Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso

Transcrição

1 Pró-Reitoria de Graduação Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DE PACIENTES COM SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) E O TRATAMENTO COM METFORMINA: UMA REVISÃO DA LITERATURA Autor: Luciana Carvalho Silva Orientadora: Prof a. MSc. Thaís Alves da Costa Lamounier Brasília - DF 2010

2 Artigo de autoria de Luciana Carvalho Silva, intitulado AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DE PACIENTES COM SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) E O TRATAMENTO COM METFORMINA: UMA REVISÃO DA LITERATURA, apresentado como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, em 11 de Junho de 2010, aprovada pela banca examinadora abaixo assinada: Profa. Msc. Thaís Alves da Costa Lamounier Orientadora Curso de Biomedicina UCB Prof. Sérgio Augusto Coelho Diniz Nogueira Júnior Curso de Farmácia UCB Prof. Esp. Wislon Mendes Pereira Curso de Biomedicina UCB Brasília 2010

3 Dedico esse trabalho às mulheres portadoras da SOP e que buscam explicações sobre a síndrome.

4 AGRADECIMENTO Agradeço a Deus por mais uma etapa concluída, aos meus professores pelos ensinamentos passados, a atenção e o amor doado. Aos amigos de graduação, Aquiles, Armando, Braucileny, Erich e Leandro que me mostraram a verdadeira amizade e sem vocês nada teria sentido. Aos meus pais, Joaquim e Lúcia, pela paciência e dedicação na minha formação, à minha irmã Letícia pela força nos momentos mais difíceis. Ao amigo Nilo pelo apoio e motivação sempre prestados e aos meus avós, em especial a minha avó Ana, pela base da nossa formação familiar.

5 A vida é como uma grande corrida de bicicleta, cuja meta é cumprir a Lenda Pessoal. [...] Perguntamo-nos finalmente se vale a pena tanto esforço. Sim, vale. É só não desistir. Paulo Coelho

6 AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DE PACIENTES COM SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) E O TRATAMENTO COM METFORMINA: UMA REVISÃO DA LITERATURA EVALUATION CLINICAL AND LABORATORY OF PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME (PCOS) AND THE TREATMENT WITH METFORMIN: A REVIEW OF LITERATURE LUCIANA CARVALHO SILVA GRADUANDA DO CURSO DE BIOMEDICINA DA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA THAÍS ALVES DA COSTA LAMOUNIER PROFa. MSc. DO CURSO DE BIOMEDICINA DA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA Endereço: SQN 312 BLOCO I apto 507 ASA NORTE BRASÍLIA/DF CEP: lamounier@ucb.br

7 AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DE PACIENTES COM SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) E O TRATAMENTO COM METFORMINA: UMA REVISÃO DA LITERATURA Resumo: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma disfunção ovulatória presente em muitas mulheres em idade fértil. O quadro é caracterizado por uma disfunção entre hormônios necessários para a ocorrência da ovulação feminina e possui um difícil diagnóstico já que se assemelha a outras patologias que possuem quadro de anovulação e hiperandrogenismo. Compreender a fisiopatologia é de extrema importância para o melhor tratamento dessas pacientes. Novos estudos bioquímicos surgem para elucidar o processo anovulatório nessa síndrome na tentativa de explicar processos ainda não bem compreendidos desde 1935 até os dias atuais. É observado nas portadoras de SOP um aumento na resistência à insulina e algumas alterações na saúde, o que estimula a procura de um bom tratamento e acompanhamento dessas pacientes. Observa-se que a redução do peso corporal é uma medida muito eficaz de tratamento, já que proporciona o retorno do estado ovulatório e o menor risco de desenvolvimento de diabetes mellitus, aterosclerose e doenças coronarianas. Os principais exames laboratoriais realizados para auxiliar o diagnóstico são: FSH, LH, testosterona, SDHEA, androstenediona, 17-OHP, SHBG, estradiol, prolactina, insulina e cortisol. O emprego de fármacos é utilizado quando a paciente não consegue reduzir sua massa corporal com retorno do ciclo menstrual e o tratamento com a metformina tem mostrado o restabelecimento da ovulação e previne possíveis riscos em longo prazo. São necessários estudos que envolvam grande número de pacientes com SOP e avanços na pesquisa genética e bioquímica com o intuito de proporcionar um melhor tratamento para pacientes portadoras desta síndrome e a metformina mostra-se uma medida de tratamento eficaz no retorno do ciclo menstrual e diminuição da resistência à insulina. Neste trabalho foi realizado o levantamento bibliográfico entre os anos de 2002 a 2009 relacionado à síndrome, resistência à insulina e o seu tratamento. Palavras-chave: SOP, diagnóstico clínico, exames laboratoriais, metformina.

8 EVALUATION CLINICAL AND LABORATORY OF PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME (PCOS) AND THE TREATMENT WITH METFORMIN: A REVIEW OF LITERATURE Abstract: The polycystic ovary syndrome (PCOS) is an ovulatory dysfunction present in many of women on reproductive age. The framework is characterized by a dysfunction between hormones necessary for the occurrence of female ovulation but has a difficult diagnosis because it resembles the other pathologies which also have anovulation and hyperandrogenism. Understanding the physiopathology is important for better treatment of these patients. New biochemical studies appear to explain the process that occur in anovulatory syndrome, trying to explain the processes that not yet well been understood since 1935 until today. Observed in women with PCOS an increase in insulin resistance and some changes in long-term health what stimulates demand for a good treatment and monitoring of such patients. It is observed that the reduction of body weight is a very good treatment since it provided a return of ovulatory status and lower risk of developing diabetes mellitus, atherosclerosis, insulin resistance and coronary heart disease. The main laboratory tests that help in diagnosis are: FSH, LH, testosterone serum, DHEA-S, androstenedione, 17-OHP, SHBG, estradiol, prolactin, insulin and cortisol. The use of drugs is applied when the patient is unable to reduce their body mass with return of the menstrual cycle and the treatment with metformin has been showed a restore ovulation and prevents possible long-term risks. Studies involving a large number of PCOS patients and advances in genetic research and biochemistry are needed to provide better treatment and the metformin appears to be a measure of effective treatment in return of the menstrual cycle and decreased insulin resistance. This work was carried out at a bibliographic literature from 2002 to 2009 related to the syndrome, insulin resistance and its treatment employed. Keywords: PCOS, clinic diagnosis, laboratory tests, metformin.

