de busca e da análise de revistas científicas na biblioteca médica, de referências em artigos de revisão pertinentes, dos livros de texto principais e dos livros de resumos de congressos nacionais e internacionais sobre diabetes, utilizando títulos e palavras do texto relevantes (por exemplo, pós-prandial, pós-refeição, hiperglicemia, hora das refeições, automonitorização, stress oxidativo, inflamação) como critérios de pesquisa. A evidência relacionada quer com a glicemia pós-prandial, quer com a glicemia pós-sobrecarga foi revista e citada de forma apropriada. Foi também conduzida uma revisão de recomendações, position sta- tements e artigos recentes não identificados na pesquisa universal para obter informação adicional que fosse potencialmente aplicável às questões. Foi criada uma base de dados electrónica para incluir a informação completa relativa a cada artigo/estudo; foram incluídos nessa base de dados os resumos da maioria dos artigos/estudos. Foi pedido aos membros do Steering Committee que identificassem quaisquer artigos ou publicações adicionais relevantes para as questões. No total foram identificados artigos; Os artigos-chave, fossem ou não favoráveis, foram incluídos e resumidos com base na sua relevância para as questões a tratar por este documento. A evidência foi classificada de acordo com os critérios apresentados no Quadro 1. A evidência citada para apoiar as recomendações foi revista por dois revisores externos independentes que não faziam parte do Comité de Desenvolvimento das Recomendações. Os comentários desses revisores externos foram então revistos pelo Steering Committee ; As afirmações de evidência foram compiladas com base na revisão de artigos seleccionados. Essas afirmações e a evidência que as apoiava foram enviadas ao Steering Committee para revisão e comentário; O Comité de Desenvolvimento das Recomendações reuniu para discutir as afirmações de evidência e os dados que as apoiavam e para desenvolver as recomendações. Sempre que possível cada recomendação era feita de acordo com o nível de substanciação científica baseado no valor da evidência. No entanto, quando havia falta de estudos de suporte o Steering Committee formulava uma recomendação de consenso; O rascunho das recomendações foi enviado para revisão externa alargada a associações membros da IDF, representantes eleitos regionais e globais da IDF, profissionais interessados, indústria farmacêutica e outros contactos da lista da IDF, num total de 322 convites. Foram recebidos 38 comentários de 20 revisores externos de cinco das sete regiões da IDF (África, Sudeste da Ásia, Pacífico Ocidental, América do Norte e Europa). Esses comentários foram revistos pelo Steering Committee e tidos em consideração no desenvolvimento do documento final; 21

19 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: As recomendações finais estão disponíveis em papel e no website da IDF ( evidências utilizadas (ou links para elas) serão também disponibilizadas; A IDF considerará a necessidade de rever e actualizar estas recomendações num prazo de até três anos. Membros do Comité de Desenvolvimento das Recomendações Steering Committee Antonio Ceriello, Chair, Coventry, UK Stephen Colagiuri, Sydney, Australia John Gerich, Rochester, United States Jaakko Tuomilehto, Helsinki, Finland Grupo de Desenvolvimento Monira Al Arouj, Kuwait Clive Cockram, Hong Kong, PR China Jaime Davidson, Dallas, United States Colin Dexter, Oxford, United Kingdom Juan Jose Gagliardino, Buenos Aires, Argentina Stewart Harris, London, Canada Markolf Hanefeld, Dresden, Germany Lawrence Leiter,Toronto, Canada Jean-Claude Mbanya,Yaoundé, Cameroon Louis Monnier, Montpellier, France David Owens, Cardiff, United Kingdom A Ramachandran, Chennai, India Linda Siminerio, Pittsburgh, United States Naoko Tajima,Tokyo, Japan Redactor médico Christopher Parkin, MS, Indianapolis, USA Quadro I - Níveis e Tipos de Evidência Utilizados*. 1++ = Meta-análises de elevada qualidade, revisões sistemáticas de estudos randomizados e controlados (ERC) ou ERCs com risco muito baixo de viezes 1+ = Meta-análises bem conduzidas, revisões sistemáticas de ERCs ou ERCs com risco baixo de viezes 1 - = Meta-análises, revisões sistemáticas de ERCs ou ERCs com risco elevado de viezes 2++ = Revisões sistemáticas de elevada qualidade de estudos de casos vs. controlos ou de coortes e/ou estudos de casos vs. controlos ou de coortes de elevada qualidade com risco muito baixo de viezes de confusão e elevada probabilidade de que a relação seja causal 2+ = Estudos de casos vs. controlos ou de coortes bem conduzidos e com risco muito baixo de viezes de confusão ou acaso e probabilidade moderada de que a relação seja causal e/ou investigações de ciência básica bem conduzidas e com baixo risco de viezes 2 - = Estudos de casos vs. controlos ou de coortes com risco elevado de viezes de confusão ou acaso e risco significativo de que a relação não seja causal 3 = Estudos não analíticos (p. exp. casos publicados, séries de casos publicadas) 4 = Opinião de peritos * Critérios de classificação da evidência da Scottish Intercollegiate Guidelines Network - Managemente of Diabetes:A National Clinical Guideline. November, INTRODUÇÃO Estima-se que 246 milhões de pessoas no mundo inteiro sejam diabéticas (1). Na maioria dos países desenvolvidos a diabetes é a primeira causa de morte e existe evidência substancial de que está a alcançar proporções epidémicas em muitos países em desenvolvimento e recém-industrializados (1). A diabetes mal controlada associa-se ao desenvolvimento de complicações como a neuropatia, a insuficiência renal, a perda de visão, doença macrovascular e amputações (2-6).As complicações macrovasculares constituem a principal causa de morte nas pessoas com diabetes (7). Para além disso, foi reportada uma forte associação entre diabetes mal controlada e depressão o que, por sua vez, poderá criar obs- (8, 9) táculos significativos a um controlo efectivo da diabetes. Estudos clínicos controlados de grande dimensão demonstraram que a terapêutica intensiva da diabetes pode diminuir significativamente o desenvolvimento e/ou a progressão das complicações microvasculares da diabetes (2-4, 10). Para além disso, nas pessoas com tolerância diminuída à glucose (TDG) ou diabetes tipo 1, o controlo intensivo das glicemias reduz o risco de doença cardiovascular (11,12). Aparentemente, não existe um limiar de glicemia para a redução das complicações, quer microvasculares, quer macrovasculares e quanto mais baixa for a hemoglobina glicada (HbA1c), menor será o risco (13). A relação progressiva entre os níveis plasmáticos de glucose e o risco cardiovascular estende-se mesmo para valores bem abaixo do limiar diabético (14-18). Para além disso, uma metaanálise recente de Stettler e col. (13) demonstrou que a melhoria do controlo glicémico reduz significativamente a incidência de eventos macrovasculares em pessoas com diabetes tipo 1 ou tipo 2. Até à pouco tempo, o foco predominante da terapêutica centrava-se na redução dos níveis de HbA1c, com forte ênfase na glicemia plasmática de jejum (19). Embora o controlo da hiperglicemia de jejum seja necessário, é usualmente insuficiente para obter um controlo glicémico óptimo. Um corpo crescente de evidência sugere que a redução das excursões pós-prandiais da glicemia plasmática é tão importante (20), ou talvez mais importante para atingir os níveis-alvo de HbA1c (3, 21-25). OBJECTIVOS O propósito destas recomendações é apresentar dados de estudos que descrevem a relação entre glicemia pós-prandial e desenvolvimento de complicações da diabetes. Com base nesses dados foram desenvolvidas recomendações para um controlo adequado da glicemia pós-prandial na diabetes tipo 1 e tipo 2. O controlo da glicemia pós-prandial na gravidez não foi contemplado nestas recomendações. Estas recomendações têm como intenção ajudar os clínicos e as organizações prestadoras de cuidados no desenvolvimento de estratégias para um controlo efectivo da glicemia pós-prandial nas pessoas com diabetes tipo 1 e 2, tomando em consideração as terapêuticas e recursos disponíveis lo- 22

