Guia para Realização de Estudos não Clínicos e Clínicos para Registro de Heparinas como Produto Biológico pela Via de Desenvolvimento por

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1 Guia para Realização de Estudos não Clínicos e Clínicos para Registro de Heparinas como Produto Biológico pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade

2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa Guia para Realização de Estudos Não Clínicos e Clínicos para Registro de Heparinas como Produto Biológico pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade Brasília 2011

3 Copyright Agência Nacional de Vigilância Sanitária. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Diretor-Presidente Dirceu Aparecido Brás Barbano Diretores Jaime César de Moura Oliveira José Agenor Álvares da Silva Maria Cecília Martins Brito Adjunto do Diretor-Presidente Luiz Roberto da Silva Klassmann Adjuntos de Diretores Luciana Shimizu Takara Neilton Araujo de Oliveira Luiz Armando Erthal Chefe de Gabinete Vera Maria Borralho Bacelar Gerência Geral de Medicamentos Norberto Rech Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia Laura Gomes Castanheira Elaboração e edição AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA SIA Trecho 5, Área Especial 57, Lote , Brasília DF Tel.: (61) Home page: Participação direta: Coordenação de Registro de Produtos Biológicos Coordenação de Pesquisa, Ensaios Clínicos e Registro de Medicamentos Novos

4 Sumário 1 Introdução Considerações Gerais Estudos não clínicos Estudos clínicos Extrapolação da Indicação Plano de Farmacovigilância Referências...9 Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade 3

5 1 Introdução O presente guia estabelece as exigências clínicas e não-clínicas para o registro de heparinas na Anvisa, como produto biológico, utilizando a via da desenvolvimento por comparabilidade. A seção não-clínica trata das exigências fármaco-toxicológicas, e a seção clínica aborda as exigências para os estudos de farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e de segurança, assim como os aspectos de farmacovigilância. É apresentada ainda sugestão de um protocolo clínico Fase III. Neste guia trazemos orientações gerais para a condução de estudos não-clínicos e clíncos para registro de heparinas pela via de desenvolvimento por comparabilidade. Porém, caso o pesquisador/instituição consiga comprovar a eficácia e segurança desses fármacos por outros estudos científica e tecnicamente mais viáveis, os dados apresentados serão avaliados pela ANVISA e o desvio das orientações do guia deverá sempre ser justificado. São abordados neste Guia somente os requisitos para os estudos não-clínicos e clínicos aplicáveis para o registro de heparinas pela via de desenvolvimento por comparabilidade, sendo que todos os demais itens das normas específicas devem ser cumpridos para o registro sanitário do produto. 2 Considerações Gerais A heparina é um membro heterogêneo e sulfatado da família dos glicosaminoglicanos de carboidratos contendo várias unidades de dissacarídeos. A unidade de dissacarídeo mais comum é composta de um ácido α-l-idurônico 2-O-sulfatado e α-d-glucosamina N-sulfatada, IdoA (2S)-GlcNS(6S). A heparina endógena é sintetizada em grânulos de mastócitos e possui a densidade de carga negativa mais alta de todas as moléculas biológicas conhecidas. A heparina usada para fins terapêuticos é proveniente de animais domésticos, principalmente da mucosa intestinal do suíno. A heparina cataliza a inibição de várias serina proteases do sistema de coagulação plasmática pela antitrombina (AT). Para a ligação da heparina à AT, uma sequência de pentassacarídeos, que contém um resíduo de glucosamina 3-O-sulfatada, é importante. Mediante a ligação à antitrombina III, a heparina causa uma mudança conformacional na molécula de antitrombina, que resulta no aumento da afinidade de ligação trombina-antitrombina III. Além disso, a heparina age como um modelo catalítico ao qual se liga o inibidor e a serina protease ativada, tais como a trombina e os fatores IXa e XIa. Esse efeito depende essencialmente do número de monossacarídeos na molécula de heparina. As moléculas de heparina que contêm menos de 18 monossacarídeos não aumentam a inibição da trombina pela antitrombina III, mas ainda inativam o fator Xa. A heparina aumenta a taxa da reação trombina-antitrombina em pelo menos mil vezes, o que resulta em um complexo 1:1, depois que a serina protease reage com uma ligação peptídica Arg-Ser específica. Além disso, a heparina possui outras inúmeras interações celulares e plasmáticas, mas, sobretudo, em comparação ao efeito anticoagulante, a relevância clínica dessas interações é incerta e insuficientemente investigada. Administra-se a heparina por via parenteral, uma vez que essa se degrada quando tomada por via oral. Pode ser injetada por via intravenosa, intra-arterial ou subcutânea, enquanto as injeções intramusculares devem ser evitadas, por causa do risco de induzir hematomas. As heparinas de baixo peso molecular são preparadas de heparina não-fracionada por vários processos de despolimerização enzimática ou química. Desse modo, o material de partida das heparinas de baixo peso molecular é de origem biológica, e o processo de fabricação define as características de uma substância medicamentosa. A complexidade da heparina resulta amplamente da natureza do material de partida (heparina não-fracionada extraída da mucosa de suíno ou de outros tecidos animais), da extração, do fracionamento e dos processos de produção. Dispõe-se de métodos de última geração para a caracterização físico-química dos produtos de heparina. No entanto, no momento, não se sabe até que ponto os múltiplos diferentes polissacarídeos contribuem com os efeitos clínicos relevantes para a eficácia e segurança do produto. Uma heparina de baixo peso molecular específica difere da heparina não-fracionada e de outras heparinas de baixo peso molecular em suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Como um resultado do processo de despolimerização, 4 Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade

6 elas são principalmente enriquecidas em moléculas com menos de 18 unidades de monossacarídeos. Essa redução do tamanho da molécula está associada a uma perda da atividade de inibição da trombina em comparação à heparina padrão e a um aumento de inibição do FXa. Em virtude das dificuldades na detecção física da heparina, não se pode realizar estudos farmacocinéticos convencionais. Em vez disso, a absorção e eliminação das heparinas são estudadas usando-se testes farmacodinâmicos, incluindo a medição da atividade de anti-fxa e anti-fiia. Existem várias heparinas registradas que diferem em seu material fonte, processo de fabricação, propriedades farmacocinética/ farmacodinâmica e indicações terapêuticas, as quais incluem tratamento e profilaxia para trombose venosa profunda e prevenção de complicações de síndromes coronarianas agudas (angina instável, não-stemi (Infarto agudo do miocárdio sem elevação ST e STEMI (infarto agudo do miocárdio com elevação ST). As reações adversas mais comuns induzidas pelas heparinas são hemorragias, das quais a mais séria é a raramente observada trombocitopenia tipo II induzida pela heparina (HIT II). Esse processo é ativado pela indução de anticorpos direcionados contra neo-antígenos dos complexos heparina-fator plaquetário-4 (PF). A ligação desses complexos de anticorpo-heparina-pf4 pode ativar as plaquetas e gerar microagregados plaquetários trombogênicos. Os pacientes que desenvolvem trombocitopenia correm o risco de complicações tromboembólicas - venosa e arterial (trombose e trombocitopenia induzidas pela heparina, HITT). Embora os riscos dessas reações adversas pareçam estar reduzidos em comparação à heparina não-fracionada, é obrigatório monitorar a contagem de plaquetas regularmente em todos os pacientes usando heparinas de baixo peso molecular, e realizar testes quanto aos anticorpos do complexo heparina PF4 naqueles que desenvolverem trombocitopenia ou complicações tromboembólicas durante o tratamento com heparina. Concluindo, a heterogeneidade da heparina é muito alta, o modo de ação não está completamente compreendido,e é incerto se os marcadores farmacodinâmicos são representativos para o resultado clínico. Desse modo, a melhor forma de demonstração de similaridade entre heparinas é por meio de um estudo clínico. Este guia não trata das exigências de qualidade. Para os aspectos relativos à qualidade, aplicam-se os princípios conforme dispostos no Guia para realização do exercício de comparabilidade para registro de produtos biológicos pela via da comparabilidade e a RDC n 55/10 e suas atualizações. De acordo com a RDC n 55/10 o produto biológico comparador (PBC) citado no decorrer deste guia é a heparina registrada na Anvisa mediante apresentação de um dossiê completo. 3 Estudos não clínicos Antes de iniciar o desenvolvimento clínico, devem-se realizar estudos não-clínicos. Os estudos não-clíncos devem ser de natureza comparativa e projetados para detectar diferenças na resposta fármaco-toxicológica entre a heparina e o PBC, e não apenas para avaliar a resposta propriamente dita. A abordagem adotada precisará ser completamente justificada no resumo não-clínico. Estudos farmacodinâmicos Estudos in vitro: A fim de comparar as alterações na atividade entre a heparina que se pretende registrar e o PBC, deve-se fornecer dados de uma série de bioensaios comparativos (com base no conhecimento mais avançado sobre os efeitos farmacodinâmicos clinicamente relevantes da heparina e incluindo, pelo menos, avaliações da atividade do anti-fxa e anti-fiia), sendo que vários destes ensaios já farão parte do dossiê de qualidade no exercício de comparabilidade. Estudos in vivo: Deve-se comparar a atividade farmacodinâmica in vivo da heparina que se pretende registrar e do PBC em: um modelo farmacodinâmico in vivo adequado, que leve em consideração o conhecimento mais avançado sobre Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade 5