9 Introdução A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um transtorno endócrino, ou seja, uma desordem hormonal presente em até 10% das mulheres em idade reprodutiva, sendo considerada a causa de infertilidade por anovulação mais 1, 2, 3 freqüente na clínica médica. Essa síndrome possui um quadro clínico heterogêneo com a presença de amplos sinais ocasionados pela disfunção ovulatória, que estão relacionados com o hiperandrogenismo (manifestações clínicas decorrentes das ações dos andrógenos) com/sem hiperandrogenemia (andrógenos aumentados no sangue) e irregularidades menstruais. Na SOP, ocorre uma secreção aumentada de andrógenos adrenais e ovarianos, com sinais clínicos como hirsutismo (excesso de pêlos em um padrão masculino), acne e alopecia (redução total ou parcial dos cabelos), resistência a 4, 5, 6 insulina (RI) e alteração menstrual. Em 1935, os ginecologistas Stein e Leventhal publicaram um artigo no qual descreveram manifestações clínicas, efeitos na fertilidade e procedimentos cirúrgicos simples em um grupo de mulheres que apresentavam alguns sintomas como ausência de menstruação, ciclos irregulares, ausência de ovulação, hirsutismo e obesidade. Inicialmente, foi denominada por síndrome de Stein-Leventhal devido à delimitação razoável do quadro clínico. Recebeu designações como síndrome dos ovários grandes e brancos, enfermidade policística dos ovários, ovários policísticos e finalmente, como é conhecida hoje, síndrome dos ovários policísticos. Sua denominação ainda é questionada e alguns pesquisadores preferem determinar 3, 7, 8 somente como anovulação crônica. A SOP está relacionada com alterações metabólicas importantes. As mulheres que possuem a síndrome tem maior risco em apresentar dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensão arterial, além de disfunção do endotélio e 9, 10, 11 síndrome metabólica, o que aumenta o risco para a doença cardiovascular. Nessas pacientes é observada uma resistência à insulina (RI) elevando os níveis deste hormônio decorrente de uma alteração nos receptores das células alvo. Essa resistência é o fator desencadeante para o surgimento da DM2, dislipidemia, hipertensão, inflamação vascular e disfunção do endotélio que é o estágio inicial para a aterosclerose. 12,13

10 As características fisiopatológicas da SOP não são totalmente compreendidas, mas sabe-se que estão envolvidas com interações complexas como as ações das gonadotropinas, ovários, andrógenos e insulina. A RI ocorre nas portadoras da síndrome, independente do peso, porém, as portadoras obesas possuem uma carga adicional de resistência à insulina relacionada com a adiposidade apresentada. 9 Os principais objetivos no tratamento da síndrome dependem em parte das queixas e do desejo da paciente que visa em diminuir as complicações de gravidez, melhorar a fertilidade, retornar a ciclicidade menstrual, combater o hiperandrogenismo e prevenir o carcinoma de endométrio. Além desses, outros novos objetivos surgem como a diminuição do risco para o DM2 e doença cardiovascular, que são algumas das complicações que podem surgir em longo prazo. O tratamento escolhido dependerá, portanto, do quadro clínico, dos resultados dos exames laboratoriais e dos objetivos da paciente. 4, 5 A terapia médica e a mudança no estilo de vida, como alterações na alimentação e a realização de exercícios físicos regulares, são importantes por permitirem a diminuição tanto da secreção de andrógenos, quanto da RI. Para as pacientes com sobrepeso ou obesas, a redução de peso deve ser indicada como uma medida de tratamento, porque com a perda de pelo menos 5% do peso 2, 4, 5 corpóreo, observa-se uma restauração na ovulação. Os fármacos empregados no tratamento de pacientes com SOP podem ser, por exemplo, os anticoncepcionais orais, antiandrógenos, agentes sensibilizadores da ação da insulina e indutores da ovulação. Contudo, hoje, os sensibilizadores da ação da insulina estão em destaque por atuarem nos transtornos em curto e longo 2, 3, 14 prazos. Funcionamento do sistema hormonal feminino As estruturas responsáveis pelo controle do ciclo menstrual são o hipotálamo, a hipófise anterior ou adeno-hipófise e os ovários, que juntos permitem a ocorrência da ovulação ou oocitação na mulher. A hipófise anterior está sob forte influência do hipotálamo por meio dos seus neurormônios que são liberados no 14, 15, 16 sistema porta hipofisário.

11 Quando o hipotálamo secreta o hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) provoca a liberação pela hipófise de duas gonadotrofinas, o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Após a liberação de FSH e LH os ovários secretam o estrogênio e a progesterona como resposta aos hormônios hipofisários. 16 Esses hormônios envolvidos na oocitação agem em conjunto e possuem uma variação durante o ciclo menstrual, ou seja, não são secretados em quantidades constantes. Qualquer alteração presente em um desses níveis (hipotálamo, hipófise, ovários e sinais de feedback) acarreta uma desordem menstrual, com anovulação e ovários policísticos, além de provocar um quadro com excesso de andrógenos. 14,17 A figura 1 representa a relação entre as principais glândulas envolvidas neste processo. Hipotálamo GnRH Hipófise FSH e LH Ovários Estrógeno e Progesterona Figura 1. Esquema das relações entre hipotálamo, hipófise e ovários com seus respectivos hormônios que regulam o ciclo ovariano. Adaptado de Resende e Montenegro O FSH e o LH se ligam a receptores específicos no ovário permitindo a produção de esteróides sexuais e a gametogênese. Os receptores do FSH estão localizados somente nas células da granulosa e os receptores do LH estão localizados nas células da teca, intersticiais, granulosa do folículo antral (folículo maduro) e nas células da camada lútea. As células tecais estimuladas pelo LH produzem estrona (E1) a partir da testosterona, enquanto as células da granulosa quando estimuladas pelo FSH produzem estradiol (E2) a partir da estrona. 5,18,19 As glândulas adrenais ou supra-renais se localizam no pólo superior dos rins e são divididas em córtex e medula e cada parte secreta um grupo de hormônios. A parte medular secreta epinefrina e norepinefrina enquanto que o córtex secreta os mineralocorticóides e os glicocorticóides, sendo que o principal mineralocorticóide é