20 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: calmente. Embora a literatura forneça informação valiosa e evidências relativas a esta área do tratamento da diabetes, dada a existência de incertezas no que concerne à associação causal entre a glicemia plasmática pós-prandial e as complicações macrovasculares, bem como à utilidade da automonitorização da glicemia em pessoas com diabetes tipo 2 não tratadas com insulina, é necessária investigação adicional para clarificar a nossa compreensão nesta matéria. Na diabetes, a lógica e o raciocínio clínico continuam a ser componentes fundamentais nos cuidados a prestar e na implementação das recomendações. RECOMENDAÇÕES Como base para o desenvolvimento destas recomendações, o Guideline Development Group considerou quatro questões relevantes para o papel e importância da hiperglicemia pós-prandial no tratamento da diabetes. A evidência que apoia as recomendações é apresentada como afirmações de evidência (com o nível de evidência indicado no final da afirmação respectiva). QUESTÃO 1 Será a hiperglicemia pós-prandial prejudicial? AFIRMAÇÃO MAJOR DE EVIDÊNCIA A hiperglicemia pós-prandial e pós-sobrecarga são factores de risco independentes de doença macrovascular (Evidência Nível 1+) OUTRAS AFIRMAÇÕES DE EVIDÊNCIA A hiperglicemia pós-prandial está associada a um risco aumentado de retinopatia (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial está associada a um aumento da espessura da íntima-média (EIM) da carótida (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial causa stress oxidativo, inflamação e disfunção endotelial (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial está associada à diminuição de volume e do fluxo sanguíneo miocárdico (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial está associada a um risco aumentado de cancro (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial está associada a alterações negativas da função cognitiva nas pessoas idosas com diabetes tipo 2 (Evidência Nível 2+) RECOMENDAÇÃO A hiperglicemia pós-prandial é prejudicial e deve ser abordada QUESTÃO 2 Será o tratamento da hiperglicemia pós-prandial benéfico? AFIRMAÇÕES DE EVIDÊNCIA O tratamento com agentes que têm como alvo a glicemia pós-prandial reduz os eventos vasculares (Evidência Nível 1-) Ter como alvo em simultâneo a glicemia pós-prandial e a glicemia de jejum constitui uma estratégia importante para conseguir obter um controlo glicémico óptimo (Evidência Nível 2+) RECOMENDAÇÃO Nas pessoas com hiperglicemia pós-prandial devem ser implementadas estratégias de tratamento para reduzir a hiperglicemia pós-prandial QUESTÃO 3 Que terapêuticas são eficazes para controlar a glicemia pós-prandial? AFIRMAÇÕES DE EVIDÊNCIA As dietas com carga glucídica baixa são benéficas no controlo da glicemia pós-prandial (Evidência Nível 1+) Vários fármacos reduzem preferencialmente a glicemia pós-prandial (Evidência Nível 1++) RECOMENDAÇÃO Deve ser considerada uma variedade de terapêuticas não farmacológias e farmacológicas para controlar a glicemia pós-prandial QUESTÃO 4 Quais são os alvos para o controlo da hiperglicemia pós-prandial e como devem ser avaliados? AFIRMAÇÕES DE EVIDÊNCIA Nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG), os níveis de glicemia pós-prandiais raramente sobem acima dos 7.8 mmol/l (140 mg/dl) e, tipicamente, retornam aos seus valores basais 2 a 3 horas após a ingestão alimentar (Evidência Nível 2++) A IDF e outras organizações definem TNG como uma glicemia < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) duas horas após a ingestão de uma sobrecarga de 75 g de glucose (Evidência Nível 4) É recomendada a determinação das concentrações plasmáticas de glucose às 2 horas após sobrecarga, porque está conforme com as linhas de orientação publicadas pela maioria das organizações e sociedades médicas da área da diabetes (Evidência Nível 4) Actualmente, a auto-monitorização da glucose no sangue constitui o método óptimo para avaliar os níveis plasmáticos de glucose (Evidência Nível 1++) È geralmente recomendado que as pessoas tratadas com insulina façam auto-monitorização da glucose no sangue pelo menos 3 vezes por dia; nas pessoas que não estão a ser tratadas com insulina a frequência da auto-monitorização deverá ser individualizada em função do regime de tratamento e do nível de controlo pretendido (Evidência Nível 4) RECOMENDAÇÕES A glicemia pós-prandial às 2 horas não deverá exceder 7.8 mmol/l (140 mg/dl),desde que se evite a hipoglicemia Deverá ser considerada a auto-monitorização da glicemia porque é actualmente o método mais prático para monitorizar a glicemia pós-prandial A eficácia dos regimes de tratamento deve ser monitorizada tão frequentemente quanto necessário, para guiar a terapêutica no sentido de ser atingido o valor-alvo para a glicemia pós-prandial (< 140 mg/dl) 23

21 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: CONTEXTO A glicemia pós-prandial nas pessoas com tolerância normal à glucose Nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG) a glicemia pós-prandial geralmente não sobe acima de 7.8 mmol/l (140 mg/dl) em resposta às refeições e, tipicamente, retorna aos níveis pré-prandiais dentro de 2 a 3 horas (26, 27).A Organização Mundial de Saúde define TNG como uma glicemia < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) duas horas após a ingestão de uma sobrecarga de 75 g de glucose no contexto de uma prova de tolerância à glucose oral (PTGO) (28). Nestas recomendações define-se hiperglicemia pós-prandial como um nível plasmático de glucose > 7.8 mmol/l (> 140 mg/dl) duas horas após a ingestão de alimentos. A hiperglicemia pós-prandial começa antes da diabetes tipo 2 O desenvolvimento de diabetes tipo 2 é caracterizado por um declínio progressivo da acção da insulina e uma deterioração inexorável da função da célula beta e, em consequência, da secreção de insulina (29, 30). Antes da diabetes clínica, estas anomalias metabólicas tornam-se, inicialmente, evidentes através de subidas da glucose plasmática pós-prandial, devido à perda da primeira fase da secreção da insulina, sensibilidade diminuída à insulina nos tecidos periféricos e consequente supressão diminuída do débito hepático de glucose após as refeições devido a deficiência de insulina (29-31). Evidência emergente mostra que os níveis plasmáticos pósprandiais de glucose estão elevados devido a deficiências das seguintes substâncias: amilina, um péptido glucorregulatório que é normalmente co-secretado pelas células beta juntamente com a insulina (32, 33) ; glucagon like péptido-1 (GLP-1) e péptido inibitório gástrico dependente da glucose (GIP), hormonas incretinas segregadas pelo intestino (34, 35). Existe a evidência de que a perda gradual do controlo glicémico pósprandial diurno precede a deterioração progressiva dos períodos de jejum nocturnos que ocorre com a progressão da diabetes (36). A hiperglicemia pós-prandial é comum na diabetes A hiperglicemia pós-prandial é um fenómeno muito comum nas pessoas com diabetes tipo 1 e 2 (37-40) e pode ocorrer mesmo quando o controlo metabólico global