Tuberculose multiresistente

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1 CASO CLÍNICO Tuberculose multiresistente Autora Eliana Dias Matos 1,2 1 Ambulatório de TBMR do Hospital Especializado Octávio Mangabeira / Secretaria de Saúde do Estado da Bahia (SESAB). 2 Departamento de Medicina - Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Relato de Caso Paciente de 23 anos, sexo masculino, branco, estudante, procedente de Camaçari-Bahia. Paciente portador de diabetes mellitus tipo 1, encaminhado da Unidade Básica de Saúde (UBS) de Camaçari (Bahia) para o Ambulatório de Tuberculose Multirresistente (TBMR) do Hospital Especializado Octávio Mangabeira (HEOM/SESAB). O diagnóstico de TB pulmonar foi realizado em dezembro de 2005, com confirmação bacteriológica (baciloscopia positiva). Iniciou Esquema 1 (Rifampicina, Isoniazida e Pirazinamida) em dezembro de 2005, em regime auto-administrado, na UBS de origem, completando o tratamento em junho de 2006 com controles bacteriológicos negativos, recebendo alta por cura. Em agosto de 2006, passou a apresentar tosse produtiva, perda ponderal de cerca de 5 Kg e hemoptise. Negava febre. A baciloscopia de escarro resultou positiva. Ainda na UBS foi introduzido, na ocasião, retratamento para TB com Esquema III (Estreptomicina, Etambutol, Etionamida e Estreptomicina). Um mês após início do Esquema III foi internado no Hospital São Rafael (Salvador/Ba), em caráter de emergência. Permaneceu 1 mês hospitalizado por apresentar quadro de descompensação do diabetes e intolerância às medicações do Esquema III, além de alergia à estreptomicina. Baciloscopia positiva na admissão. A cultura para micobactéria de amostra de escarro semeado em meio LJ (29/08/2006) isolou M. tuberculosis (+++). O Teste de sensibilidade (TS) dessa cultura (método das proporções), liberado 26/11/2006, mostrou: cepa de M. tuberculosis com resistência à Rifampicina (R) e Isoniazida (H0 e sensível a Etambutol (Et), Etionamida (E) e Estreptomicina (S). Encaminhado ao Centro de Referência para TBMR do HEOM (Salvador/Ba) em janeiro de Negava tabagismo, etilismo e uso de drogas ilícitas Ao exame físico (primeira consulta no ambulatório de TBMR): Bom estado geral e nutricional, eupnéico, afebril, consciente e orientado.

2 PA: 120X80 mm Hg; FC: 78 bpm Ausência de adenomegalias periféricas palpáveis Aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular em 2 tempos, sem sopros. Aparelho respiratório: MV bem distribuído, simétrico. Estertores audíveis em 1/3 superior de hemitórax direito e ½ superior de hemitórax esquerdo. Abdômen: plano, simétrico, indolor á palpação, sem visceromegalias ou massas palpáveis. Extremidades: bem perfundidas, sem edemas. RADIOGRAFIA DE TÓRAX: Radiografia de tórax inicial (antes do tratamento para TBMR): inflitrado bilateral extenso, com predomínio em lobos superiores e presença de cavidades (também bilaterais), além de perda volumétrica à esquerda (componente atelectásico). Forma bilateral cavitária. EXAMES COMPLEMENTARES: Sorologia anti-hiv: negativa; Leucograma leucócitos (2% bast; 81% seg; 1% eos; 14% linfócitos; 2% monócitos); Hb 12,5 g/dl; plaquetas: ; glicemia; 204 mg/dl; ALT 42 UI/l; AST: 11UI/l; Uréia: 24 mg/dl; creatinina: 0,7 mg/dl; Proteinas totais: 6.7 g%; Albumina; 2,8 g%.