12 a aldosterona, e o cortisol o principal glicocorticóide. Ocorre também a secreção de hormônios androgênicos pelo córtex adrenal como o dehidroepiandrosterona (DHEA) e a androstenediona. O principal metabólito do DHEA é o sulfato de 17, 20 dehidroepiandrosterona (SDHEA). Os estrógenos e andrógenos são transportados no plasma por uma glicoproteína denominada de globulina carregadora de hormônios sexuais ou SHBG (sex hormone-binding globulin) produzida e secretada pelo fígado. A síntese de SHBG é inibida pela presença da insulina, sendo que em alguns casos, seus níveis diminuídos na circulação podem ser considerados marcadores de hiperinsulinemia e resistência à insulina, porém a redução da massa corporal permite que ocorra um aumento das concentrações de SHBG no plasma. Cerca de 99% da testosterona está ligada a SHBG ou a albumina e apenas 1%, responsável pela bioatividade, é livre. Essa fração livre pode ser convertida pela 5-α-redutase no tecido muscular e adiposo em diidrotestosterona (DHT) que possui maior capacidade androgênica. As estruturas alvo da DHT são a pele e a unidade pilossebácea o que explica o 5, 21, 22 surgimento do hirsutismo, acne, seborréia e alopecia na SOP. Fisiopatologia A fisiopatologia desta síndrome ainda não é muito bem compreendida, porém sabe-se que está relacionada com as interações entre as ações das gonadotrofinas, ovários, andrógenos e insulina. Experimentos realizados in vivo e in vitro com cultura de células da teca em mulheres com a síndrome, indicam que há uma conversão mais eficiente de andrógenos em testosterona por essas células do que por células consideradas normais, ou seja, por não portadoras da síndrome. 5, 9 A insulina pode atuar nos seus receptores específicos (presentes em grande quantidade nos ovários), nos receptores de fator de crescimento insulínico 1 (IGF-1) e nos receptores híbridos (combinação de receptores de insulina e IGF-1). A hiperinsulinemia ocasiona o aumento da produção de andrógenos nos ovários e de IGF-1 no fígado. Esse aumento provoca uma maior atividade da 17-hidroxilase dos ovários permitindo a grande produção de andrógenos, já que a 17-hidroxilase inibe a enzima aromatase, o que impede a conversão de andrógenos em estrógenos. A insulina parece estar relacionada com a maior potencialização da ação do LH, além da diminuição do SHBG. 5

13 É observado que em alguns tecidos, como músculos e adipócitos, uma RI, enquanto nos ovários há uma sensibilidade ou uma hipersensiblidade a este hormônio. A hiperinsulinemia inibe a produção da SHBG pelo fígado provocando o aumento dos níveis de testosterona livre circulante. O aumento da insulina impede a ovulação por afetar o desenvolvimento folicular pelo aumento dos andrógenos 9, 23 ovarianos ou pela alteração da secreção das gonadotrofinas. A anovulação pode gerar sérias conseqüências como a infertilidade e o maior risco no desenvolvimento do carcinoma do endométrio e provavelmente das mamas. 16 Diagnóstico 1. Clínico As manifestações clínicas da SOP são o hiperandrogenismo, irregularidades menstruais e alterações dos ovários à ultra-sonografia. O principal motivo da consulta pelas pacientes é a irregularidade menstrual ou suas distintas manifestações como amenorréia (ausência de menstruação) e oligomenorréia (menstruação escassa ou espaçada) em conjunto com acne, excesso de pêlos e 22, 24, 25 obesidade. O hirsutismo (excesso de pêlos em um padrão masculino) é um dos principais sinais em síndromes hiperandrogênicas, onde há uma maior atividade biológica dos andrógenos sendo manifestada pela presença de pêlos do tipo terminal em áreas andrógeno-dependente, acne, alopecia, disfunção menstrual, infertilidade, abortamento e virilização (amenorréia, atrofia mamária, alteração na voz, clitoromegalia - aumento do volume do clitóris - e redistribuição de massa muscular). Nem sempre existem correlações entre as manifestações clínicas e laboratoriais (concentração de andrógenos séricos) podendo, dessa maneira, pacientes hirsutas não apresentarem concentrações séricas androgênicas aumentadas ou vice- 24, 26 versa. É necessária uma avaliação do hirsutismo, que pode ser analisado pelo escore semiquantitativo de Ferriman-Gallwey (figura 2), que através de pontuação é possível determinar ou não a presença de hirsutismo. A paciente será considerada

14 hirsuta quando aplicado esse escore, a pontuação for igual ou superior a oito. É importante ressaltar que esse método é subjetivo e não pontua algumas partes anatômicas como a região perineal, glútea e lateral da face. As mulheres hirsutas geralmente se sentem incomodadas com o excesso de pêlos e por esse motivo 27, 28 podem apresentar baixa auto-estima. 19, 27 Figura 2. Avaliação do hirsutismo pelo escore semiquantitativo de Ferriman-Gallwey. 2. Laboratorial Para que seja feito corretamente o diagnóstico é preciso verificar os sinais clínicos e excluir outras patologias que podem apresentar as mesmas características da SOP. As dosagens hormonais e a ultra-sonografia são os exames complementares para a investigação sendo que, o diagnóstico diferencial para a síndrome é facilitado pela dosagem da testosterona sérica, SDHEA, androstenediona, LH, FSH, 17-hidroxiprogesterona, SHBG, estradiol, progesterona, 2, 5, 6 prolactina, insulina e cortisol. A dosagem de testosterona é usada para avaliar a causa ovariana ou suprarenal do quadro clínico de hirsutismo e ou virilização. O SDHEA se eleva quando há alterações adrenais. Já a dosagem de androstenediona é usada para avaliar síndromes hiperandrogênicas. Valores séricos de andrógenos superiores a 200 ng/dl devem despertar a investigação pelo médico de tumores ovarianos ou adrenais secretantes de andrógenos. 6 Na hiperprolactinemia ocorre um aumento de prolactina (PRL) e um quadro de oligomenorréia ou amenorréia, galactorréia e infertilidade. A hiperprolactinemia

