Doença Linfoproliferativa
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- Thiago Lage Figueiredo
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1 Acta Radiológica Portuguesa, Vol.XXI, nº 84, pág , Out.-Dez., 2009 Doença Linfoproliferativa João Lourenço, Tiago Bilhim, Zita Seabra Serviço de Imagiologia, Hospital de Santo António dos Capuchos, Centro Hospitalar de Lisboa Central, E.P.E. Introdução O diagnóstico e o tratamento dos Linfomas sofreram mudanças significativas nos últimos 10 anos que acarretam maior exigência na avaliação imagiológica, nomeadamente a detecção de manifestações subtis de Linfoma, melhor avaliação de resposta precoce ao tratamento e avaliação de doença residual. Os Linfomas são um grupo de doenças heterogéneo, tendo cada um dos tipos origem numa fase diferente da ontogenia do linfócito, com clínica e comportamento biológico variável, desde indolente a muito agressivo. Na sua maioria, têm origem nos gânglios linfáticos, embora possam surgir em qualquer localização, dada a ubiquidade do sistema imunitário. Disseminam-se por contiguidade, por via linfática e nos Linfomas de alto grau por via hematogénica. O reconhecimento da importância do estadiamento correcto e exaustivo, da avaliação precoce da resposta ao tratamento ou da recidiva e dos elementos da história natural dos tipos mais comuns de Linfomas, são prérequisitos para uma abordagem apropriada deste grupo de doenças desafiante. É neste contexto que os exames imagiológicos adquirem um papel fundamental, sendo a TC o exame de excelência para a maior parte das situações no estadiamento e avaliação da resposta à terapêutica. Incidência A incidência é variável no mundo, de acordo com a distribuição de factores etiopatogénicos específicos, associados a tipos específicos de linfoma. Nos EUA a proporção é de NHL/ano para 8200 HL/ano. Nos NHL cerca de 31% são DLBCL, 22% FL, e cerca de 5% MALT, CLL, MCL, PTCLu (vide Quadro 1). Classificação Actualmente vigora a classificação WHO (Quadro 1) com base em critérios morfológicos, imunofenotipicos e mutações moleculares/cromossómicas. Cada um dos tipos é uma entidade distinta patologicamente e muitas vezes clinicamente, com história natural, prognóstico e estratégias de tratamento individuais. Diagnóstico O diagnóstico implica a avaliação histológica. Os métodos de imagem permitem seleccionar a lesão mais acessível, podendo mesmo recorrer-se à realização de microbiópsia guiada por ecografia ou TC. ARP 101
2 Métodos de Imagem Os métodos de imagem incluem exames de radiologia convencional, como o radiograma simples do tórax, abdómen, osteo-articular e estudos radiológicos do tubo digestivo; a ecografia e eco-doppler; a TC (do pescoço, tórax, abdómen e pélvis); a RM, que tem maior sensibilidade para avaliação do SNC, de envolvimento medular e invasão da parede torácica, bem como indicações pontuais em casos duvidosos; e a PET e PET/TC, de acordo com a sua acessibilidade. A RM de corpo inteiro com difusão, é uma técnica recente para avaliação dos Linfomas, com resultados preliminares promissores, e que carece de maior grau de evidência científica para a sua implementação. Tipos de Linfoma mais Frequentes e Formas de Apresentação O Linfoma Hodgkin (HL) caracteriza-se pela presença das células de Reed-Sternberg. - O HL clássico apresenta-se com adenopatias indolores e a doença progride em grupos ganglionares contíguos. A apresentação na maioria é supradiafragmática, envolvendo tipicamente o mediastino anterior e as cadeias paratraqueais de forma contígua (Figura 1), e só depois as restantes cadeias, cervicais, supraclaviculares, axilares e/ ou outras cadeias mediastínicas. 25% Têm sintomas B e 10% têm dor ganglionar após ingestão de álcool (aspecto sugestivo) [5]. - O HL linfocítico nodular predominante difere do HL clássico, por ter comportamento indolente e recidivante. Os Linfomas não Hodgkin (NHL) têm grande variabilidade de apresentações, podendo envolver regiões ganglionares não contíguas e locais extralinfáticos de forma primária (Figura 2). O envolvimento extralinfático é muito mais frequente nos NHL do que nos HL (30 a 40% contras 4 a 5% dos casos) [6]. Fig. 1 - LH com envolvimento contíguo mediastínico e supraclavicular Fig. 2 - LNH agressivo, com extenso envolvimento ganglionar e hepático - O linfoma de grandes células B difuso (DLBCL) é o tipo de linfoma mais comum no Ocidente e é clinicamente agressivo. A apresentação típica é uma massa ganglionar dolorosa e 40% apresentam-se no estádio IV (envolvendo rim, pulmão, fígado, osso e medula óssea). 