3 1. Assinale a alternativa correta: a) O diagnóstico de Tuberculose Multirresistente (TBMR) pode ser realizado apenas baseado em baciloscopias e culturas para micobactéria persistentemente positivas e resposta clínica desfavorável ao uso de fármacos anti-tb. b) O diagnóstico de Polirresitência é realizado em casos de TB com resistência in vitro simultânea à Rifampicina (R), Isoniazida (H) e outro fármaco anti- TB de primeira linha. c) O conceito de TBXDR envolve casos de TB com resistência simultânea à Rifampicina e Isoniazida, associada à resistência a uma quinolona e fármaco anti-tb injetável de segunda linha (amicacina, kanamicina ou capreomicina) d) A resistência à isoniazida é mais frequentemente associada à mutação no gene inha. e) A resistência isolada à Rifampicina é mais freqüente do que a monorresistência à Isoniazida. Diante do quadro clínico-radiológico compatível com TB pulmonar associado à presença de baciloscopia do escarro positiva e cultura para micobactéria isolando M. tuberculosis, o diagnóstico de certeza de tratar-se de caso de tuberculose é inquestionável, uma vez que a cultura é o método considerado como padrão ouro para o diagnóstico da doença. Em relação à multirresistentência, o diagnóstico somente pode ser confirmado pelo Teste de Sensibilidade (TS), mostrando cepa de M. tuberculosis com resistência simultânea à rifampicina e isoniazida. Assim, os casos de TB com baciloscopias e culturas persistentemente positivas e com resposta clínica desfavorável são considerados como casos suspeitos de TBMR, mas a confirmação necessita de comprovação da resistência in vitro à rifampicina e isoniazida. O caso em questão preenche, portanto, os critérios definidores de TBMR. A Polirresistência é definida como caso de TB com resistência in vitro à Rifampicina ou Isoniazida, associada à resistência a outro fármaco anti-tb. Por conseguinte, esses casos não devem ser classificados como multirresistentes e a conduta envolve regimes de tratamento individualizados, de acordo com o padrão da resistência apresentado no TS. A TBXDR é conceituada como caso de TB com resistência simultânea à rifampicina e isoniazida, associada à resistência a uma quinolona e a um fármaco injetável de segunda linha (amicacina, kanamicina ou capreomicina). Em paciente com TB ativa, subpopulações de M. tuberculosis resistentes podem emergir como cepas dominantes na presença de seleção induzida pela exposição aos fármacos anti-tb. Portanto, a TB farmacorresistente é vista como um fenômeno gerado pelo homem em decorrência do uso não racional dos medicamentos. Com a seleção, os organismos farmacorresistentes multiplicam-se e tornam-se dominantes. Uma vez criadas, as cepas farmacorresistentes podem ser transmitidas a indivíduos não

4 previamente expostos aos medicamentos anti-tb (resistência primária). A resistência à isoniazida é mais frequentemente associada à mutação no gene katg, que codifica a enzima katg, uma catalase-peroxidase. Vários relatos, inclusive em população brasileira, indicam que a mutação no gene katg é responsável por cerca de 60% dos casos de cepas resistentes à isoniazida. Outras mutações foram identificadas em cepas de M. tuberculosis isoniazida-resistentes, tais como, as mutações nos genes inha (que codifica a enzima de síntese do ácido micólico, envolvido na formação da parede celular da micobactéria) e ahpc (que codifica a alquil hidroxiperoxidase). A resistência isolada à rifampicina é menos freqüente do que a monorresistência á isoniazida. O último inquérito brasileiro de resistência aos fármacos anti-tb, mostrou resistência primária à isoniazida de 6% e 1,5% para rifampicina. A rifampicina inibe a subunidade beta da RNA polimerase. As mutações do gene rpob são identificadas em 90% a 98% das cepas resistentes à rifampicina. Com o aprimoramento das técnicas de biologia molecular, o seqüenciamento do fragmento do gene rpob tem mostrado ser uma maneira rápida de detecção da resistência à R, em substituição ao clássico método das proporções. Resposta correta: c Evolução O paciente iniciou esquema de tratamento para TBMR (amicacina, ofloxacino, terizidona, etambutol e pirazinamida) em 26/01/2007. Apresentou resposta clínica (redução de frequência da tosse e do volume da expectoração, ganho ponderal) e radiológica favorável logo após o segundo mês de tratamento. As bacilocopias e culturas para micobactérias de controle de tratamento resultaram negativas de março/2007 a março/2008. O paciente mantinha melhora clínica e radiológica e os controles bacteriológicos em 29/04/2008 mostraram: baciloscopia do escarro negativa e cultura p/ micobactéria da mesma amostra positiva (++). A identificação da espécie de micobactéria (tipificação) isolada na cultura mostrou tratarse de Complexo M. terrae. 2. Após os dados da evolução apresentados, qual a conduta mais adequada a seguir no caso em questão? a) Suspender o tratamento para TBMR e iniciar tratamento para doença por Complexo M. terrae b) Manter o tratamento para TBMR e acrescentar fármacos direcionados para tratamento de doença por Complexo M. terrae c) Interroper o tratamento para TBMR e manter o paciente apenas em controle clínico e bacteriológico d) Manter o tratamento para TBMR em curso e repetir os exames bacteriológicos seriados (baciloscopias e culturas para micobactéria) e) Manter o tratamento para TBMr com prorrogação do uso dos fármacos por período superior a 18 meses