parece ser adequado quando avaliado pela HbA1c (38, 40). Num estudo transversal de 443 indivíduos com diabetes tipo 2, 71% tinham níveis plasmáticos pós-prandiais médios de glucose às duas horas > 14 mmol/l (> 252 mg/dl) (37).Um estudo (40) que analisou durante uma semana os perfis diários da glucose plasmática em pessoas com diabetes tipo 2 não tratada com insulina, demonstrou que foi registado pelo menos uma vez um valor de glucose plasmática pós-prandial > 8.9 mmol/l (> 160 mg/dl) em 84% (destas pessoas). As pessoas com diabetes estão em risco aumentado de doença macrovascular A doença macrovascular é uma complicação comum da diabetes (41) e a principal causa de morte nas pessoas com diabetes tipo 2 (7). Uma meta-análise recente (42) reportou que o risco relativo de enfarte do miocárdio (EM) e acidente vascular cerebral (AVC) aumenta quase 40% em pessoas com diabetes tipo 2, comparativamente às pessoas sem diabetes. Uma análise de meta-regressão efectuada por Coutinho e col. (43) mostrou que a relação progressiva entre níveis plasmáticos de glucose e risco cardiovascular ocorre mesmo abaixo do limiar de diabetes. O risco aumentado das pessoas com tolerância diminuída à glucose (TDG) é aproximadamente um terço do que se observa nas pessoas com diabetes tipo 2 (17, 18, 42, 44, 45). Estudos anteriores demonstraram que a espessura da íntima-média (EIM), quer da artéria carotída, quer da artéria popliteia, está directamente relacionada com doença cardiovascular clinicamente manifesta afectando os sistemas vasculares arteriais cerebral, periférico e coronário, e associa-se a um risco aumentado para EM e AVC (46, 47). Vários mecanismos estão relacionados com os danos vasculares Numerosos estudos apoiam a hipótese de uma relação causal entre hiperglicemia e stress oxidativo (48-53). O stress oxidativo tem sido implicado como a causa subjacente quer das complicações microvasculares, quer das complicações macrovasculares associadas à diabetes tipo 2 (54-56). O conceito actual é de que a hiperglicemia, os ácidos gordos livres e a resistência à insulina alimentam o stress oxidativo, a activação da proteína kinase-c (PKC) e a activação do receptor dos produtos glicados terminais avançados (RAGE), levando a vasoconstrição, inflamação e trombose (57). A hiperglicemia aguda e a variabilidade glicémica parecem desempenhar importantes papéis neste mecanismo. Um estudo (58) examinou a apoptose numa cultura celular de células endoteliais da veia umbilical humana que foram sujeitas a uma concentração constante de glucose ou a concentrações de glucose alternantes. Este estudo demonstrou que a variabilidade dos níveis de glucose pode ser mais lesiva do que uma concentração elevada constante de glucose. A mesma relação entre concentrações constantes e concentrações oscilantes de glucose foi observada relativamente à actividade PKC-beta de células endoteliais da veia umbilical humana, em cultura celular. A actividade PKC-beta era significativamente superior nas células expostas a concentrações osclantes de glucose, comparativamente às expostas a concentrações constantes de glucose (baixas ou elevadas) (59). Este efeito também se aplica à formação de nitrotirosina (um marcador de stress nitrosativo) e à geração de várias moléculas de adesão, incluindo a selectina-e, a molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1), a molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1) e a interleucina-6 (IL-6) (60). 24

22 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: QUESTÃO 1: SERÁ A HIPERGLICEMIA PÓS-PRANDIAL PREJU- DICIAL? Os estudos epidemiológicos mostraram uma forte associação entre glicemia pós-prandial e pós-sobrecarga e risco cardiovascular/eventos cardiovasculares (17, 20-22, 61). Para além disso, um largo e crescente corpo de evidência mostra claramente uma relação causal entre hiperglicemia pós-prandial e stress oxidativo (62), EIM carotídea (25) e disfunção endotelial (53, 63), todos eles marcadores conhecidos de doença cardiovascular. A hiperglicemia pós-prandial está também ligada a retinopatia (21), disfunção cognitiva nos idosos (64) e certas neoplasias (65-69). A hiperglicemia pós-prandial e pós-sobrecarga são factores de risco independentes de doença macrovascular (Evidência Nível 1+) O Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) e o Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia (DECODA) (17,18), que analisaram os dados relativos à glicemia basal e duas horas após sobrecarga, em estudos prospectivos de coortes, que incluiram um grande número de homens e mulheres de origem europeia e asiática, mostraram que a glicemia às duas horas póssobrecarga é um melhor factor de previsão de doença cardiovascular e de mortalidade total do que a glicemia de jejum. Levitan e col. (22) efectuaram uma meta-análise de 38 estudos prospectivos e confirmaram que a hiperglicemia, em níveis considerados ainda não-diabéticos, associava-se a um aumento do risco de doença cardiovascular fatal e não fatal, existindo uma relação semelhante entre eventos cardiovasculares e a glicemia às 2 horas. Nessa metaanálise, 12 estudos que reportavam os níveis de glicemia de jejum e 6 estudos que reportavam os níveis de glicemia pós-sobrecarga permitiram fazer uma estimativa da curva de dose-resposta. Os eventos cardiovasculares aumentavam de forma linear, sem um limiar para a glicemia às 2 horas pós-sobrecarga, enquanto que a glicemia de jejum mostrava um possível efeito de limiar às 5.5 mmol/l (99 mg/dl). De forma semelhante, no Baltimore Longitudinal Study of Aging (29), que seguiu homens, durante 13,4 anos (em média), para determinar a relação entre glicemia de jejum e glicemia pós-prandial às 2 horas e mortalidade total, a mortalidade total aumentou significativamente acima de um nível de glicemia de jejum de 6.1 mmol/l (110 mg/dl) mas não para níveis inferiores. No entanto, o risco aumentou significativamente para níveis de glicemia pós-prandial às 2 horas > 7.8 mmol/l (> 140 mg/dl). Estas observações estendem-se às pessoas com diabetes, em que a glicemia pós-prandial constitui também um factor de previsão mais forte de eventos cardiovasculares do que a glicemia em jejum, em particular nas mulheres. A hiperglicemia pós-prandial está associada a um risco aumentado de retinopatia (Evidência Nível 2+) Embora seja bem conhecido que a hiperglicemia pós-sobrecarga e a hiperglicemia pós-prandial estão relacionadas com o desenvolvimento e progressão da doença macrovascular diabética (17,22), existem apenas dados limitados sobre a relação entre hiperglicemia pós-prandial e complicações microvasculares. Um recente estudo prospectivo observacional, realizado no Japão (21), demonstrou que a hiperglicemia pós-prandial é um melhor factor de previsão de retinopatia diabética do que a HbA1c. Os investigadores efectuaram um estudo transversal de 232 pessoas com diabetes mellitus tipo 2 que não estavam a ser tratadas com insulina. Uma análise de regressão múltipla mostrou que a hiperglicemia pós-prandial se correlacionava de forma independente com a incidência de retinopatia e neuropatia (diabéticas). Adicionalmente, a hiperglicemia pós-prandial estava também associada, embora não de forma independente, com a incidência de nefropatia diabética. A hiperglicemia pós-prandial está associada a um aumento da espessura da íntima-média (EIM) da carótida (Evidência Nível 2+) Foi demonstrada uma clara correlação entre as excursões da glicemia pós-prandial e a EIM carotídea em 403 pessoas não diabéticas (25). Numa análise multivariada, a idade, o sexo masculino, o colesterol total e o colesterol HDL mostraram constituir