15 reduz a freqüência e a amplitude dos pulsos de GnRH, e esse aumento é associado em quadros de ansiedade e depressão. A elevação de PRL permite um aumento de 17, 18, 28 receptores para LH e conseqüentemente o de testosterona. Com relação aos níveis hormonais em pacientes com SOP, o LH normalmente encontra-se aumentado e os níveis de FSH normais ou diminuídos, mas cerca de 20% a 40% dessas pacientes não apresentam estes achados laboratoriais. Por isso, a análise de LH e FSH não são fundamentais, pois nestes casos, o diagnóstico laboratorial de anovulação não está indicado e deve ser exclusivamente clínico. 29 Para se detectar a presença de resistência insulínica podem ser utilizadas diferentes técnicas como o índice HOMA, teste de tolerância oral à glicose e relação entre glicemia e insulina de jejum. O índice HOMA (Homeostasis model assessment) é um modelo matemático que foi desenvolvido por Turner e colaboradores para determinar a sensibilidade à insulina dos pacientes pela medida da glicemia e insulina de jejum. São extraídos dois índices o HOMA-IR e o HOMA-beta que verificam a sensibilidade à insulina (RI) e o funcionamento das células beta 23, 30, 31 pancreáticas. A presença de dislipidemia, obesidade, diabetes mellitus e hipertensão associada ao quadro de resistência insulínica fazem parte da chamada síndrome metabólica que é um quadro de anormalidades clínicas e laboratoriais que ocasionam um risco maior no desenvolvimento de doenças cardiovasculares e morte prematura sendo que, o acompanhamento médico é fundamental para que se evitem complicações e riscos futuros. Na síndrome metabólica o perfil lipídico é caracterizado pela elevação de triglicerídeos, LDL e redução do HDL-colesterol Diferencial Em neoplasias ovarianas ou adrenais virilizantes são caracterizadas inicialmente pela desfeminilização com posterior hirsutismo severo, clitoromegalia (aumento do volume do clitóris), alopecia, aumento da libido, voz grossa, acne, disfunção menstrual e em algumas pacientes pode ser observado um aumento da massa pélvica ou abdominal sugerindo tumor. As dosagens de SDHEA e de testosterona são fundamentais. 32

16 A síndrome de Cushing é caracterizada pela pele fina com equimose (mancha na pele ocasionada por extravasamento sanguíneo) e estrias púrpuras, obesidade, acne, hirsutismo, irregularidade menstrual, hipertensão arterial, face de lua cheia, gibosidade, obesidade central e pernas finas em relação ao volume do tronco. Os ovários não possuem aparência policística na maioria das pacientes e observa-se uma elevação do cortisol pelo aumento desse hormônio na urina de 24 horas. Para tal patologia é necessária a dosagem de cortisol sérico ou na urina de 24 horas o 32, 33 qual se encontra elevado. Nos ovários existem receptores para a prolactina que favorecem a produção androgênica e desse modo geram o quadro anovulatório. Hipotireoidismo primário pode gerar irregularidades menstruais e infertilidade anovulatória. São suspeitas clínicas para hipotireoidismo sinais como bócio, edema palpebral inferior, TSH e prolactina elevados e T3 e T4 diminuídos. 32 Por isso é importante a avaliação de prolactina e TSH, com o objetivo de exclusão de hiperprolactinemia ou hipotireoidismo, pois estes quadros possuem o quadro clínico análogo ao da SOP, porém, os tratamentos são específicos. Assim, é observada em até 35% dos casos de SOP a ocorrência da elevação nos níveis de prolactina, que ocorre possivelmente por causa da estimulação dos lactotrofos (células especializadas da adeno-hipófise que secretam a prolactina) devido aos níveis de estrogênios aumentados. Os valores aumentados de prolactina estão relacionados com a presença de ovários policísticos, hipotireoidismo, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática, tumores produtores de prolactina, lesões hipotalâmicas, entre outros. A produção desse hormônio é influenciada pelo estresse 9, 29, 34 e pelos níveis de glicose. Na Tabela 1 são demonstrados os exames que podem ser solicitados e que facilitam o diagnóstico de exclusão, bem como os valores observados na SOP. Tabela 1. Relação de exames solicitados, valores de referência e seus respectivos valores na SOP, 20, 35 considerado para mulheres na fase folicular ou em idade reprodutiva. Exames Valores de referência Valores na SOP FSH 1,4 a 9,6 UI/l Normal ou diminuído LH 0,8 a 26 UI/l Aumentado TSH 0,4 a 4,0 mui/l Normal

17 Prolactina 1,9 a 25,0 ng/ml Normal ou aumentado Estradiol 30 a 120 pg/ml Normal ou aumentado Progesterona Até 1,5 ng/ml Diminuído 17-OHP 0,34 a 0,96 ng/ml Normal S-DHEA 80 a 340 µg/dl Aumentado Androstenediona 0,8 a 2,3 ng/ml Aumentado Testosterona livre 3 a 13 pg/ml Aumentado Testosterona total 30 a 60 ng/ml Aumentado SHBG 30 a 95 nmol/l Diminuído Insulina 3 a 23 µg/dl Aumento HOMA-IR Até 2,5 Aumentado HOMA-Beta 88 a 321 Aumentado Glicose 70 a 99 mg/dl Aumentado Cortisol 6 a 20 µg/dl Normal T3 74 a 182 ng/dl Normal T4 livre 0,8 a 1,8 ng/dl Normal Colesterol total < 200 mg/dl Aumentado HDL > 40 mg/dl Diminuído LDL < 130 mg/dl Aumentado VLDL < 40 mg/dl Aumentado Triglicerídeos < 150 mg/dl Aumentado Ultra-som Volume ovariano < 10 cm 3 Volume acima de 10 cm 3 4. Ultrasonografia O ultra-som é um exame que auxilia no diagnóstico quando há presença de cistos e aumento ovariano, todavia, não é requisito indispensável para o diagnóstico definitivo. Nos casos clássicos, são observados cerca de oito a dez folículos de até 10 mm de diâmetro na periferia ovariana. Nos casos de suspeita de tumores a realização de ressonância magnética nuclear é indicada sendo que nesses casos a

18 testosterona deverá estar superior a 200 ng/dl ou o S-DHEA deverá estar superior a 6, µg/ml. Geralmente, na SOP é observada a formação de um colar de contas ou colar de pérolas na periferia ovariana no ultra-som devido a múltiplos cistos que permanecem nos ovários como pode ser observado na figura 3. Os cistos são formados em decorrência da alteração do FSH, LH e aumento da insulinemia que impedem a oocitação. Apesar de não ser fundamental o exame de imagem, ele permite a observação do aumento dos ovários e a formação dos cistos 6, 16, 36 Figura 3. Aspecto do ovário policístico observado no ultra-som (quadro menor) e esquematização do ovário policístico formando o colar de pérolas. 6 Tratamento não farmacológico Os objetivos principais no tratamento da SOP visam melhorar a fertilidade, reduzir a dificuldade gestacional, regularizar o ciclo menstrual, extirpar o hiperandrogenismo e impedir o surgimento do carcinoma de endométrio. Outros objetivos são recentemente adotados como a diminuição do risco de surgimento de DM2 e a instalação de doença cardiovascular. A resistência à insulina, já apresentada por portadoras da SOP e aliada à obesidade está associada com piores resultados no tratamento com indutores da ovulação nestas pacientes. Os novos objetivos de tratamento permitem que a orientação nutricional e a prática de exercícios físicos sejam medidas iniciais, pois esses fatores associados com a perda de peso parecem decisivos no controle da síndrome. A modificação da dieta e a prática de exercícios devem ser a primeira opção terapêutica aplicada nas mulheres obesas e com esta síndrome, pois a redução em cerca 5 a 10% do peso corporal podem ser suficientes no restabelecimento da função ovariana e na indução 22, 37 da oocitação. 4, 22