5 A presença de cultura de escarro positiva para MNT deve ser interpretada cautelosamente, uma vez que esses organismos têm virulência variável e podem ser isolados em espécimes respiratórias sem causar doença (infecção transitória ou colonização ). Adicionalmente, as MNT são comuns no meio ambiente e podem contaminar espécimes laboratoriais. As MNT freqüentemente ocorrem no contexto de doença estrutural do pulmão, que por sua vez pode causar sintomas. Assim, a distinção entre infecção transitória, contaminação laboratorial e doença verdadeira é difícil de ser definida. Felizmente, a maior parte da doença pulmonar por MNT é indolente, permitindo que uma criteriosa avaliação laboratorial possa ser realizada. Considerando a dificuldade de distinção entre infecção transitória, contaminação laboratorial e doença por MNT, a American Thoracic Society (ATS) estabeleceu os critérios específicos para definir o diagnóstico de doença verdadeira. Em pacientes sintomáticos, com evidência de doença pulmonar pelos exames de imagens e com exclusão de outras doenças, tais como TB, doença fúngica e neoplasia alguns critérios bacteriológicos são necessários para confirmar o diagnóstico de doença por MNT: (a) presença de 01 baciloscopia positiva e 02 culturas positivas com isolamento da mesma espécie de MNT em espécimen respiratória ou; (b) 01 baciloscopia negativa e 03 culturas positivas. O paciente em questão encontrava-se em 15º mês de tratamento para TBMR, com resposta favorável e isolamento de Complexo M. terrae em apenas 01 amostra de escarro, não preenchendo assim, os critérios definidores de doença por MNT. Assim, o tratamento da TBMR deve ser mantido até completar 18 meses, conforme normatização do Ministério da Saúde e pelo menos duas outras amostras seriadas de escarro devem ser processadas para exame direto e cultura para micobactérias. Não há necessidade de iniciar de imediato tratamento para doença por Complexo M. terrae duas razões básicas: (1) A maior parte dos isolados desse grupo de MNT tem sido registrada como infecção transitória ( colonização ), sendo esse microorganismo considerado de menor potencial patogênico e; (2) O caso não preenche os critérios da ATS para doença pulmonar por MNT. No paciente em questão, optou-se por manter o esquema para TBMR, considerando o achado de cultura para micobactéria com isolamento de Complexo M. terrae como infecção transitória ( colonização ) e, não doença, no curso de tratamento favorável para TBMR (15º mês de tratamento). Adicionalmente, os posteriores controles bacteriológicos (baciloscopia e cultura), mensalmente realizados, resultaram persistentemente negativos. Resposta correta: d 3. Em relação aos testes de identificação de MNT, podemos afirmar que: a) Do ponto de vista prático visando as opções de tratamento das doenças causadas pelas MNT, não há vantagem na identificação das espécies

