SÍNTESE DE REDES INTERPENETRANTES DE GEL POLIMÉRICO EM SÍLICA NANOPOROSA ESTRUTURALMENTE ORDENADA PARA BIOAPLICAÇÃO

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1 Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear - CDTN-CNEN SÍNTESE DE REDES INTERPENETRANTES DE GEL POLIMÉRICO EM SÍLICA NANOPOROSA ESTRUTURALMENTE ORDENADA PARA BIOAPLICAÇÃO Bolsista: Izabella Antunes Pimenta Ingresso: 01/08/2008 Período: Agosto 2008-Julho 2009 Orientador: Edésia Martins Barros de Sousa Projeto: Materiais Nanoestruturados para Bioaplicações Curso: Engenharia Química 7º período Renovação de Bolsa: sim

2 1-Introdução Os sistemas de liberação controlada de medicamentos são métodos desenvolvidos para realizar a liberação de um agente farmacologicamente ativo de maneira predeterminada, previsível e reprodutível em um ponto específico do organismo (Gehrke, 2000). O objetivo das pesquisas que abordam esse assunto é encontrar alternativas que possibilitem a redução das doses dos medicamentos, tornando-os ao mesmo tempo mais eficazes. Como conseqüência dessa conjunção de fatores, haveria não apenas uma economia significativa no processo de produção, mas também uma diminuição dos eventuais efeitos adversos causados pelos remédios, como os relacionados aos seus níveis de toxicidade (Hoffman, 2002). Os materiais mesoporosos estruturalmente ordenados têm se mostrado adequados para tal aplicação. De acordo com a classificação da IUPAC, materiais porosos são divididos em três classes, dependendo do tamanho de seus poros: microporosos (< 2nm), mesoporosos (2-50nm) e macroporosos (> 50nm. Esses materiais têm atraído o interesse da comunidade científica devido as suas várias aplicações, tais como separação molecular, catálise heterogênea e sistemas de liberação controlada de drogas. Uma série de mesoestruturas inorgânicas, como MCM-41, HMS e SBAn podem ser utilizadas nesta última aplicação devido ao tamanho de poros, estrutura bem definida e grande área superficial (Sousa et al, 2006). A partir de uma rota ácida materiais mesoporosos à base de sílica da família SBAn podem ser sintetizados. Nesse trabalho o foco será o SBA-16. A sílica mesoporosa com estrutura cúbica ordenada, SBA-16, apresenta elevada área superficial ( m 2.g -1 ) e tamanho de poros usualmente em torno de 3 a 10nm, sendo assim, um material apropriado para incorporar e liberar uma grande variedade de moléculas. Tentativas de conferir especificidade química aos sólidos mesoporosos por meio da introdução de moléculas orgânicas vêm se expandindo nos últimos anos (Choi et al., 2005; Cheng et al., 2006; Garnweitner et al., 2003; Zhou et al., 2007; Wang et al., 2005) visto que estes materiais podem ser preparados e modificados com uma grande variedade de combinações dos componentes individuais, conferindo diferentes contribuições nas propriedades do material resultante. Esses materiais com maior versatilidade associada às suas novas propriedades apresentam um grande potencial de aplicações, tais como catálise (Pierella et al., 2005; Fujiwara et al., 2006), aplicações cromatográficas (Seino et al., 2006; Zhao et al., 2002), eletrólitos (Redd et. al., 2006), confecção de sistemas de liberação controlada de drogas (Zhu et al., 2007; Xue & Shi, 2004), entre outras. Trabalhos recentes têm apresentado estudos fundamentais e propostas de desenvolvimento de materiais formados por sílica mesoporosa-gel polimérico (denominados híbridos orgânicoinorgânicos). Géis poliméricos sensíveis a estímulos externos também são amplamente estudados para serem utilizados nesses sistemas de liberação controlada de drogas. Os géis podem ser definidos como compostos poliméricos que se expandem em solventes compatíveis, retendo uma fração significativa do mesmo dentro de sua estrutura sem se dissolver (Freitas, 1986). Hidrogéis são caracterizados por uma grande afinidade com água, na qual eles não se dissolvem devido à existência de ligações cruzadas. Durante a expansão, o