7 os efeitos farmacodinâmicos clinicamente relevantes da heparina e incluir, pelo menos, uma avaliação da atividade do anti-fxa e anti-fiia e da liberação do inibidor da via do fator tecidual. Se possível, essas avaliações devem ser realizadas como parte de um estudo de toxicidade de dose repetida. e/ou de acordo com a(s) indicação(ões) clínica(s) pretendida(s), um modelo animal venoso ou um modelo de trombose arterial adequado. Estudos de Toxicologia Deve-se fornecer dados de, pelo menos, um estudo de toxicidade de dose repetida em espécies relevantes (por exemplo, rato). Deve-se escolher a duração do estudo de acordo com a duração pretendida da aplicação clínica, no entanto, esse deve durar pelo menos 4 semanas. Deve-se dar uma ênfase especial para a determinação dos efeitos na coagulação sanguínea/hemostasia. Uma vez que, em virtude de dificuldades na detecção física das heparinas, os estudos de toxicocinética convencionais não podem ser realizados, deve-se monitorar a exposição dos animais de estudo avaliando-se adequadamente os marcadores farmacodinâmicos (veja, estudos farmacodinâmicos in vivo). Devem-se fornecer os dados sobre a tolerância local em pelo menos uma espécie. Se possível, esses testes de tolerância local podem ser realizados como parte de um estudo de toxicidade de dose repetida. Estudos de farmacologia de segurança, toxicologia de reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade não são exigências de rotina para os testes não-clínicos de um produto medicinal biológico que contenha heparina. 4 Estudos clínicos Estudos de Farmacocinética/ Farmacodinâmica Em virtude da heterogeneidade das heparinas, não se podem realizar estudos farmacocinéticos convencionais. Em vez disso, as características de absorção e eliminação das heparinas devem ser comparadas pela determinação das atividades farmacodinâmicas (incluindo anti-fxa e anti-fiia), como marcadores substitutivos (surrogate) por suas concentrações circulantes. Além disso, outros testes de farmacodinâmica, tais como a atividade do Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI), assim como a razão da atividade anti-fxa e anti-fiia devem ser comparadas. A avaliação desses parâmetros farmacodinâmicos fornecerá uma evidência do perfil do polissacarídeo. Essas propriedades farmacocinéticas / farmacodinâmicas da heparina que se pretende registrar e do PBC devem ser comparadas em um estudo randomizado, de dose única e cruzado, em voluntários saudáveis usando administração subcutânea. No caso de o PBC ser também licenciado para as vias intravenosa e intra-arterial, deve-se realizar um estudo comparativo adicional por meio da via intravenosa, caso se deseje utilizar esta via. As doses selecionadas devem estar na parte sensível da curva de dose-resposta e dentro das variações de dose recomendadas para as diferentes indicações. As margens de equivalência devem ser pré-especificadas e apropriadamente justificadas. Eficácia Clínica Uma vez que não se tem estabelecido uma clara correlação entre os parâmetros substitutos (anti-fxa ou anti-fiia) e os resultados clínicos, um produto biológico que contenha heparina deve demonstrar eficácia e segurança equivalentes ao PBC. Essa equivalência terapêutica deve ser demonstrada em, pelo menos, um estudo clínico, adequadamente desenvolvido, randomizado, duplo cego e de grupos paralelos. Para o caso de heparinas de baixo peso molecular (enoxaparinas), isso poderia ser feito em um quadro de prevenção de 6 Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade

8 trombolembolismo venoso ou arterial, ou em um quadro de tratamento de tromboembolismo venoso. No entanto, deve-se selecionar o modelo mais sensível para detectar as diferenças potenciais na eficácia entre a heparina que se pretende registrar e o PBC. Os pacientes cirúrgicos têm a prevalência mais alta de tromboembolismo venoso (TEV). Além disso, a vasta maioria dos estudos clínicos publicados foi realizada em pacientes cirúrgicos com alto risco de TEV, especialmente em pacientes com cirurgia de joelho ou quadril, e, desse modo, o conhecimento sobre a influência dos tipos de cirurgia, duração dos estudos clínicos e riscos de hemorragia é o mais exato para essa população de pacientes. Portanto, recomenda-se demonstrar a eficácia na prevenção do TEV nos pacientes submetidos à cirurgia com alto risco de desenvolverem tal condição. Preferivelmente, deve-se conduzir o estudo clínico em cirurgia ortopédica de grande porte, como a cirurgia de quadril. Neste quadro clínico, os pacientes com fratura no quadril devem ser bem representados no estudo, uma vez que apresentam tanto um alto risco trombótico quanto um alto risco de hemorragia perioperatória. A posologia e a administração devem seguir as recomendações de bula para profilaxia com o produto biológico comparador em pacientes que necessitem de profilaxia prolongada para o TEV. No quadro de prevenção de TEV, o desfecho [endpoint] clinicamente mais relevante consiste em trombose venosa profunda (TVP) proximal, embolismo pulmonar (EP) e morte relacionada ao TEV. No entanto, a eficácia e a segurança comparativas de dois produtos podem também ser avaliadas usando o desfecho substituto composto, que consiste em um número total de eventos tromboembólicos (total de TVP, EP e morte relacionada à TEV). A adjudicação dos eventos de TEV deve ser realizada por um comitê central de especialistas, independente e em caráter cego. O estudo deve seguir um desenho de equivalência estrita, no qual as margens de equivalência devem ser definidas a priori e justificadas adequadamente, em primeiro lugar, por fundamentos clínicos. O estudo deve ser desenvolvido para demonstrar a equivalência terapêutica em um dos desfechos recomendados, mencionados acima. A técnica de imagem de última geração deve ser usada para a avaliação do desfecho. Enquanto as TVPs proximais podem ser diagnosticadas com uma alta especificidade e sensibilidade usando ultra-sonografia, uma avaliação clara da TVP distal é possível apenas usando venografia bilateral. Por isso, o procedimento diagnóstico é obrigatório em estudos clínicos que incluam a TVP total no desfecho. Os componentes mais relevantes do desfecho primário (em particular no número de TVPs, EP e mortes) devem apoiar favoravelmente a similaridade dos dois produtos. A avaliação do desfecho primário deve ser realizada no momento da ocorrência dos sintomas sugestivos de TVE ou em pacientes assintomáticos no final do tratamento. O acompanhamento geral deve ser pelo menos de 60 dias para detectar os eventos tromboembólicos tardios. Para o caso das heparinas, após o exercício de comparabilidade, os estudos não clínicos e os estudos clínicos Fase I e II (quando necessário) a Anvisa considera viável um modelo de estudo Fase III de não inferioridade, duplo cego e comparativo de eficácia entre a heparina registrada na ANVISA com base em um dossiê completo (produto biológico comparador) e a heparina que se pretende registrar. A população alvo deverá ser composta por pacientes adultos de ambos os sexos submetidos a cirurgia cardiovascular com necessidade de auxílio de circulação extracorpórea. Os objetivos primários do estudo serão a verificação da eficácia e segurança da heparina que se pretende registrar em relação ao produto biológico comparador registrado na ANVISA. Os defechos (enpoints) primários de eficácia deverão ser a verificação do controle da hemostasia durante e após o procedimento cirúrgico através do acompanhamento de dados da evolução do sangramento do paciente e a avaliação da atividade da heparina durante e após o procedimento cirúrgico baseado no doseamento de marcadores específicos de coagulação (Tempo de Coagulação Ativada-TCA, Tempo de Tromboplastinaparcial Ativada-TTPa e alteração do fator anti-xa) em relação à heparinemia, doseamento de heparina sérica e sua correlação com os marcadores de atividade. Deverá ser avaliada também a correlação dos parâmetros laboratoriais de atividade de coagulação (TTPa, TCA e anti-xa) e heparina total circulante após o uso de protamina. Os parâmetros clínicos relevantes são verificação da perda sanguínea (ocorrência de hemorragia) até a retirada dos drenos por 48 horas após a cirurgia (de 6 em 6 horas), medida periódica do peso das compressas e sangramento cirúrgico durante a cirurgia, surgimento de complicações relacionadas a coagulação sanguínea, transfusão de sangue e hemocomponentes intra e pós operatório. Como desfecho secundário deverá ser avaliada a relação da dose total de heparina utilizada, sua atividade e a adequada reversão com o uso de protamina.ainda em relação aos parâmetros de segurança deverá ser avaliada a ocorrência de eventos adversos durante e após a cirurgia, devendo ser considerados o tipo, a incidência e a intensidade dos eventos e estes devem manter um perfil equivalente ao do produto biológico comparador e que este seja compatível com os descritos atualmente na literatura para o produto em questão. Em relação a eficácia espera-se que a dose total de heparina utilizada no paciente durante a cirurgia esteja adequadamente biodisponível e que esta dose seja adequada para alterar de maneira eficaz os parâmetros coagulométricos marcadores de Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade 7