factores de risco independentes de EIM carotídea aumentada. A hiperglicemia pós-prandial causa stress oxidativo, inflamação e disfunção endotelial (Evidência Nível 2+) Um estudo (70) das flutuações agudas da glicemia mostrou que nas pessoas com diabetes tipo 2, e comparativamente aos não diabéticos, as flutuações da glicemia durante os períodos pós-prandiais tinham um efeito desencadeante mais específico sobre o stress oxidativo do que a hiperglicemia crónica mantida. Outro estudo (71) demonstrou que as pessoas com diabetes tipo 2 e hiperglicemia pós-prandial estavam expostas, durante o dia, a períodos de stress oxidativo induzidos pelas refeições. Níveis elevados de moléculas de adesão, que desempenham um importante papel na iniciação da aterosclerose (72), foram encontrados nas pessoas com diabetes (48) (48, 62). Ceriello e col. estudaram os efeitos de três refeições diferentes (refeição com elevado teor de gorduras, refeição constituída apenas por 75 g de glucose, refeição com elevado teor de gorduras e 75 g de glucose) em 30 pessoas com diabetes tipo 2 e 20 pessoas não diabéticas; os resultados demonstraram um efeito independente e cumulativo da hipertrigliceridemia e hiperglicemia pós-prandiais sobre os níveis plasmáticos de ICAM-1,VCAM-1 e selectina-e. Nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG), TDG ou diabetes tipo 2, a hiperglicemia aguda resultante da sobre- 25

23 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: carga oral com glucose suprime rapidamente a vasodilatação dependente do endotélio e prejudica a libertação endotelial de óxido nítrico (63). Outros estudos mostraram que, em pessoas normais, a hiperglicemia aguda prejudica a vasodilatação dependente do endotélio (53) e poderá activar a trombose, aumentar os níveis circulantes de moléculas de adesão solúveis e prolongar o intervalo QT (52). A hiperglicemia pós-prandial está associada à diminuição de volume e do fluxo sanguíneo miocárdico (Evidência Nível 2+) Um estudo avaliou os efeitos de uma refeição mista padronizada a nível da perfusão miocárdica em 20 pessoas não diabéticas e 20 pessoas com diabetes tipo 2 sem complicações macro ou microvasculares (73). Não se observaram diferenças entre o grupo de controlo e o das pessoas com diabetes relativamente à velocidade do fluxo miocárdico em jejum (MFV), ao volume de sangue miocárdico (MBV) e ao fluxo de sangue miocárdico (MBF). No entanto, no estado pós-prandial, o MBV e o MBF diminuiram significativamente nas pessoas com diabetes. A hiperglicemia pós-prandial está associada a um risco aumentado de cancro (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial poderá estar implicada no desenvolvimento de cancro do pâncreas (65-67). Um grande estudo prospectivo de coortes que incluiu homens e mulheres adultos (65) encontrou uma forte correlação entre mortalidade por cancro do pâncreas e hiperglicemia pósprandial. O risco relativo de desenvolver cancro do pâncreas era de 2.15 nas pessoas com níveis plasmáticos de glucose pós-prandial > 11.1 mol/l (> 200 mg/dl), comparativamente às pessoas que mantinham uma glicemia pós-prandial < 6.7 mmol/l (< 121 mg/dl); esta associação era mais forte nos homens do que nas mulheres. O risco aumentado de cancro do pâncreas associado à hiperglicemia pós-prandial foi também evidenciado noutros estudos (66, 67). Num estudo efectuado no Norte da Suécia, que incluiu mulheres e homens e registou casos de cancro, o risco relativo de cancro a 10 anos no sexo feminino aumentava de forma significativa no quartil superior em 1.26, relativamente ao jejum, e em 1.31, relativamente à glicemia pós-prandial, comparativamente ao quartil inferior (74). Não foi encontrada uma associação significativa no sexo masculino. A hiperglicemia pós-prandial está associada a alterações negativas da função cognitiva nas pessoas idosas com diabetes tipo 2 (Evidência Nível 2+) A hiperglicemia pós-prandial poderá também afectar de forma negativa a função cognitiva nas pessoas idosas com diabetes tipo 2. Um estudo (64) reportou que excursões glicémicas pós-prandiais significativamente elevadas - > 200 mg/dl (> 11.1 mmol/l) - se associavam a perturbações ao nível do funcionamento global, capacidade executiva e ao nível da atenção. QUESTÃO 2: SERÁ O TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA PÓS- PRANDIAL BENÉFICO? Resultados de grandes estudos clínicos randomizados demonstraram que o tratamento intensivo da glicemia, avaliado pela HbA1c, pode diminuir significativamente o desenvolvimento e/ou a progressão das complicações crónicas da diabetes (2-4, 15). Mais ainda, parece não existir um limiar de glicemia para a redução dessas complicações (15). Porque a HbA1c constitui uma medida da glicemia de jejum média e dos níveis pós-prandiais de glicemia durante os 120 dias precedentes, são necessários regimes terapêuticos que tenham como alvo em simultâneo a glicemia de jejum e a glicemia pós-prandial para conseguir obter um controlo glicémico óptimo. O tratamento com agentes que têm como alvo a glicemia pós-prandial reduz os eventos vasculares (Evidência Nível 1-) Até à data, nenhum dos estudos completados examinou especificamente o efeito do controlo da glicemia pós-prandial sobre a doença macrovascular. Contudo, existe alguma evidência que apoia o uso de terapêuticas que tenham como alvo a glicemia pós-prandial. Uma meta-análise de Hannefeld e col. (23) revelou tendências positivas significativas na redução do risco de todas as categorias de eventos cardiovasculares seleccionadas relativamente ao tratamento com a acarbose, um inibidor das alfaglucosidases que reduz de forma específica as excursões pós-prandiais da glicemia através do retardamento da partição dos dissacárídos e polissacáridos em glucose, na porção superior do intestino delgado. Em todos os 7 estudos, com pelo menos um ano de duração, incluídos nesta metaanálise, as pessoas tratadas com acarbose evidenciaram uma redução dos níveis pós-prandiais de glicemia, comparativamente aos controlos. O tratamento com acarbose associouse, de forma significativa, a uma redução do risco de enfarte do miocárdio (EM) e de outros eventos cardiovasculares. Estes achados são consistentes com os do estudo STOP- NIDDM (75), que mostrou que tratar as pessoas com TDG com acarbose se associa a uma redução significativa do risco de doença cardiovascular e hipertensão arterial. Um efeito positivo significativo a nível da EIM carotídea do controlo da glicemia pós-prandial foi também encontrado em pessoas com diabetes tipo 2 ainda não submetidas a tratamento farmacológico (76). O tratamento com a repaglinida, um secretagogo da insulina, de acção rápida, que tem como alvo a glicemia pós-prandial, e o tratamento com glibenclamida conseguiram obter níveis de HbA1c semelhantes; no entanto, após 12 meses, foi observada uma regressão da EIM da carótida, definida como uma diminuição de > 0.02 mm, em 52% das pessoas tratadas com repaglinida e em 18% das 26