3 volume de um hidrogel aumenta até o equilíbrio, no qual os potenciais químicos da água no gel e na vizinhança são iguais. Géis termossensíveis são aqueles no qual a expansão da rede polimérica em um solvente compatível é uma função drástica da temperatura. Assim, uma pequena alteração na temperatura do sistema é responsável por uma grande variação no grau de expansão do gel. Um desses géis é o poli(n-isopropilacrilamida), que se expande em água e, à medida que a temperatura aumenta, ele se contrai, passando por uma transição de fases descontínua em torno de 33ºC. Neste trabalho o material híbrido [SBA-16/P(N-iPAAm)] foi obtido por meio da formação do gel termossensível poli(n-isopropilacrilamida) no substrato de sílica mesoporosa SBA-16. A escolha deste sistema visa reunir as características texturais, de estabilidade e resistência do SBA-16 com a habilidade do gel termossensível P(N-iPAAm) em expandir e contrair em resposta a estímulos externos de temperatura. Dessa forma, espera-se que a combinação do SBA-16 com o gel termossensível possa trazer uma grande contribuição nos estudos de liberação controlada de drogas, uma vez que a liberação de agentes ativos poderia ser governada por mecanismos de difusão através dos poros da sílica, sendo favorecida pelo comportamento de fases que o gel P(N-iPAAm) apresenta. 2-Objetivos Objetivo Geral: Síntese de sistema híbrido formado pelo gel polimérico P(N-iPAAm) em sílica mesoporosa estruturalmente ordenada (SBA-16) para serem utilizadas como dispositivos de liberação controlada de fármacos. Objetivos Específicos: Sintetizar o híbrido orgânico-inorgânico formado pela sílica mesoporosa estruturalmente ordenada SBA-16 e pelo hidrogél termossensível P(N-iPAAM). Caracterizar quimicamente e estruturalmente o material obtido. Realizar de testes de incorporação e liberação de fármacos modelo no hibrido para avaliar a aplicabilidade do mesmo como dispositivos de liberação controlada de medicamentos. Avaliar a influência da temperatura na cinética de liberação de um fármaco modelo. 3-Metodologia 3.1 Síntese do SBA-16 Para a realização da síntese do SBA-16, inicialmente foram colocados 3g do surfactante não iônico F127 (EO 106 PO 70 EO 106 (Aldrich)) em um pote de teflon. Esse surfactante é o responsável pela formação da estrutura ordenada do material. O F127 foi dissolvido utilizando-se 144 ml de água destilada e 13,98 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 38%. Após 30 minutos, tempo suficiente para que o surfactante tenha se dissolvido completamente, adicionaram-se 11,11 ml de Butanol à mistura. Após 1 hora de

4 agitação a fonte de sílica foi adicionada: 15,3 ml de tetraetilortossilicato (TEOS, Sigma- Aldrich). Em seguida a mistura permaneceu sob agitação por 24h à temperatura constante de 45 0 C. A mistura então foi submetida a um envelhecimento a 100 o C em uma estufa (FANEM, controlador modelo A-HI) durante 24 horas. Após o tratamento térmico, a mistura foi filtrada a quente e o sólido obtido foi seco a 37 o C por aproximadamente 24h Remoção do surfactante A remoção do surfactante foi feita utilizando-se o método de calcinação. Na calcinação utilizou-se um forno tubular horizontal no qual o material sintetizado foi aquecido sob atmosfera de nitrogênio (99,999% Air Liquid) a uma taxa de 5 0 C por minuto até a temperatura de C. Esta temperatura foi mantida durante 2 horas e 45 minutos, sendo que o fluxo de nitrogênio foi mantido somente nas primeiras 1h e 45 minutos. O resfriamento se deu até a temperatura ambiente também à taxa de 5 0 C por minuto. Assim, após a calcinação obteve-se a sílica mesoporosa estruturalmente ordenada SBA-16: um pó branco muito fino. O esquema da síntese se encontra no diagrama da Figura 1. H 2 O 45 C 100 C 500 C F127 Butanol TEOS Tratamento Térmico Calcinação SBA-16 Solução HCl Figura 1: Diagrama da síntese do SBA Síntese do híbrido Síntese SBA16-P(N-iPAAm) O híbrido foi preparado a partir de uma mistura física da sílica SBA-16 com os reagentes necessários à polimerização do gel. 1g de SBA-16 puro e calcinado, 0,495g de do monômero N-isopropilacrilamida ( 97 % ALDRICH ) e 0,005g do agente reticulante N,N - metileno bisacrilamida (ALDRICH padrão eletroforese) foram homogeneizados em 10 ml de água destilada e deionizada. Após a dissolução e homogeneização a mistura foi colocada a 8 0 C em um banho ultratermotizado e em constante agitação em um evaporador rotativo. Argônio foi borbulhado a essa solução e, então foram adicionados os iniciadores persulfato de amônio (0,0025g) e metabissulfito de sódio (0,0025g), respectivamente.