9 atividade da heparina sódica TCA, TTPa e Anti Xa. Ao final da cirurgia espera-se a adequada reversão da atividade da heparina com a devida redução dos níveis de heparina circulante e queda adequada dos parâmetros coagulométricos e marcadores de atividade de heparina TCA, TTPa e Anti Xa. Ainda, depois da reversão da atividade da heparina com protamina espera-se que a quantidade de sangue perdida pelo paciente esteja dentro dos valores aceitáveis pela literatura e que o paciente não sofra sangramento excessivo (hemorragia). Assim, o paciente não deve necessitar de transfusões de sangue e hemoderivados e não deve haver formação de fibrina na linha arterial. O cálculo de tamanho de amostra deve realizado em relação aos desfechos primários de eficácia e segurança e todos os parâmetros utilizados para tal cálculo deve ter justificativa científica, o mesmo é válido para a determinação da margem de não inferioridade. Segurança clínica Mesmo se for demonstrado que a eficácia é comparável, o produto medicinal biológico similar pode exibir uma diferença no perfil de segurança. Devem-se obter dados de segurança antes da licença em um número de pacientes suficiente para determinar os perfis de efeito adverso do produto medicinal em teste. Deve-se ter cuidado ao comparar o tipo, a frequência e a gravidade das reações adversas entre o produto biológico e o produto biológico comparador. Em geral, os dados de segurança comparativos do estudo clínico de eficácia serão suficientes para fornecer um banco de dados de segurança pré-comercialização. Os eventos de hemorragias importantes e eventos de hemorragias não-significativas de relevância clínica devem ser cuidadosamente avaliados e documentados. Deve-se usar uma classificação de hemorragias clinicamente relevante e compatível. Semelhante à avaliação de eficácia, a adjudicação dos eventos de hemorragia deve ser realizada por um comitê central independente, em caráter cego, de especialistas, usando limites pré-especificados. Para a detecção da trombocitopenia induzida pela heparina do tipo imune-mediada (HIT tipo II), devem-se realizar o monitoramento da contagem de plaquetas e um procedimento diagnóstico adequado em pacientes que desenvolvam trombocitopenia e ou tromboembolismo (HITT) durante o estudo clínico. Recomendam-se testes da função hepática. 5 Extrapolação da Indicação A demonstração da eficácia e segurança comparáveis em pacientes cirúrgicos com alto risco de TEV, conforme recomendado, pode permitir a extrapolação para outras indicações do produto medicinal de referência, se justificado adequadamente pelo solicitante. 6 Plano de Farmacovigilância Dentro do procedimento de autorização, o solicitante deve apresentar sempre um plano de farmacovigilância e um plano de minimização de risco sempre que necessário de acordo com a legislação vigente e as diretrizes de farmacovigilância. O plano de gerenciamento de risco deve enfocar particularmente eventos adversos sérios, raros, conhecidos por estarem associados às heparinas, tais como a Trombocitopenia induzida pela Heparina, de Tipo II (HIT II, HITT), assim como as reações anafiláticas e anafilactóides. 8 Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade

10 7 Referências Directive 2001/83/EC, as amended Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04/draft) Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) Guideline on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra and post-operative venous thromboembolic risk (CPMP/EWP/707/98 Rev. 1) Note for guidance on non-clinical locale tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/ 2145/00). Note for guidance on repeated dose toxicity (CPMP/SWP/1042/99) Note for guidance for toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicological studies (CPMP/ICH/384/95) Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins (CHMP/BMWP/14327/06) Guideline on risk management systems for medicinal products for human use (EMEA/CHMP 96286/2005) Note for Guidance on Good Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ ICH/377/95) ICH Note for /guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03) Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de heparinas como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade 9

11 Ministério da Saúde