24 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: As intervenções nutricionais, a actividade física e o controlo do peso permanecem pedras angulares do controlo efectivo da diabetes. Embora poucos discutam a importância e os benefícios da actividade física regular na manutenção de um peso corporal desejável, existe, ainda, um considerável debate quanto à composição óptima da dieta. Algumas formas de hidratos de carbono poderão exacerbar a glicemia póstratadas com glibenclamida. No grupo da repaglinida, vs. grupo da glibenclamida, observaram-se também reduções significativas dos níveis de interleucina-6 e proteína-c reactiva. Um estudo de intervenção em pessoas com TDG mostrou também uma redução significativa na progressão da EIM carotídea em pessoas tratadas com acarbose, vs. placebo (11). Existe também evidência indirecta do benefício da redução dos marcadores intermédios de risco cardiovascular. O tratamento com análogos da insulina de acção rápida, para controlar a glicemia pós-prandial, tem mostrado um efeito positivo sobre marcadores de risco cardiovascular como a nitrotirosina (77), a função endotelial (78), o metilglioxal (MG) e a 3-desoxiglucosona (3-DG) (79). Melhorias semelhantes foram reportadas com o tratamento com acarbose (80). Mais ainda, controlar apenas a hiperglicemia pós-prandial com a insulina de acção rápida aspart poderá aumentar o fluxo sanguíneo miocárdico, que na diabetes tipo 2 sofre uma redução após as refeições (81). Foi também demonstrada uma relação semelhante entre hiperglicemia pós-prandial e MG e 3-DG em pessoas com diabetes tipo 1 (79). Na diabetes tipo 1, o tratamento com insulina lispro reduziu significativamente as excursões do MG e da 3-DG e essas reduções estavam altamente correlacionadas com menores excursões glicémicas pós-prandiais, comparativamente ao tratamento com insulina regular. O estudo de Kumamoto (3), que utilizou múltiplas injecções diárias de insulina para controlar quer a glicemia de jejum, quer a glicemia pós-prandial, em pessoas com diabetes tipo 2, reportou uma relação curvilinear entre retinopatia e microalbuminúria, quer com o controlo da glicemia de jejum, quer com o controlo da glicemia pós-prandial. Este estudo não evidenciou desenvolvimento ou progressão da retinopatia ou da nefropatia com uma glicemia de jejum < 6.1 mmol/l (< 110 mg/dl) e uma glicemia pós-prandial < 10 mmol/l (< 180 mg/dl). O estudo de Kumamoto sugere que quer a redução da glicemia de jejum, quer a redução da glicemia pós-prandial, se associam fortemente a reduções da retinopatia e da nefropatia. Ter como alvo em simultâneo a glicemia pós-prandial e a glicemia de jejum constitui uma estratégia importante para se atingir um controlo glicémico óptimo (Evidência Nível 2+) Estudos recentes demonstraram que a contribuição relativa da glicemia pós-prandial para a glicemia total aumenta à medida que os níveis de HbA1c diminuem. Monnier e col. (82) provaram que nas pessoas com níveis de HbA1c < 7,3% a contribuição da glicemia pós-prandial para a HbA1c era de aproximadamente 70%, enquanto que quando os níveis de HbA1c se encontravam acima de 9,3%, a contribuição da glicemia de jejum era de aproximadamente 40%. Por seu lado, os níveis de glicemia de jejum nocturno permanecem quase normais enquanto a HbA1c se mantiver < 8% (36). Contudo, o controlo da glicemia pós-prandial deteriora-se mais cedo, logo quando os níveis de HbA1c sobem acima de 6,5%, o que indica que pessoas com valores de glicemia de jejum normais podem ter elevações anormais da glicemia após as refeições. O mesmo estudo reportou também que a taxa de deterioração das excursões da glicemia pós-prandial após o pequeno-almoço, o almoço e o jantar difere, sendo a glicemia após o pequeno-almoço a primeira a ser negativamente afectada. Estes achados são apoiados pelos estudos de intervenção que demonstram que atingir apenas o nível alvo de glicemia de jejum se associa ainda a níveis de HbA1c > 7% (24, 83). Woerle e col. (24) avaliaram a contribuição relativa do controlo da glicemia em jejum e da glicemia pós-prandial em pessoas com diabetes tipo 2 com HbA1c 7,5 %. Apenas 64% das pessoas que alcançaram uma glicemia de jejum < 5.6 mmol/l (< 100 mg/dl) atingiram uma HbA1c < 7%, enquanto que 94 % das pessoas que alcançaram um nível de glicemia pós-prandial < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) o conseguiram; as reduções da glicemia pós-prandial foram responsáveis por quase o dobro do decréscimo da HbA1c relativamente às reduções da glicemia em jejum. A glicemia pós-prandial foi responsável por 80% da HbA1c, quando esta se encontrava acima dos 6,2%, e por cerca de 40% da mesma quando esta se encontrava acima dos 9,0%. Estes estudos apoiam a visão de que o controlo da hiperglicemia de jejum é necessário mas, de uma forma geral, insuficiente para atingir os níveis alvo de HbA1c < 7% e que o controlo da hiperglicemia pós-prandial é essencial para atingir os níveis recomendados para a HbA1c. Ter como alvo a glicemia pós-prandial não se associa a um risco aumentado de hipoglicemia. Todavia, o risco de hipoglicemia poderá ser aumentado pela tentativa de atingir níveis de HbA1c < 7% tendo como alvo apenas a glicemia de jejum. No estudo treat-to-target (84) que utilizou insulinas de longa e intermédia duração de acção para controlar a glicemia de jejum, apenas 25% das pessoas tratadas uma vez por dia com insulina glargina alcançaram uma HbA1c < 7% sem hipoglicemia nocturna documentada. Da mesma maneira, Bastyr e col. (85) demonstraram que ter como alvo a glicemia pós-prandial, vs. a glicemia de jejum, se associava a taxas semelhantes mais baixas de hipoglicemia.também não se observou hipoglicemia grave no estudo de Woerle e col. em que foi conseguida uma redução da HbA1c média de 8,7% para 6,5%, incluindo como alvo a glicemia pós-prandial (24). QUESTÃO 3: QUE TERAPÊUTICAS SÃO EFICAZES PARA CONTROLAR A GLICEMIA PÓS-PRANDIAL? As dietas com carga glucídica baixa são benéficas no controlo da glicemia pós-prandial (Evidência Nível 1+) 27

25 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: prandial. O índice glicémico (IG) constitui uma aproximação à classificação dos alimentos ricos em hidratos de carbono, comparando o efeito glicémico (expresso como a área aumentada debaixo da curva, após a refeição) do peso dos hidratos de carbono em alimentos individuais. Muitos dos modernos alimentos ricos em amido têm um IG relativamente elevado, incluindo as batatas, o pão branco e o pão escuro, o arroz e os cereais do pequeno-almoço (86). Os alimentos com IG baixo (isto é, os legumes, as massas e a maioria dos frutos) contêm amidos e açucares que são digeridos e absorvidos mais lentamente ou que são menos glicémicos por natureza (fructose, lactose). A carga glicémica da dieta (CG), ou seja o produto do conteúdo em hidratos de carbono da dieta e o seu IG médio, tem sido aplicada como estimativa global da glicemia pós-prandial e da necessidade de insulina. Apesar da controvérsia inicial, o IG e a CG dos alimentos individuais têm mostrado prever de forma fiável o ranking relativo das respostas glicémica pósprandial e insulinémica a refeições mistas (87, 88). A utilização do IG pode providenciar um benefício adicional para o controlo da diabetes, para lá da habitual contagem de hidratos de carbono (89). Numa meta-análise de estudos controlados e randomizados, dietas com um baixo IG associaram-se a modestas melhorias da HbA1c (90). Estudos observacionais em populações com diabetes sugerem que as dietas com um IG elevado se associam de forma independente a um risco aumentado de diabetes tipo 2 (91, 92), diabetes gestacional (93) e doença cardiovascular (94). A carga glicémica tem mostrado constituir um factor de risco independente de EM (94). Apesar das inconsistências dos dados disponíveis, achados positivos suficientes sugerem que planos nutricionais baseados na utilização judiciosa do IG influenciam de forma positiva as excursões glicémicas pós-prandiais e reduzem os factores de risco cardiovascular (95). Vários fármacos reduzem preferencialmente a glicemia pós-prandial (Evidência Nível 1++) Embora muitos agentes melhorem o controlo glicémico global, incluindo os níveis pós-prandiais de glicemia, várias terapêuticas farmacológicas têm especificamente