5 Após a polimerização o pó foi filtrado a vácuo, lavado com água destilada e seco em estufa a C por 24h. O esquema da síntese do híbrido se encontra no diagrama dafigura 2. SBA-16 NiPAAm 8 C Argônio 100 C PA MS Híbrido MBAA Figura 2: Diagrama da síntese do híbrido: SBA-16 + P(NiPAAm) 3.3 Caracterizações Espectroscopia na região do infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR) A presença de grupos funcionais, bem como a composição química foram verificadas através da Espectrofotometria de Infravermelho por Transformada de Fourrier (FTIR) Utilizou-se um espectrofotômetro FTIR ABB Bomen modelo MB102 para obter os espectros de FTIR abrangendo a região de cm -1. Os espectros foram obtidos à temperatura ambiente em pastilhas sólidas do pó com KBr, e foram adquiridos com resolução de 4 cm -1 e 128 scans.min Microscopia eletrônica de varredura As imagens, tanto do material mesoporoso puro quanto do híbrido para o estudo da morfologia, foram obtidas por microscopia eletrônica de varredura. Utilizou-se o equipamento JEOL JSM, modelo 840A do Consórcio CDTN e Física/Qumica/Geologia da UFMG para a realização dessas imagens. As amostras na forma de pó foram fixadas em fita condutora e recobertas com ouro Adsorção de gases pelo método BET A técnica de adsorção de gases pelo método BET foi utilizada para avaliar características estruturais das matrizes da sílica e do híbrido. Utilizou-se o equipamento Quantachrome NOVA A amostra mesoporosa foi desgaseificada por 24h a C, antes de cada ensaio. O hibrido foi desgaseificado por 24 horas a 40 0 C, para que não ocorresse à decomposição do polímero O instrumento foi configurado para obter valores de

6 pressões relativas menores que Torr, fornecendo mais de 70 valores de pressão relativa em toda faixa da isoterma. Os dados de volume adsorvido e dessorvido em várias pressões relativas foram utilizados para gerar informações sobre a área superficial por BET, volume de poros, distribuição e tamanho médio de poros, e área superficial dos mesoporos. As medidas da área superficial específica foram baseadas no princípio de Brunauer- Emmett-Teller (BET) e a distribuição de tamanho de poros foram calculadas pelo método Barrett-Joyner-Halenda (BJH) Análise térmica As medidas de termogravimetria (TG) foram realizadas no equipamento TGA 50WS da Shimadzu. Amostras em torno de 3 mg foram analisadas nas seguintes condições: razão de aquecimento 20 0 C.min -1, de 25 a C e sob atmosfera de N 2 com fluxo de 20 ml.min -1 e célula de platina aberta. As medidas de calorimetria exploratória diferencial (DSC) foram realizadas no equipamento DSC 50WS Shimadzu. As mesmas condições de análise acima foram utilizadas. Através dessas análises foi possível avaliar a estabilidade térmica dos materiais estudados e estimar o teor de P-(N-iPAAm) presente no híbrido. 3.4 Ensaios de liberação/incorporação do fármaco Fármaco modelo Existe a necessidade de se controlar e modificar os perfis de transferência e liberação de moléculas menores, por que estas substâncias constituem o principal tipo de agentes terapêuticos estudados e empregados para o tratamento das enfermidades humanas. Assim, decidiu-se utilizar neste trabalho um fármaco modelo desse tipo: o atenolol. O atenolol, fármaco com aspecto de pó branco e cristalino, pertence à classe dos betabloqueadores, que são inibidores e interferem com a ação de hormônios estimulantes nos receptores adrenérgicos beta-1 do coração. Essas drogas podem ser usadas para tratar hipertensão por causa de sua habilidade em dilatar os vasos sangüíneos permitindo que o fluxo sangüíneo prossiga a uma pressão mais baixa. O tamanho da molécula de atenolol (Fig. 3) foi estimado em aproximadamente 1,6 nm. O pequeno tamanho destas moléculas indica que elas podem facilmente ter acesso aos mesoporos do material, uma vez que o tamanho desses poros é da ordem de 4 nm, conforme dados obtidos por BET (apresentado no item 4.3). CH 3 NH 2 H 3 C N O O H OH