30% Têm sintomas B. O DLBCL pode resultar da transformação de Linfoma de baixo grau (por ex: FL, MZL ou CLL). A transformação é comum, com um risco de 3%/ano e risco cumulativo de 50% após 15 anos [5]. Existe suspeita se ocorrer aumento súbito ganglionar ou desenvolvimento de sintomas B. A PET pode demonstrar um aumento da avidez FDG. A suspeita implica confirmação histológica. - O Linfoma folicular (FL) é um linfoma indolente, com apresentação típica com adenopatia assintomática crónica. É comum existirem grandes conglomerados adenopáticos abdominais sem obstrução gastrointestinal ou genitourinária. As massas tendem a não ser localmente invasivas. A disseminação hematogénica é precoce, com 80% dos casos com células no sangue ou medula óssea na apresentação [5]. - Os linfomas da zona marginal (MZL) incluem 3 subtipos: MZL associado à mucosa (MALT), MZL esplénico e MZL ganglionar. São indolentes e incomuns ( <10% dos Linfomas), clinicamente diferem entre si. O MALT tem maior prevalência no estômago, dado a associação à infecção por H. pilori. O MZL esplénico é uma doença do idoso, com esplenomegália maciça isolada e invasão medular em 90%. O MZL ganglionar é clinicamente semelhante ao FL. - O Linfoma linfocítico de pequenas células/leucemia linfocítica crónica (SLL/CLL), é uma doença crónica (que cursa com remissões e recidivas), tipicamente do doente idoso. Embora fenotipicamente diferentes, pensa-se terem um processo fisiopatológico subjacente comum, apresentando-se num espectro entre o envolvimento medular puro (CLL) até ao envolvimento ganglionar isolado (SLL) que é menos comum. - O Linfoma de células do manto (MCL) é um linfoma indolente, mas que clinicamente pode ser agressivo. O diagnóstico é em média aos 65 anos e >70% dos doentes são diagnosticados em estádio IV, com envolvimento medular. O envolvimento GI é muito comum, podendo 102 ARP
3 apresentar-se desde polipose linfomatosa até um aspecto normal, pelo que no estadiamento é mandatória a realização de EDA e colonoscopia, com biopsias cegas. - O linfoma de Burkitt (BL) é um linfoma altamente agressivo de linfócitos B maduros. É raro nos países ocidentais (1% dos Linfomas), existindo ainda uma forma endémica em África que se apresenta como um tumor da mandíbula. - O Linfoma de células T periférico (PTCL) é um grupo heterogéneo de doenças, representando 5 a 10% do NHL. Varia entre uma doença indolente e curável a doença altamente agressiva e incurável, podendo ter envolvimento predominante da medula óssea, ganglionar ou extralinfático (ex: micosis fungoides tem envolvimento cutâneo). Na Doença linfoproliferativa pós transplante (PTLD), a infecção por EBV leva à proliferação não controlada de linfócitos B, variando desde uma hiperplasia policlonal, até ao linfoma. É mais frequente no transplante de coração ou pulmão (10%). O diagnóstico precoce é importante, apresentando-se em TC de forma semelhante ao NHL, com massa habitualmente na área anatómica transplantada. O diagnóstico de NHL no doente infectado com HIV é um dos critérios de SIDA, sendo habitualmente agressivo e multifocal. Formas de Apresentação por Local Anatómico O linfoma é uma neoplasia comum na cabeça e pescoço, sendo a segunda neoplasia mais frequente nesta localização. O HL tem envolvimento ganglionar localizado sobretudo na cadeia Jugular interna, e por disseminação entre grupos contíguos. O NHL para além do envolvimento ganglionar, quase sempre presente, tem envolvimento do anel de Waldeyer em até 30% dos casos. Na avaliação torácica, para além da avaliação ganglionar, deve-se verificar a permeabilidade da veia cava superior (Figura 3). Pode existir envolvimento pulmonar com diferentes formas de apresentação. O espessamento pleural irregular associado a derrame é suspeito de envolvimento directo pelo linfoma, ao passo que a presença de derrame pericárdico traduz sempre envolvimento directo. O envolvimento da parede torácica deve ser reconhecido pois acarreta uma taxa de recorrência mais elevada e implica um tratamento mais agressivo. No abdómen o envolvimento mais frequente é ao nível dos gânglios mesentéricos, podendo as massas ganglionares envolver os vasos (sinal da sanduíche). É importante verificar os limites das massas adenopáticas, de forma a avaliar a presença de extensão extraganglionar por contiguidade. 40% Dos doentes com NHL têm envolvimento esplénico. O tubo digestivo é um dos órgãos mais ricos em tecido linfoide sendo o local mais frequente do NHL extraganglionar (20% dos casos), podendo ter várias formas de apresentação. No tubo digestivo a maioria dos linfomas são MALT, sendo o linfoma T raro à excepção do Linfoma associado à enteropatia do glúten. O envolvimento do SNC ocorre sobretudo de forma secundária nos NHL agressivos, sendo a sua detecção crucial no sucesso da terapêutica devido à penetração limitada da terapêutica sistémica. Os Linfomas músculo-esqueléticos podem ser secundários na doença disseminada (o mais frequente) ou primários no osso ou músculo. A pele é dos locais mais frequentes de envolvimento extaganglionar a seguir ao tubo digestivo. A Imagiologia tem o papel de excluir a extensão da doença a outros locais que não a pele. Estadiamento O estadiamento é essencial para determinar a melhor abordagem terapêutica, baseando-se no