como alvo a glicemia pós-prandial. Esta secção apresenta uma descrição dos mecanismos de acção das terapêuticas farmacológicas comercialmente disponíveis, listadas por ordem alfabética. Não se incluem neste resumo combinações específicas de terapêuticas farmacológicas. As terapêuticas farmacológicas tradicionais incluem os inibidores da alfa-glucosidase, as glinidas (secretagogos da insulina de acção rápida) e a insulina - análogos de acção rápida, insulinas bifásicas (pré-misturadas), insulina inalada, insulina humana regular. Adicionalmente, novas classes de terapêuticas farmacológicas para controlar a glicemia pós-prandial nas pessoas com diabetes análogos da amilina, derivados do péptido -1 glucagon- like (GLP-1), inibidores da dipeptidil peptidase-4 (inibidores DPP-4) mostraram benefícios significativos na redução das excursões glicémicas pós-prandiais e da HbA1c (96-99). Estas terapêuticas dirigem-se a deficiências das hormonas pancreáticas e intestinais que afectam a secreção de insulina e glucagon, a saciedade e o esvaziamento gástrico. Inibidores da alfa-glucosidase Os inibidores da alfa-glucosidase (IAGs) atrasam a absorção dos hidratos de carbono no tracto gastrintestinal limitando, em consequência, as excursões glicémicas pós-prandiais. Especificamente, inibem, a alfa-glucosidase, uma enzima localizada no epitélio do intestino delgado proximal que cinde os dissacáridos e hidratos de carbono mais complexos.através da inibição competitiva desta enzima, os IAGs atrasam a absorção intestinal dos hidratos de carbono e atenuam as excursões pós-prandiais da glicemia (100, 101). A acarbose e o miglitol são os IAGs comercialmente disponíveis. Análogos da Amilina A amilina humana é um péptido glucorregulador com 37 aminoácidos que é normalmente co-segregado pelas células beta com a insulina (99, 102). O pramlintide, que está comercialmente disponível, é um análogo sintético da amilina humana que restaura os efeitos naturais da amilina sobre o metabolismo da glucose através da desaceleração do esvaziamento gástrico, da redução dos níveis plasmáticos de glucagon e do aumento da saciedade, reduzindo, em consequência, as excursões glicémicas pós-prandiais ( ). Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) Os inibidores da DPP-4 actuam através da inibição da enzima DPP-4, que degrada o GLP-1 aumentando, em consequência, a forma activa desta hormona (96). Esta, por sua vez, estimula a secreção de insulina dependente da glucose, suprime a libertação de glucagon, atrasa o esvaziamento gástrico e aumenta a saciedade (34).Actualmente, a sitagliptina fosfato é o único inibidor DPP-4 comercialmente disponível. Glinidas As glinidas têm um mecanismo de acção semelhante ao das sulfonilureias, mas a sua semi-vida metabólica é muito mais curta. Estimulam uma libertação rápida, mas de curta duração, de insulina por parte das células beta que dura uma a duas horas (109). Quando tomados às refeições, estes fármacos atenuam as excursões pós-prandiais da glicemia e diminuem o risco de hipoglicemia durante a fase pós-prandial tardia, porque menos insulina é segregada várias horas após a refeição (110,111). Dois fármacos estão disponíveis comercialmente: a nateglinida e a repaglinida. Derivados do péptido-1 glucagon- like (GLP-1) O GLP-1 é uma hormona incretina segregada pelo intestino e que reduz a glicemia através da sua capacidade para esti- 28

26 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: mular a secreção de insulina; aumentar a neogénese das células beta e inibir a sua apoptose; inibir a secreção de glucagon; desacelerar o esvaziamento gástrico e induzir saciedade ( ). Em pessoas com diabetes tipo 2 a secreção de GLP-1 está diminuída (34). O exenatide, único agonista dos receptores GLP-1 disponível comercialmente, partilha uma homologia de sequência de 53% com o GLP-1 e mostrou ter muitos dos seus efeitos (118). Insulinas Análogos da insulina de acção rápida Os análogos da insulina de acção rápida foram desenvolvidos para mimetizar a resposta fisiológica normal à insulina (117).As insulinas de acção rápida têm um início e um pico de acção rápidos e uma duração de acção curta (117). Insulinas bifásicas As insulinas bifásicas (pré-misturadas) combinam um análogo da insulina de acção rápida com uma insulina de acção intermédia para mimetizar a resposta fisiológica normal à insulina e reduzir os níveis glicémicos pós-prandiais ( ). Actualmente existem várias formulações de insulina bifásica de acção rápida disponíveis comercialmente em todo o mundo. Insulina inalada A insulina inalada consiste num pó de inalação de insulina humana que é administrado utilizando um inalador. A preparação de insulina inalada tem um início de acção semelhante ao dos análogos de insulina de acção rápida e uma duração de actividade hipoglicemiante comparável à da insulina regular humana administrada por via sub-cutânea (122). QUESTÃO 4: QUAIS SÃO OS ALVOS PARA O CONTROLO DA HIPERGLICEMIA PÓS-PRANDIAL E COMO DE- VEM SER AVALIADOS? Nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG), os níveis de glicemia pós-prandiais raramente sobem acima dos 7.8 mmol/l (140 mg/dl) e, tipicamente, retornam aos seus valores basais 2 a 3 horas após a ingestão alimentar (Evidência Nível 2++) Como foi previamente discutido, nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG), os níveis de glicemia pós-prandiais raramente sobem acima dos 7.8 mmol/l (140 mg/dl) e, tipicamente, retornam aos seus valores basais 2 a 3 horas após a ingestão alimentar (26, 27). A IDF e outras organizações definem TNG como uma glicemia < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) duas horas após a ingestão de uma sobrecarga de 75 g de glucose (Evidência Nível 4) A IDF e outras organizações definem TNG (tolerância normal à glucose) como uma glicemia < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) duas horas após a ingestão de uma sobrecarga de 75 g de (1, 123, 124) glucose e, portanto, um nível-alvo de glicemia pósprandial às duas horas < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) é consistente com essa definição. Mais ainda, dado que a glicemia pós-prandial geralmente regressa ao nível basal duas a três horas após a ingestão de alimentos, um nível-alvo de < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) parece ser razoável e conservador. O Quadro II apresenta os objectivos recomendados para o controlo glicémico. Quadro II - Objectivos glicémicos para o controlo clínico da diabetes*. HbA1c < 6.5% Glicemia Pré prandial (em jejum) Glicemia pós-prandial (às 2 horas) < 5.5 mmol/l (< 100 mg/dl) < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) * O objectivo principal no controlo da diabetes é reduzir todos os parâmetros glicémicos para valores tão perto do normal quanto for seguramente possível. Os valores-alvo acima providenciam um quadro de referência para iniciar e monitorizar o controlo clínico da glicemia, mas devem ser individualizados. Estes níveis-alvo não são apropriados para crianças e mulheres grávidas. É recomendada a determinação das concentrações plasmáticas de glucose às 2 horas após sobrecarga, porque está conforme com as linhas de orientação publicadas pela maioria das organizações e sociedades médicas da área da diabetes (Evidência Nível 4) Embora a determinação das concentrações plasmáticas de glucose entre 1 a 2 horas após sobrecarga se correlacione com a HbA1c (125) é recomendada a determinação às 2 horas após sobrecarga porque está conforme com as linhas de o- rientação publicadas pela maioria das organizações e sociedades médicas da área da diabetes (124, 126, 127). Para além disso, a determinação às duas horas poderá constituir um intervalo temporal mais seguro para as pessoas tratadas com insulina, em particular naquelas inexperientes com a insulinoterapia ou que tenham recebido educação inadequada. Essas pessoas poderão tender a responder de forma inapropriada a níveis elevados de glicemia à uma hora injectando bolus adicionais de insulina antes que o bolus inicial tenha o seu efeito total. Este comportamento é com frequência referido como empilhamento de insulina e pode conduzir a hipoglicemia grave. Deverá ser considerada a auto-monitorização da glicemia (AMG) porque é actualmente o método mais prático para monitorizar a glicemia pós-prandial (Evidência Nível 1++) A AMG permite às pessoas com diabetes obter e utilizar informação em tempo real sobre os níveis de glicemia. Isto facilita uma intervenção atempada para alcançar e manter uma glicemia quase normal e providencia feed back às pessoas com diabetes. Assim, muitas organizações da área da 29