19 Em 2008, os consensos das sociedades européia (ESHRE) e americana (ASRM), aconselharam a mudança do estilo de vida como a primeira linha de tratamento para pacientes obesas e com SOP. 22 Apesar do exercício físico ser ainda pouco abordado e estudado como estratégia terapêutica, algumas pesquisas incluem esse tema em conjunto com a síndrome, com a detecção de resultados positivos. Buchholz e colaboradores observaram que após seis meses de exercícios e dieta houve redução da massa corporal (cerca de 2 a 5%) o que gerou em algumas pacientes, redução da circunferência da cintura, maior sensibilidade a insulina, diminuição da insulina basal e do LH. 37 O estudo realizado por Randeva observou em um grupo de pacientes com SOP uma redução da relação cintura-quadril, sem alteração nos valores de IMC após seis meses de prática de exercícios físicos. 37 Bruner et al realizaram um estudo em dois grupos de pacientes com SOP. Em um grupo foi aplicado um programa de exercícios físicos associado com aconselhamento nutricional e em outro grupo foi realizado apenas o aconselhamento nutricional. Após três meses não foi observada uma redução significativa da massa corporal e do IMC, contudo, na circunferência da cintura ocorreu uma redução de aproximadamente 5% sendo que no grupo que se exercitou houve uma diminuição da gordura corporal o que provavelmente indica um aumento da massa muscular. O que parece ser de grande importância é a redistribuição da massa corporal e não sua perda, pois a redução da obesidade central acarreta em uma melhora na sensibilidade a insulina e a restauração da função ovariana. 37 Tratamento Farmacológico Muitos são os medicamentos que podem ser empregados para o tratamento da SOP, como anticoncepcionais orais, antiandrógenos e recentemente os agentes sensibilizadores da ação da insulina como os tiazolidinedionas e biguanidas. 4 Para pacientes que não desejam engravidar os anticoncepctivos orais (ACO) são uma opção, pois regulam os ciclos ovulatórios, previne tumores uterinos, aumentam os estrogênios e a produção de SHBG além de inibir a 5-α-redutase. Porém, esses benefícios poderem agravar a RI, induzir a intolerância à glicose,

20 elevar os valores séricos de triglicérides, gerar tromboembolismo, provocar insuficiência hepática e hipertensão. 2,4,6 Devido às variações dos sinais das pacientes com SOP, o tratamento farmacológico dessa síndrome deve atender de forma individualizada cada uma delas. Geralmente, as medidas gerais são associadas ao uso de outros fármacos prescritos pelo médico com o intuito de um melhor resultado. Existem algumas alternativas farmacológicas para o tratamento desta síndrome, como: 1) Uso combinado de estrógenos e progesterona que induzem o aumento dos níveis de SHBG (Sex Hormone-binding Globulin ou Globulina Ligadora dos Hormônios Sexuais), diminuindo os níveis de LH e FSH e que podem agir como um antiandrógeno dependendo do tipo de progesterona utilizada. Nesse caso ocorre o aumento da produção de insulina pelas células β do pâncreas pela utilização de estrógenos, o que pode gerar efeitos adversos a essas pacientes. 2) Antiandrógenos que impedem a união do andrógeno ao seu receptor. 3) Biguanida ao qual a metformina está inclusa, diminui a produção hepática de glicose e secundariamente reduz os níveis de insulina. 4) Tiazolidinedionas (TZD) que provocam um aumento da ação da insulina em determinados tecidos como o muscular e adiposo além de indícios de ações diretas na esteroidogênese ovariana. 3 Metformina: uma nova perspectiva de tratamento Os fármacos sensibilizadores da insulina estão sendo prescritos com o intuito de reduzir os altos níveis de insulina sanguínea, o impacto negativo sobre os ovários e, em longo prazo, na prevenção de doenças cardiovasculares. Há uma tendência em substituir os anticoncepcionais orais pelos sensibilizadores da ação da insulina. 4 O tratamento é baseado nas queixas da paciente, sendo a ação dirigida para a mudança do estilo de vida e na melhora da sensibilidade à insulina com a utilização de fármacos, que em conjunto, parecem melhorar os múltiplos sinais presentes na síndrome. O tratamento atual da SOP visa sempre uma implementação de hábitos de vida mais saudáveis com uma alimentação adequada, com baixas ingestões de carboidratos e maior atividade física. Quando não há sucesso na perda de peso corporal, uma das principais opções terapêuticas, atualmente, são os agentes insulino-sensibilizantes, sendo que o principal fármaco

21 desse grupo empregado nas pacientes com SOP é a metformina. A resistência à insulina é o principal fator responsável pela patogênese da SOP por isso, os sensibilizadores da insulina começaram a ser utilizados nestas pacientes e já são 13, 22, 38 prescritos há mais de 10 anos. A metformina é derivada da guanidina, um composto ativo da erva medicinal Galega officinalis, planta utilizada desde a época medieval na Europa. No início do século passado, era usada na terapêutica, junto com seus derivados, para o diabetes mellitus. A metformina possui atividade anti-hiperglicêmica que ocorre em função do seu mecanismo de ação em locais extra-pancreáticos, com potencialização dos efeitos metabólicos da insulina nos tecidos periféricos e aumento no transporte de glicose intracelular. No fígado a metformina provoca a inibição de gliconeogênese e redução da hiperglicemia pós-prandial por protelar a absorção da glicose no trato gastrointestinal. Ocorre a redução dos triglicerídeos e do colesterol, diminuição do peso corporal e decaimento da concentração de insulina pelo seu uso. Esta biguanida é usada no tratamento do diabetes devido a sua ação em aumentar a captação de glicose pelos tecidos sensíveis à insulina, por isso é considerada um antidiabético que está incluso na lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde e no Brasil é fornecido gratuitamente pelo 11, 39, 40 Ministério da Saúde. Segundo a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) do Ministério da Saúde a metformina é distribuída no Sistema único de Saúde (SUS) em comprimidos de 500 mg e 850 mg e é classificada como um medicamento antidiabético oral que atua sobre o sistema endócrino e reprodutor. 41 Ainda não se conhece detalhadamente o mecanismo de ação da metformina. Acredita-se que o alvo de ação dessa biguanida seja a ativação proteína quinase AMP dependente (AMPK) que é ativada no exercício físico, mas ainda são desconhecidos quais seriam esses mecanismos exatos. A AMPK é uma proteína que aumenta o transporte da glicose e ativa a via glicolitíca. Essa enzima sensibiliza o balanço energético celular sendo ativada quando há um aumento da 39, 42, 43 razão AMP/ATP. Trabalhos realizados em adolescentes com SOP, oligoamenorréicas e não obesas demonstraram que a administração de 1275 mg diárias de metformina por seis meses proporcionou a normalização dos valores de insulina e dos ciclos menstruais. Além disso, outros estudos realizados detectaram uma diminuição dos