exame clínico, TC torácica, abdominal e pélvica e por vezes do pescoço e biopsia medular. Em certos casos recorre-se ainda a imagem funcional, punção lombar ou análises específicas. O sistema de estadiamento modificado Ann Arbor (AA) é usado quer para HL como para NHL (Quadro 2). Este sistema foi inicialmente desenhado para distinguir os doentes candidatos a RT (estádio I e II) daqueles que beneficiam de tratamento sistémico [7]. Muitos linfomas de baixo grau envolvem a medula na apresentação inicial, o que confere um estadio IV. Desta forma, a Classificação de AA tem um valor preditivo prognóstico baixo, tendo sido desenvolvidos modelos de prognóstico específicos para cada um dos tipos de linfoma mais frequentes, incorporando características quer do Linfoma quer do doente. A TC é reconhecida como exame standard integrante do estadiamento inicial de todos os linfomas. O Radiologista deve referir as cadeias ganglionares afectadas, o envolvimento extraganglionar, a medição precisa das adenopatias e massas, a avaliação de complicações na apresentação (como por exemplo: obstrução da via aérea, compressão da VCS, obstrução intestinal e hidronefrose) A principal limitação da TC é o facto da avaliação ganglionar ser feita apenas por critérios morfológicos, podendo existir falsos negativos em gânglios de dimensões normais. A avaliação funcional poderá dar informação acrescida, sendo esta mais importante sobretudo na confirmação de doença nos estadios I e II. Fig. 3 - Linfoma mediastínico com síndrome da veia cava superior ARP 103
4 Avaliação da Resposta ao Tratamento A correcta avaliação da resposta ao tratamento dos linfomas é essencial. É orientada por guidelines que estandardizaram os critérios de resposta, baseados essencialmente no exame clínico e na TC. (Quadro 3). A precisão das medidas na TC, que devem ser feitas em 2 eixos perpendiculares no plano axial, é essencial na avaliação correcta do tipo de resposta. Estas guidelines foram revistas e actualmente incorporam critérios com PET, tendo sido abolida a classe resposta completa incerta ou não confirmada e para os restantes tipo de resposta o critério dominante é o funcional naqueles linfomas que são ávidos para FDG pré-terapêutica, mantendo-se os critérios morfológicos quando a PET préterapêutica é duvidosa ou negativa (Quadro 3)[6]. A PET/ TC terá interesse sobretudo nos Linfomas curáveis (como o HL e DLBCL) para confirmação da resposta completa. Estão em curso ensaios clínicos para avaliação das indicações da PET/TC nesta área. Follow Up O seguimento após remissão completa é ainda controverso. É prática clínica abrangente o uso de TC ou PET no follow up destes doentes, embora não existam dados que sustentem esta atitude [6]. Segundo as guidelines da NCCN o Follow up poderá consistir no exame clínico e avaliação laboratorial, adaptada a cada tipo de linfoma, tendo lugar o pedido de exames de imagem se existir indicação clínica. Conclusão Os métodos de imagem são essenciais na abordagem dos doentes com linfoma, tendo um papel chave a TC, que é o exame standard para o estadiamento e avaliação da resposta terapêutica. A PET/TC tem um papel já documentado na avaliação da doença residual estando em curso ensaios clínicos que avaliam outras indicações. Nesta área, a experiência na leitura dos exames e a discussão dos casos duvidosos por equipas multidisciplinares permitem uma maior acuidade por parte da Imagiologia. 104 ARP
5 Bibliografia 1. Jaffe, E. S. et al - World Health Organization classification of tumors; IARC Press, Lister, T. A. et al - Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin disease: Cotswold s meeting. J Clin Onc, 1989, 7: Cheson, B. D. et al - Report of an international workshop to standardize response criteria for non hodgkin lymphoma. J Clin Onc, 1999, 17: Anis, M.; Irshad, A. - Imaging of abdominal lymphoma. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: Gollub, M. J. - Imaging of gastrointestinal lymphoma. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: Aiken, A. H. et al - Imaging Hodgkin and Non-hodgkin Lymphoma in the head and neck. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: Hwang, S. - Imaging of lymphoma of the musculoskeletal system. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: Cheson, B. D. et al - Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Onc, 2007, 25: Matasar, M. J. et al - Overview of Lynphoma diagnosis and management. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: Leite, N. P. et al - Cross-sectional imaging of extranodal involvement in abdomen-pelvic limphoproliferative diseases. Radiographics, 2007, 27: Cheson, B. D. - New staqing and response criteria for non-hodgkin Lymphoma and Hodgkin Lymphoma. Radiol Clin N Am, 2008, 46: Bae, Y. A.; Lee, K, S. - Cross-sectional evaluation of thoracic lymphoma. Radiol Clin N Am, 2008, (46)2: ARP 105
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