6 b) Os testes fenotípicos - baseados no índice de crescimento, pigmentação das colônias e testes bioquímicos são os mais utilizados na rotina de laboratórios de micobacteriologia no Brasil c) A Cromatografia líquida de alta performance ( high-performance liquid chromatography HPLC) é um método adequado para identificação e distinção entre as espécies das MNT de crescimento rápido (M. abscessus, M. chelonae e M. fortuitum) d) As sondas genéticas comerciais estão disponíveis para identificação da maioria das espécies de MNT e) A análise da sequência que codifica o 16S do DNA ribossamal é um método adequado para a distinção ente M. abscessus e M. chelonae Devido às diferenças de susceptibilidade antimicrobiana que determinam as opções de tratamento, a identificação das espécies de MNT é de grande importância clínica. Os seguintes testes são usados para identificação (ou tipificação ) das MNT: 1. Testes fenotípicos - baseados no índice de crescimento, pigmentação das colônias e testes bioquímicos; 2. Cromatografia líquida de alta performance (high-performance liquid chromatography HPLC) é um método rápido, prático para identificação de muitas espécies de MNT de crescimento lento. Entretanto, o teste HPLC tem limitações, entre elas: (a) o não reconhecimento de novas espécies; (b) a impossibilidade de distinção entre as espécies das micobactérias de crecimento rápido, especialmente as do grupo M. fortuitum (M. fortuitum e M. peregrinum) e do grupo M. abscessus (M. abscessus e M. chelonae); 3. Métodos genotípicos (a) Sondas comerciais - existem sondas genéticas específicas, comercialmente disponíveis, para identificação rápida das espécies do Complexo M. avium (separação entre M. avium e M. intracellulare), M. kansasii e M. gordonae. Esse método, baseado na identificação da sequência 16S do RNA ribossômico da micobactérias, é liberado em cerca de duas horas, mas tem como limitação a disponibilidade de sondas apenas para algumas espécies; (b) PRA o método PRA é largamente utilizado na identificação de MNT e é baseado na análise da sequência do gene que codifica a proteína hsp65. O tamanho do fragmento de restrição é geralmente espécie específico. O método é relativamente rápido, não requer organismos viáveis, e identifica muitas espécies de MNT que não são identificáveis por técnicas fenotípicos ou por HPLC; (c) Análise de sequência de DNA - para identificação de micobactérias utiliza-se a análise da sequência que codifica o 16S do DNA ribossomal. Uma limitação desse método é que ele não permite a diferenciação entre algumas espécies geneticamente similares, especialmente as MNT de crescimento rápido (como a distinção ente M. abscessus e M. chelonae). Resposta correta: b 4. Considerando os princípios básicos na composição de um regime adequado de tratamento da TBMR, assinale a alternativa correta:

7 a) Associação de pelo menos 4 fármacos com comprovada eficácia antimicobacteriana, sendo 3 deles, de preferência, não utilizados anteriormente b) Utilização de uma fluoroquinolona com ação anti-tb (ofloxacina, levofloxacina ou ofloxacina), em regime de duração de 12 meses c) A utilização de um fármaco injetável (estreptomicina, amicacina, canamicina ou capreomicina) não é uma recomendação consensual na composição do regime de tratamento d) Utilização de fármaco injetável (estreptomicina, amicacina, canamicina ou capreomicina) por período de 2 meses e) No Brasil, o tratamento para TBMR é individualizado, com duração de 12 meses, e conduzido em unidades de referência terciária Alguns princípios básicos devem ser observados na composição de um regime adequado de tratamento para TBMR, entre eles: Associação de pelo menos 4 fármacos com comprovada eficácia antimicobacteriana, sendo 3 deles não anteriormente utilizados Utilização de uma quinolona com ação anti-tb (ofloxacina, levofloxacina ou ofloxacina) em regime de duração de 18 a 24 meses Utilização de um fármaco injetável (estreptomicina, amicacina, canamicina ou capreomicina) é consensualmente recomendável (período de uso de pelo menos 6 meses) Tratamento prolongado (18 a 24 meses), supervisionado e em unidade terciária de referência No Brasil, o esquema de tratamento atualmente recomendado para caso de TBMR é padronizado e composto de cinco fármacos, na fase intensiva, compreendendo os 6 meses iniciais (Estreptomicina, Levofloxacina, Etambutol, Pirazinamida e Terizidona). Na segunda fase, de manutenção, são utilizados 3 fármacos (Levofloxacina, Terizidona e Etambutol), com duração de 12 meses. Assim, a duração total do tratamento é de 18 meses. Resposta correta: a O paciente em questão completou os 18 meses de tratamento com bom estado geral, níveis glicêmicos controlados e controles bacteriológicos, após término de tratamento, negativos nos dois anos que se seguiram a alta por cura. Radiografia de tórax pós-tratamento para TBMR comparativamente, nota-se aspecto compatível com lesões cicatriciais. Presença de cavidades bilaterais de paredes finas e redução volumétrica do pulmão esquerdo.

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