7 Figura 3: Estrutura química do atenolol Preparo das Pastilhas Foram preparadas doze pastilhas, sendo seis do material mesoporoso puro e seis do hibrido para realizar ensaios em triplicata. As pastilhas foram preparadas com aproximadamente 100 mg do material em pó. Utilizando-se uma prensa hidráulica CIOLA, comprimiu-se o pó utilizando-se uma carga de 3 toneladas por cerca de 7 segundos. Os dispositivos obtidos tinham 6,0 mm de diâmetro e 2,70 mm de espessura Incorporação Cada pastilha foi presa por um fio cirúrgico para sutura (SUTURIM, Biodinâmica) e inserida em recipientes de polietileno contendo 30 ml de uma solução aquosa de atenolol de concentração 1000 µg.ml -1, onde permaneceu sob agitação por 72horas (Fig. 4). Passado o tempo de incorporação, as matrizes foram lavadas com água destilada para remover o excesso de fármaco na superfície e ficaram secando por 24 horas à temperatura ambiente. Figura 4: Representação de um sistema para incorporação de um fármaco As concentrações de atenolol da solução antes e depois da incorporação foram obtidas a partir de espectroscopia de absorção molecular na região do ultravioleta e visível. Valores de absorbância das soluções a 274 nm foram medidos por um espectrofotômetro Cary UV-VIS 50 e relacionados às suas respectivas concentrações por uma curva de calibração adequada, apresentada na Figura 5.

8 Figura 5: Curva de calibração de soluções aquosas de atenolol a 25 o C Liberação Iniciou-se, então, o ensaio de liberação. As pastilhas foram colocadas em recipientes idênticos aos utilizados na incorporação, contendo 30mL de fluido corpóreo simulado (SBF, ph 7,30). Para avaliar o efeito da temperatura na liberação, o experimento foi feito em triplicata e em duas temperaturas diferentes: 25 e a 35 0 C. Sendo assim, três recipientes contendo pastilhas de sílica e três contendo o híbrido permaneceram sob agitação em um banho a 35 o C, enquanto as outros ficaram sob agitação a 25 o C. Os resultados representam a média dos valores obtidos. A concentração do fármaco em cada sistema foi monitorada periodicamente. Para se determinar a concentração de atenolol em SBF utilizou-se o espectrofotômetro. Utilizandose as medidas de absorbância fornecida pelo aparelho e utilizando-se curvas de calibração preparadas com soluções de atenolol no próprio fluido corpóreo, Figuras 6 e 7, pode-se acompanhar o perfil de liberação do fármaco modelo em cada um dos sistemas estudados, representado pelo aumento da concentração de atenolol com o tempo.

9 Figura 6: Curva de calibração de soluções de atenolol em fluido corpóreo simulado (SBF) a 25 o C. Figura 7: Curva de calibração de soluções de atenolol em fluido corpóreo simulado (SBF) a 37 o C Tratamento dos dados O perfil de liberação do fármaco a partir das matrizes do SBA-16 puro e do híbrido, nas temperaturas de 25 e 35 0 C foi estudado em função do tempo. Para investigar mais precisamente a influência da temperatura na liberação do fármaco, os resultados foram analisados em função de modelos matemáticos propostos na literatura. Para simplificar a análise dos dados de sistemas de variadas geometrias, uma expressão empírica exponencial foi desenvolvida para relacionar a liberação fracional do fármaco com o tempo de liberação (Equação EQ.1). Este é o modelo de Korsmeyer-Peppas, também chamado lei da potência (COSTA & LOBO, 2001). Mt/M = Kt n (EQ.1)