22 valores de lipídeos no soro, de hirsutismo no corpo, do índice de massa corporal (IMC), da glicemia e novamente os valores de insulina no sangue. 42 A meia vida do fármaco é em torno de uma hora e meia a três horas. Cerca de 20% das pacientes apresentam os efeitos adversos gastrointestinais que incluem anorexia, náusea, vômito, desconforto abdominal e diarréia principalmente. Dentro dos efeitos indesejáveis é destacada a acidose lática (em raros casos onde há pacientes com doença renal ou hepática) e as desordens gastrointestinais (fator principal que ocorre entre 10 a 25% o que torna limitado seu uso) geralmente associadas, mas cessadas quando mantém ou diminui a dose para 500 mg por dia durante duas a quatro semanas. Esses efeitos gastrointestinais são transitórios, mas isso pode ser um fator limitante, pois em alguns casos ocorre a descontinuação do uso do fármaco. A metformina também pode causar uma má absorção de vitamina B 12 em pacientes que utilizam por longos períodos, sendo esse efeito ocasionado tanto pela dose diária, quanto pela duração da terapia. Esse fármaco é contraindicado para pacientes que sofram insuficiência renal (apesar de não ser nefrotóxico), hepática e cardiorrespiratória para não comprometer a função hepática e renal e não gerar hipóxia tecidual nos quadros de insuficiência cardíaca ou 11, 32, 44 respiratória. A intolerância gastrointestinal é ocasionada provavelmente pela elevação da concentração da metformina no trato gastrointestinal que ocasiona uma alteração no metabolismo da glicose nos enterócitos, provocando uma irritação local. Pode ocasionar também uma má absorção de sais biliares o que aumenta a retenção de líquido intestinal gerando a diarréia em alguns pacientes. 44 Esta biguanida não possui efeito teratogênico observado em estudos com modelos animais. Um estudo realizado em mulheres que possuíam diabetes gestacional na África do Sul não constatou nenhum efeito teratogênico ou adverso nos recém-nascidos. A Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA) contra-indica seu uso às mulheres grávidas, sem a orientação médica, e as que estejam 9, 45 amamentando. Este medicamento influencia a esteroidogênese dos ovários pela inibição do CYP17, provocando a diminuição da expressão do seu RNA mensageiro correspondente, mas devido à sua ação em diminuir a insulina circulante no plasma sanguíneo em decorrência da inibição da gliconeogênese hepática, provoca a redução da produção de andrógenos pelas células tecais. Além disso, há uma

23 melhora da pressão arterial, redução da adiposidade visceral, diminuição dos triglicérides e LDL-colesterol, elevação da massa magra corporal e das taxas de HDL-colesterol e SHBG. Estrógenos e hormônios tireoidianos ocasionam a estimulação da produção de SHBG, enquanto andrógenos, glicocorticóides, hormônio de crescimento e insulina, provocam a inibição da produção dessa globulina. Foi observado recentemente que pacientes jovens com SOP e tratadas com metformina, possuíram uma melhora estrutura e funcionalmente do endotélio, propondo que esse fármaco tenha uma atuação eficaz na diminuição em longo 4, 46 prazo do risco cardiovascular. Algumas pacientes possuem uma dificuldade em engravidar devido a anovulação e possuem um maior risco (três a quatro vezes) de sofrerem aborto no primeiro trimestre de gestação em comparação a gestantes sem a síndrome. Assim, este tipo de biguanida pode ocasionar a restauração da ciclicidade menstrual e é muito eficaz na estimulação da ovulação e no aumento do sucesso das gestações. Alguns estudos demonstram que a existência de diabetes gestacional e do aborto espontâneo é bem menor em mulheres que utilizaram a metformina e engravidaram, em função dos maiores níveis de IGFBP-1 e glicodelina (proteínas produzidas pelo endométrio), que possuem importância fundamental na implantação do embrião e na 4, 47 manutenção da gravidez. Quanto mais obesa for a paciente, maior será a dose empregada da metformina e a diminuição da massa corporal. Contudo, a suspensão do tratamento farmacológico gera o retorno rápido da situação de pré-tratamento, por isso seu uso deve ser contínuo até a obtenção do peso adequado que não caracterize obesidade ou sobrepeso. 4 Conclusão Para o melhor tratamento e prognóstico dessas pacientes são necessárias pesquisas em grandes grupos de mulheres com que relacionem o exercício físico, redução de gordura abdominal e resistência à insulina, bem como a presença das alterações detectadas nas pacientes. Compreender quais são as alterações presentes nessa síndrome é fundamental para a investigação laboratorial e para o tratamento adotado, visando dessa forma um melhor tratamento e conseqüentemente um melhor prognóstico.

24 Cada paciente deve ser tratada individualmente caso o desejo seja, por exemplo, o retorno na ciclicidade menstrual ou da ovulação para futura gestação. A metformina é um fármaco que apresenta poucos efeitos adversos e que proporciona benefícios às pacientes com a síndrome e sabe-se que permite a redução da glicose sanguínea (principal fator que desencadeia a síndrome), pelo aumento da sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, além de possuir um efeito na redução de peso corporal. Cada paciente deve ser tratada individualmente de acordo com os objetivos a qual a mulher deseja como, por exemplo, retorno na ciclicidade menstrual ou da ovulação para a obtenção de gestação. Luciana Carvalho Silva - Revisora e Graduanda do Curso de Biomedicina da Universidade Católica de Brasília - UCB MSc. Thaís Alves da Costa Lamounier Professora Orientadora do Curso de Biomedicina da Universidade Católica de Brasília UCB.