27 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: diabetes e outras associações médicas advogam a utilização da AMG nas pessoas com diabetes ( ). Enquanto que muita literatura se tem focado primariamente (2, 129) na utilidade da AMG em pessoas tratadas com insulina um certo número de estudos demonstraram que os programas de tratamento que incluem AMG estruturada resultam numa maior redução da HbA1c nas pessoas com diabetes tipo 2 não requerendo insulinoterapia, vs. programas sem AMG ( ). Não obstante, o debate sobre os benefícios clínicos da AMG continua, particularmemte na diabetes tipo 2 não tratada com insulina. Alguns estudos mostraram pequena ou nenhuma diferença comparativa a nível do controlo glicémico (HbA1c) entre AMG e auto-monitorização das glicosúrias (135, 136), enquanto que outros demonstraram que a AMG tem vantagens distintas em termos de controlo glicémico melhorado (133). Uma meta-análise recente de Jansen e col. (133) que analisou 13 estudos randomizados controlados que investigaram os efeitos da AMG, descobriu que as intervenções com AMG mostravam uma redução de 0.40% da HbA1c comparativamente às intervenções sem AMG. Para além disso, quando foi providenciado feed back médico regular às pessoas a redução da HbA1c mais que duplicou, enquanto que a automonitorização das glicosúrias mostrou resultados comparáveis ao das intervenções sem AMG ou auto-monitorização das glicosúrias. No entanto, o recentemente publicado estudo DIGEM falhou em mostrar que a AMG reduzia significativamente a HbA1c, que foi só 0.17% mais baixa no grupo da AMG intensiva comparativamente aos cuidados habituais sem AMG (137). A AMG é apenas uma das componentes do tratamento da diabetes; os seus benefícios potenciais requerem treino na sua realização, interpretação dos resultados e ajuste apropriado dos regimes terapêuticos para conseguir o controlo glicémico. Para além disso, os clínicos têm de ser versados em interpretar os dados da AMG, prescrever medicações apropriadas e monitorizar estreitamente as pessoas diabéticas para fazer ajustamentos temporizados dos seus regimes terapêuticos, conforme necessário. É geralmente recomendado que as pessoas tratadas com insulina façam auto-monitorização da glicemia (AMG) pelo menos 3 vezes por dia; nas pessoas que não estão a ser tratadas com insulina a frequência da auto-monitorização deverá ser individualizada em função do regime de tratamento e do nível de controlo pretendido (Evidência Nível 4) Devido à sua deficiência absoluta de insulina, muitas pessoas com diabetes tipo 1 requerem múltiplas injecções diárias de insulina para controlar a glicemia. Adicionalmente, muitas pessoas com diabetes tipo 2 utilizam a insulinoterapia para controlar a sua doença. Dado o potencial para hipoglicemia induzida pela insulina, muitas organizações médicas recomendam que as pessoas tratadas com insulina façam AMG pelo menos três vezes por dia (128, 138). Como foi discutido previamente, existe um debate em curso relativamente à utilidade clínica da AMG na diabetes não tratada com insulina.todavia, apesar da falta de evidência relativa à temporização e à frequência da AMG a maioria das organizações médicas recomendam que a frequência desta na diabetes não tratada com insulina seja individualizada de acordo com o regime de tratamento e o nível de controlo glicémico de cada pessoa (128, 138). TECNOLOGIAS EMERGENTES Monitorização contínua da glucose A monitorização contínua da glucose (MCG) é uma tecnologia emergente para monitorizar a diabetes ( ).A MCG utiliza um sensor, um dispositivo de armazenamento de dados e um monitor. O sensor mede a glucose em cada 1 a 10 minutos e transmite essa leitura para o dispositivo de armazenamento de dados. Os resultados podem ser descarregados retrospectivamente pelo médico ou apresentados em tempo real no monitor.a MCG fornece informação sobre os níveis, padrões e tendências da glucose, reflectindo os efeitos da medicação, das refeições, do stress, do exercício e de outros factores que afectam os níveis de glucose. Dado que os aparelhos de MCG medem a glucose intersticial, os valores medidos estão atrasados vários minutos em relação às medições isoladas num determinado ponto temporal. 1,5-Anidroglucitol O 1,5-anidroglucitol (1,5-AG) plasmático, um poliol que surge naturalmente na dieta, tem sido proposto como marcador da hiperglicemia pós-prandial. Dado que o 1,5-AG é sensível e responde rapidamente a alterações séricas da glucose, reflecte com precisão as elevações transitórias da glicemia durante um período de poucos dias (143, 144). Um teste automático para o 1,5-AG tem sido usado no Japão durante mais de uma década (145) ; um teste semelhante foi recentemente aprovado nos EUA (146). Não existem estudos de endpoints clínicos utilizando esta forma de avaliação do controlo glicémico. CONCLUSÕES Com uma prevalência estimada a nível mundial de 246 milhões de pessoas com diabetes (1), esta epidemia constitui uma significativa e crescente preocupação global. A diabetes mal controlada é uma causa principal de morte na maioria dos países desenvolvidos e está associada com o desenvolvimento de complicações como neuropatia diabética, insuficiência renal, cegueira e doença macrovascular (5, 6). Nas pessoas com diabetes as complicações macrovasculares constituem a principal causa de morte (7). Existe uma forte associação entre glicemia pós-prandial e pós-sobrecarga e risco cardiovascular/eventos cardiovasculares nas pessoas com tolerância normal à glucose (TNG), (17, 18, 20, 22, 61) tolerância diminuída à glucose (TDG) e diabetes bem como uma associação entre hiperglicemia pós-prandial e stress oxidativo, inflamação, EIM carotídia e disfunção 30