10 onde Mt/M é a liberação fracional do soluto (Mt é a quantidade de fármaco liberada no tempo t; M é a quantidade de fármaco liberada no tempo infinito), t é o tempo de liberação, k é uma constante que incorpora características estruturais e geométricas da matriz e n é o expoente de liberação, característico do mecanismo de liberação (LANGER, 1995; COSTA; LOBO, 2001). A lei de potência aplica-se até 60% da quantidade total do fármaco liberado. Os parâmetros da equação EQ.1 podem ser obtidos a partir da equação EQ.2 ln Mt/M = ln K + nlnt (EQ.2) A inclinação n deste gráfico indica o mecanismo que controla a liberação do fármaco, que pode ser dividido em três tipos: 1) Difusão Fickiana: a) Caso I A difusão é mais lenta que o tempo de acomodação das cadeias, sendo este o tempo necessário para a máxima expansão até atingir o equilíbrio solução-gel. Neste caso, a difusão é o fator principal na transferência de massa. b) Caso II A difusão é mais rápida que o tempo de relaxação das cadeias poliméricas. Assim, o tempo de acomodação é o fator principal. 2) Difusão Não Fickiana ou Anômala Nenhum dos fatores predomina. Neste caso a difusão e o tempo de relaxação são comparáveis. A relação entre o valor de n e o mecanismo que controla a liberação do fármaco está ilustrada na Tabela 1. Tabela 1: Expoente de liberação e correspondentes mecanismos de liberação controlada Expoente da liberação,n Mecanismo de liberação do fármaco Fator determinante 0,5 Difusão de acordo com a lei de Fick Difusão é determinante 0,5<n<1,0 Transporte anômalo (não Fickiana) 1,0 Difusão de acordo com a lei de Fick Resultados e discussão 4.1 Espectroscopia de Infravermelho (FTIR) Tempo de relaxação e difusão comparáveis Tempo de relaxação é determinante Os espectros obtidos para o SBA-16 e para o híbrido [SBA-16 /P-(N-iPAAm)] são apresentados na Figura 8. O espectro do híbrido se assemelha ao espectro do SBA-16, apresentando todas as bandas de absorção características de vibrações da rede de sílica, Tabela 2. Entretanto, ainda nesse espectro, observam-se bandas de absorção em torno de

11 1550 cm -1, resultante do estiramento simétrico de N-H de amidas, e entre cm -1, associados à deformação no plano de isopropila, indicando a presença da parte orgânica do híbrido. Nota-se também que, como a sílica possui bandas largas e relativamente intensas nos intervalos de freqüência em que se detectam vibrações dos grupos orgânicos, muitas dessas vibrações não podem ser identificadas no espectro do híbrido. 1.0 Absorbância (u.a.) Sba-16 SBA-16 + P(NiPAAm) Número de onda (cm -1 ) Figura 8: Espectros de FTIR da sílica e do híbrido. Tabela 2: Expoente de liberação e correspondentes mecanismos de liberação controlada Bandas principais observadas no SBA-16 (cm -1 ) Atribuição ν (s) H-O-H, ν (s) Si-OH ~1640 δ H-O-H, δ Si-OH ν (ass) Si-O-Si ~960 δ Si-OH ~810 ν (s) Si-O-Si ~460 δ O-Si-O Para confirmar que o híbrido contivesse apenas o polímero (P-(NiPAAm) e não o monômero NiPAAm que lhe deu origem, o espectro do híbrido foi comparado com os espectros do polímero e do monômero, Figura 9. No polímero, existem duas bandas de absorção características em torno de 1650 cm -1 e 1550 cm -1. No monômero, no entanto, essa mesma banda de 1550 cm -1 pode ser vista no espectro, mas no lugar da banda de absorção de 1650 cm -1, podem ser vistas duas outras bandas em torno de 1660 e 1620 cm -1. No híbrido observa-se as mesmas bandas de absorção presentes no polímero puro: 1650 cm -1 e 1550 cm -1, evidenciando que na síntese do híbrido realmente ocorreu a polimerização dos monômeros.