25 Referências Bibliográficas 1. Discacciati V. Actualización: Síndrome del ovario poliquístico. Evid actual práct ambul 2007; 10: Pinotti JA, Barros ACSD. Ginecologia Moderna: Condutas da Clínica Ginecológica da Faculdade de Medicina da USP. São Paulo: Editora Revinter p Vigil PP, Cortés MEC, Río MJ, Godoy A.Síndrome de ovario poliquístico. Santiago: Ediciones Publimpacto p Silva RC, Pardini DP, Kater CE. Síndrome dos ovários policísticos, síndrome metabólica, risco cardiovascular e o papel dos agentes sensibilizadores da insulina. Arq Bras Endocrinol Metab 2006; 50: Yarak S, Bagatin E, Hassun KM, Parada MOAB, Filho ST. Hyperandrogenism and skin: polycystic ovary syndrome and peripheral insulin resistance. An Bras Dermatol 2005; 80: Leite Júnior AC. Tem alguma coisa errada comigo: Como detectar, entender e tratar a síndrome dos ovários policísticos. São Paulo: Editora MG editores; p Garcia CGG, Marin IH, Ayala AR. Efectos clínicos de la metformina em pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Ginecol Obstet Mex 2007; 75: Machado LV. Ovários policísticos: Uma visão diferenciada. Rio de Janeiro: Editora Medbook; p Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2008; 358: Martins WP, Soares GM, Vieira CS, Reis RM, Sá MFS, Ferriani RA. Cardiovascular risk markers in polycystic ovary syndrome in women with and without insulin resistance. Rev Bras Ginecol Obstet 2009; 31: Garcia GCG, Arias MJV, Marin IH, Ayala AR. Mecanismo de acción de los agentes sensibilizantes de insulina em el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. Ginecol Obstet Mex 2007; 75: Quiñones MJ, Nicholas SB, Lyon CJ. Insulin resistance and the endothelium. Current Diabetes Reports 2005; 5: Núñez DAO, Marín IH, Ayala AR. Sensibilizantes de La insulina em el tratamiento del ovario poliquístico. Ginecol Obstet Mex 2005; 73: Machado RC. Avaliação do uso da metformina no resultado ovulatório de pacientes portadoras da síndrome de ovários policísticos resistente ao uso isolado do citrato de clomifeno [Dissertação de mestrado]. Belo Horizonte: Faculdade de Medicina, UFMG, 2008.

26 15. Resende J, Montenegro CAB. Obstetrícia fundamental. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan p Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia: Editora Lippincott Williams & Wilkins 2005; p Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan p Silva P. Farmacologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan 2002; p , Sadler TW. Embriologia médica. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, p Fleury Centro de Medicina Diagnóstica. Manual de exames. São Paulo; p. 67, 75, 98,171-4, 190-5, Veja GB, Rodríguez JQ, Ponce MDL, Garduño JCB, Rivera MG, Ayala AR. Globulina fijadora de esteroides sexuales y preeclampsia. An Med 2008; 53: Santana LF, Ferriani RA, Sá MFS, Reis RM. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Rev Bras Ginecol Obstet 2008; 30: Baracat EC, Soares Júnior JM. Polycystic ovaries: Insulin resistance and metabolic syndrome. Rev Bras Ginecol Obstet 2007; 29: Araújo CLC. Stedman s Medical Dictionary. Baltimore: Editora Guanabara Koogan 1996; p. 44, 534, Polisuk J, Goldfeld S. Pequeno dicionário de termos médicos. São Paulo: Editora Atheneu 2002; p. 25, Marcondes JAM. Hirsutism: differential diagnosis. Arq Bras Endocrinol Metab 2006; 50: Spritzer PM. Etiological diagnosis of hirsutism and implications for the treatment. Rev Bras Ginecol e Obstet 2009; 31: Aizpún MA, Castelo-Branco C, Ortega R, Moreno JC. Causas e impacto psicológico del hirsutismo. Med Cutan Iber Lat Am 2005; 33: Moraes LAM, Maciel GAR, Silva de Sá MF, Machado LV, Marinho RM, Baracat, EC. Síndrome dos ovários policísticos. Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia, Projeto Diretrizes, Geloneze B, Tambascia MA. Avaliação Laboratorial e diagnóstico da resistência insulínica. Arq Bras Endocrinol Metab 2006; 50: Oliveira EP, Souza MLA, Lima MDA. HOMA (homeostasis model assessment) index in clinical practice: a review. J Bras Patol Med Lab 2005; 41:

27 32. Alfonso Builes C, Diaz I, Castañeda J, Pérez LE. Caracterización clínica y bioquímica de La mujer com síndrome del ovario poliquístico. Rev Colomb Obstet Ginecol 2006; 57: Dantas TR, Dantas AWCB, Camelo AA, Santos Júnior R, Acuña K. Cushing Syndrome ACTH-Independent for adenoma of supra-renal. Case report. Rev Bras Clín Med 2008; 6: Soares JLMF, Pasqualotto AC, Rosa DD, Leite VRS. Métodos Diagnósticos: Consulta rápida. Porto Alegre: Editora Artmed; p.69,87, , Reckelhoff JF. Polycystic Ovary Syndrome: Androgens and Hypertension. Hypertension. Ame Heart Assoc 2007; 49: Fekete SMW, Monset-Couchard M, Rugolo LSS, Bethman O, Crocci AJ. Diagnosis of subependymal cysts by brain ultrasound. Jornal de Pediatria 2002; 78: Azevedo GD, Costa EC, Barbosa MTA, Micussi C, Ferezini de Sá JC. Lifestyle modifications in the polycystic ovary syndrome: role of physical exercise and importance of multidisciplinary approach. Rev Bras Ginecol Obstet 2008; 30: Leung PCK, Adashi EY. The Ovary. California: Editora Elsevier Academic Press; p Santomauro Júnior AC, Ugolini MR, Santomauro AT, Souto RP. Metformin and AMPK: na old drug and a new enzyme in the context of metabolic syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008; 52: Ministério da Saúde. Portal da Saúde: Lista de medicamentos do programa Farmácia Popular. f. (acessado em 25/Mar/2010). 41. Ministério da Saúde. Relação Nacional de medicamentos essenciais: RENAME (acessado em 11/Jun/2010). 42. Motta AB. Acción de la Metformina en el Tratamiento del Síndrome del Ovario Poliquístico. Rev Endocrinol Gineco Reproduct 2008; p Lehninger AL. Lehninger princípios de bioquímica. São Paulo: Sarvier; p Scarpello JHB, Howlett HCS. Metformin therapy and clinical uses. Diabetes and Vascular Disease Research 2008; 5: Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Agência Nacional de Vigilância Sanitária apresenta bulas de medicamentos. (acessado em 30/Nov/2009).