28 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: endotelial, todos os quais são marcadores conhecidos de doença cardiovascular (25, 52, 53, 63, 71, 73). Mais ainda, um crescente corpo de evidência mostra que a hiperglicemia pós-prandial está também ligada à retinopatia (21), à disfunção cognitiva nos idosos com diabetes tipo 2 (64) e a certos cancros (65-69). Porque parece não existir limiar glicémico para a redução (14, 15) das complicações, o objectivo da terapêutica da diabetes deverá ser conseguir um status glicémico tão perto do normal quanto possível a nível das três medidas do controlo glicémico, nomeadamente da HbA1c, glicemia de jejum pré-prandial e glicemia pós-prandial. No contexto desses parâmetros, e sujeita à disponibilidade de terapêuticas e tecnologias para tratar e monitorizar a glicemia pós-prandial, um valor-alvo de glicemia pós-prandial < 7.8 mmol/l (< 140 mg/dl) não só razoável, como alcançável. São necessários regimes terapêuticos que tenham simultaneamente como alvo a glicemia de jejum e a glicemia pós-prandial para conseguir um controlo glicémico óptimo (36, 82, 83).Todavia, esse controlo glicémico óptimo não poderá ser alcançado sem um controlo adequado da glicemia pós-prandial (36, 82, 83). Em consequência, deve ser iniciado tratamento simultâneo da hiperglicemia de jejum e da hiperglicemia pós-prandial para qualquer nível de HbA1c. Embora o custo permaneça um importante factor na determinação das terapêuticas apropriadas, controlar a glicemia é, em última análise, muito menos dispendioso do que tratar as complicações da diabetes. BIBLIOGRAFIA 1. Diabetes Atlas, 3rd edition. International Diabetes Federation, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. 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33 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: Bode BW, Gross TM, Thornton KR, Mastrototaro JJ. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study. Diabetes Res Clin Pract 1999; 46(3): Guerci B, Floriot M, Bohme P, Durain D, Benichou M, Jellimann S, et al. Clinical performance of CGMS in type 1 diabetic patients treated by continuous subcutaneous insulin infusion using insulin analogs. Diabetes Care 2003; 26(3): Yamanouchi T, Moromizato H, Shinohara T, Minoda S, Miyashita H, Akaoka I. Estimation of plasma glucose fluctuation with a combination test of hemoglobin A1c and 1,5-anhydroglucitol. Metabolism 1992; 41(8): Yamanouchi T, Ogata N,Tagaya T, Kawasaki T, Sekino N, Funato H, et al. Clinical usefulness of serum 1,5-anhydroglucitol in monitoring glycaemic control. Lancet 1996; 347(9014): Fukumura Y, Tajima S, Oshitani S, Ushijima Y, Kobayashi I, Hara F, et al. Fully enzymatic method for determining 1,5-anhydro- D-glucitol in serum. Clin Chem 1994; 40(11 Pt 1): McGill JB, Cole TG, Nowatzke W, Houghton S, Ammirati EB, Gautille T, et al. Circulating 1,5-anhydroglucitol levels in adult patients with diabetes reflect longitudinal changes of glycemia: a U.S. trial of the GlycoMark assay. Diabetes Care 2004; 27(8):

34 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: Página da SPD S P D P a g e Posição da SPD perante a Rosiglitazona (Avandia e Avandamet ) Como tem sido noticiado, uma meta-análise publicada no New England Journal of Medicine, revelou a possível associação entre a Rosiglitazona e um aumento da incidência do risco de enfarte do miocárdio e morte cardiovascular em diabéticos tipo 2 medicados com Rosiglitazona. Esse risco não está ainda definitivamente estabelecido e carece de ser confirmado. Existe um estudo prospectivo em curso com a rosiglitazona (estudo RECORD) que deverá esclarecer dentro de algum tempo este importante assunto. Até lá, lembramos a necessidade de se cumprirem escrupulosamente as indicações terapêuticas para a Rosiglitazona tal como constam da bula do medicamento em Portugal. A rosiglitazona não deverá ser prescrita em doentes com história ou potencial para Insuficiência cardíaca e deverá ser interrompida ao primeiro sinal ou sintoma de doença cardiovascular. A terapêutica com rosiglitazona deverá ser ponderada caso a caso. A sua indicação para a diabetes tipo 2 com insulinoresistência deverá ser colocada apenas se existir contra-indicação, intolerância ou falência em atingir os objectivos metabólicos com a metformina. Seguem-se os links para consulta dos documentos mais significativos (artigo e editorial do N Eng J Med, posição da EMEA, FDA, GSK,ADA,ACC e AHA): ilename= /comtex pr diabete savandiariskedit.xml PRÉMIOS E BOLSAS Prémio Sanofi-Aventis/ SPD Este prémio, patrocinado pela Sanofi-Aventis e com o valor pecuniário de sete mil e quinhentos euros, destina-se a premiar uma figura da Diabetologia nacional que se tenha destacado pela actividade desenvolvida na clínica, na investigação ou na educação terapêutica na área da diabetes mellitus e das suas complicações. O regulamento pode ser consultado no site da SPD: Data limite de candidaturas: 31/1/2008 Prémio Hargreaves SPD/JABA em Diabetes Este prémio é patrocinado pela JABA e tem como finalidade manter e estimular os estudos na área da Diabetes - etiopatogenia, clínica, terapêutica, prevenção, investigação experimental ou quaisquer outros. O regulamento pode ser consultado no site da SPD: Data limite de candidaturas: 31/1/2008 (continua na pág. 48) 39

35 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: Bolsa de Estudo Pedro Eurico Lisboa SPD/Bayer Esta bolsa de estudo anual, patrocinada pela Bayer Health Care/Bayer Schering Pharma e com o valor pecuniário de cinco mil euros, destina-se a subsidiar um projecto de investigação ou um estágio de formação na área da Diabetes Mellitus. O projecto de investigação ou o estágio de formação poderão desenvolver-se num centro nacional ou estrangeiro. O regulamento pode ser consultado no site da SPD: Data limite de candidaturas: 31/1/2008 Bolsa Dr. M. M.Almeida Ruas SPD/Novo Nordisk Esta bolsa anual, patrocinada pela Novo Nordisk e com o valor pecuniário de cinco mil euros, visa contribuir para o incentivo das actividades de investigação cientifica e divulgação na área da Diabetelogia, e, assim, para o progresso das Ciências Médicas em Portugal no campo da diabetes. O regulamento pode ser consultado no site da SPD: Data limite de candidaturas: 31/1/2008 Prémio de Investigação Clínica na Diabetes Nuno Castelo Branco A Sociedade Portuguesa de Diabetologia, com o apoio da Lilly Portugal, vai distinguir o melhor trabalho de investigação na Diabetes, desenvolvido por jovens investigadores e assistentes universitários. O prémio será atribuído, pela primeira vez, em Março de

36 Revista Portuguesa de Diabetes. 2007; 2 (4) Suppl: º CONGRESSO PORTUGUÊS DE DIABETES Caros Colegas, A Sociedade Portuguesa de Diabetologia vai realizar, de 27 de Fevereiro a 1 de Março de 2008, o seu 8.º Congresso Português de Diabetes no Tivoli Marinotel em Vilamoura, Algarve. A diabetes está a tornar-se uma das mais graves pandemias do século XXI, necessitando de uma rápida, ampla e eficaz resposta de todos os intervenientes: governantes, profissionais de saúde, investigadores, indústria farmacêutica e, naturalmente, também uma participação de todas as pessoas com diabetes. A aprovação, em 20 de Dezembro de 2006, pela Assembleia Geral das Nações Unidas, de uma Resolução, insere-se no espírito e nos objectivos desta nossa reunião: ela reconhece a diabetes com uma epidemia global para a qual é necessário desenvolver esforços também globais, susceptíveis de enfrentar o seu crescimento e combater a sua morbilidade associada. Como tem sido habitual, este encontro será um amplo palco de discussão e apresentação de todas as actividades e projectos no campo da diabetes que se estão a realizar entre nós. Convidados estrangeiros de centros de referência virão também participar, trazendo a sua experiência e conhecimento do que de mais avançado se está a realizar no exterior. Nesse sentido, a Direcção da Sociedade Portuguesa de Diabetologia e a Comissão Organizadora do 8.º Congresso Português de Diabetes vêm convidar todos a estarem presentes, trazendo com a vossa presença uma oportunidade de troca de ideias, em particular, com a apresentação de comunicações orais ou em posters ou, ainda, através do tão importante relacionamento informal. Procurámos organizar um programa científico e social que fosse de encontro às vossas expectativas e às preocupações do momento e para o qual foi determinante a contribuição da Indústria Farmacêutica. Sejam bem vindos, Dr. José Manuel Boavida Presidente do Congresso Dr. Luís Gardete Correia Presidente da SPD 51