28 46. Marcondes JAM. Andrógenos e SHBG: Em busca do elo desconhecido. Arq Bras Endocrinol Metabol 2002; 46: Arias EMC, Reid ISO, Acuña MSM, Muster HO. Terapia com metformina y embarazo em pacientes com síndrome de ovario poliquístico. Rev Chil Obstet Ginecol 2004; 69:

29 ANEXO Artigo de Revisão submetido à análise da Revista Saúde.com, cujas normas de publicação seguem abaixo: Normas para Publicação - Revista Saúde.Com / The Journal of Health.Com REVISTA SAÚDE.COM THE JOURNAL OF HEALTH.COM A Revista Saúde.Com é um órgão de divulgação científica na área da saúde, abrangendo as sub-áreas das Ciências Biológicas, Educação Física, Enfermagem, Fisioterapia, Medicina, Nutrição, Psicologia e Odontologia, entre outras. A RSC aceita a submissão de artigos em português, sendo necessário também o resumo na versão em português e inglês. Juntamente, com os manuscritos, o(s) autor(res) deverá(ão) enviar declaração referente à responsabilidade de conteúdo (anexo 1); o termo de transferência de direitos autorais (anexo 2) e o termo de divulgação de potencial conflito de interesses (anexo 3), devidamente assinados por todos os autores. Os artigos submetidos a Revista Saúde.Com serão considerado para publicação na condição que não tenham sido publicados ou estejam em processo de avaliação para publicação em outro periódico, seja em versão integral ou em parte. Serão aceitos trabalhos para as seguintes seções: 1. Artigos de revisão - revisão crítica da literatura sobre temas pertinentes à saúde (máximo de 20 laudas); 2. Artigos originais - resultado de pesquisa de natureza empírica, experimental ou conceitual (máximo de 20 laudas); 3. Notas - nota prévia, relatando resultados parciais ou preliminares de pesquisa (máximo de 10 laudas); 4. Resenhas - resenha crítica de livro relacionado ao campo temático da RSC, publicado nos últimos dois anos (máximo de 10 laudas); 5. Cartas - crítica a artigo publicado em fascículo anterior de CSP ou nota curta, relatando observações de campo ou laboratório (máximo de 8 laudas); 6. Ponto de Vista - com o objetivo de expressar a opinião sobre assunto pertinente à Saúde devendo conter: resumo, abstract, introdução, tópicos de discussão,

30 considerações finais e referências bibliográficas. O número de referências bibliográficas não deverá exceder a 15 (máximo de 10 laudas). Apresentação do texto / Manuscrito 1. Idioma: serão aceitas contribuições em português, com o respectivo resumo nas línguas portuguesa e inglesa. 2. Especificações gerais: o artigo deve conter no máximo 20 páginas, conforme formatação abaixo, incluindo referencias, as ilustrações. Os itens (cada um em uma página diferente) devem seguir a seguinte ordem: folha de rosto, resumo, introdução, métodos, resultados, discussão, agradecimentos, referências. 3. Formatação: 3.1 Folha de Rosto: a. Devem ser enviados com uma página de rosto, onde constará título completo (no idioma português e em inglês) e título corrido, nome(s) do(s) autor(es) e da(s) respectiva(s) instituição(ões) por extenso, com endereço completo apenas do autor responsável pela correspondência, incluindo . b. Título: centralizado, negrito, fonte Arial, tamanho 14, em letras MAIÚSCULAS; c. Autores: duas linhas após o título, nome completo dos autores, centralizado, negrito, fonte Arial, tamanho 12; 3.2 Resumo a. Resumo em português: conterá no máximo de 300 palavras, três a cinco palavraschave; b. O resumo em inglês (abstract): será a tradução do resumo em português para língua inglesa, conterá 3 a 5 palavras-chave (keywords). 3.3 Introdução, métodos, resultados, discussão, agradecimentos: a. Corpo: os originais devem ser apresentados em folha A4, margem superior, inferior, direita e esquerda iguais a 2,5 cm. O texto deve possuir espaço 1,5 (entrelinhas), fonte Arial, tamanho 12. Numerados no canto superior direito. 4. Envio do trabalho: a. Especificações: Todos os artigos deverão ser encaminhados acompanhados de CD (CD-R ou CD-RW) contendo o arquivo do trabalho e indicação quanto ao programa e à versão utilizada (somente programas compatíveis com Windows). Notas de rodapé não serão aceitas. É imprescindível o envio de carta informando se o artigo está sendo encaminhado pela primeira vez ou sendo reapresentado à nossa

31 secretaria. No envio da segunda versão do artigo deverão ser encaminhadas duas cópias impressas do mesmo, acompanhadas de disquete. b. Os autores devem enviar: - Carta de encaminhamento - Termo de Divulgação de Potencial Conflito de Interesses - Termo de Transferência de Direitos Autorais - Duas cópias do artigo: impressas em papel A4, margens 2,5 cada, espaço entre linhas 1,5, fonte Arial, tamanho 12 para o texto. - CD contendo o arquivo de texto e os arquivos das ilustrações c. Endereço para envio: Revista Saúde.Com Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia Departamento de Saúde Av. José Moreira Sobrinho s/n Campus Universitário Jequié Bahia CEP: Colaboradores Deverão ser especificadas, ao final do texto, quais foram as contribuições individuais de cada autor na elaboração do artigo. 5. Ilustrações Informações Gerais Todas as ilustrações deverão ser enviadas em impressão de alta qualidade, página A4, em preto-e-branco e/ou diferentes tons de cinza e/ou hachuras. No corpo do texto, deve-se especificar a ilustração que será incluída, exemplo: <inserir figura 3 > e/ou <inserir mapa 1>. Não colocar as ilustrações no corpo do texto. Os nomes das ilustrações deverão corresponder ao proposto no manuscrito. Exemplo: (...) Como visto na tabela 1(..). O arquivo da tabela 1 será nomeado como tabale1.wmf (neste exemplo um arquivo Windows Metafile). Gráficos Os gráficos serão enviados separadamente em dois formatos: 1) Arquivos no formato WMF (Windows Metafile) e;