12 S B A P ( N i P A A m ) 5 X 1 P ( N ip A A m ) N ip A A m Absorbância (u.a) N ú m e r o d e o n d a ( c m - 1 ) Figura 9: Espectro de FTIR do SBA16 + P(NiPAAm), P(NiPAAm) e NiPAAm 4.2 Microscopia eletrônica de varredura A microscopia eletrônica de varredura, Figura 10, mostrou que o SBA-16 apresenta partículas esféricas, com elevada homogeneidade tanto em tamanho como em forma resultado condizente com o descrito na literatura. Também foram realizadas imagens de microscopia do híbrido, que também apresentou partículas esféricas. Esse resultado evidencia que mesmo após a introdução do polímero a morfologia da sílica mesoporosa não foi modificada significativamente. Figura 10 : Imagens MEV (a) SBA-16 (1000x) (b) SBA-16 + P(NiPAAm) (1000x)

13 4.3 Adsorção de gases pelo método BET As isotermas de adsorção de nitrogênio da sílica e do híbrido estão apresentadas na Figura 11. Como pode ser visto essas isotermas apresentam histerese, fenômeno associado à presença de mesoporos. Verifica-se que o perfil das isotermas não foi alterado, preservando as características estruturais da matriz mesoporosa, mesmo após a formação do gel polimérico na estrutura. No entanto, na isoterma do híbrido, observa-se uma redução do volume adsorvido/desorvido para todos os valores de pressão relativa, indicando que o polímero foi formado no interior dos poros da sílica. Os gráficos de distribuição de tamanho de poros são apresentados na Figura 12. Tanto o híbrido quanto a sílica possuem uma estreita distribuição de tamanho de poros, centrados em 4,08 e 4,56 nm, respectivamente. Volume adsorvido (cm -3. g -1 ) S B A -16 S B A P (N ip A A m ) P re ss ã o re la tiva (p /p 0 ) Figura 11: Isotermas de adsorção de N 2 da sílica e do híbrido Figura 12: Distribuição de tamanho de poros da sílica e do híbrido.

14 Na Tabela 3 estão apresentados os resultados obtidos das medidas de adsorção de N 2 : área superficial específica (S BET ), diâmetro de poros (D p ) e volume de poros (V p ). Uma significativa diferença foi encontrada entre os valores de área superficial e volume de poros desses dois materiais, indicando a presença do polímero como rede interpenetrante na estrutura da sílica. No entanto, a diferença encontrada nos valores de diâmetro de poros desses materiais não foi significativa. Tabela 3: Resultados da adsorção de N 2 Material D p (nm) S BET (m 2 /g) V p (cm 3 /g)x10-3 SBA-16 4, ,689 SBA-16 + P(NiPAAm) 4, , Análise térmica Depois de evidenciada a presença do gel na rede de sílica, a estabilidade térmica, temperatura de degradação e quantidade do gel na rede de sílica foram investigados por termogravimetria (TG) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), Figuras 13 e 14 respectivamente SBA-16 SBA-16 + P(NiPAAm) % Perda de massa Temperatura (ºC) Figura 13: Curvas TG da sílica e do polímero.

15 Fluxo de calor (mw/mg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0-5,5-6,0-6, Temperatura (ºC) SBA-16 SBA-16 + P(NiPAAm) Figura 14 : Curvas DSC da sílica e do polímero. A perda de massa e a variação de energia envolvidas no primeiro evento térmico das duas amostras, entre 25 e C, decorrem da evaporação da água fisicamente adsorvida. Somente no híbrido observa-se uma perda de massa entre 300 e C que se deve à degradação térmica do hidrogel, com uma perda de massa de aproximadamente 15%. Esse resultado indica que o híbrido é formado de aproximadamente 15% em massa de polímero. A decomposição do polímero está associada a um evento endotérmico que pode ser visualizado na curva DSC, com seu pico na temperatura a aproximadamente C, que pode ser interpretada como a temperatura de degradação do polímero. As porcentagens de perda de massa nesses dois intervalos se encontram na Tabela 4, na qual também se encontram dados referentes ao hidrogel puro (não apresentado na curva TG). Tabela 4: Perda de massa em duas faixas de temperatura Amostra Perda de massa Perda de massa (% m/m) (% m/m) Resíduo (% m/m) Temperatura C C >650 0 C SBA SBA16-P(NiPAAm) P(NiPAAm) Ensaios de liberação Os perfis de liberação do atenolol na matriz de SBA-16 nas temperaturas de 25 e 35 0 C se encontram na Figura 15. Como já era esperado, na ausência do polímero nas matrizes, o perfil de liberação de atenolol se modifica pouco nas temperaturas propostas. As diferenças existentes entre esses dois perfis podem ser explicadas pela influência da temperatura nos processos transferência de massa, acelerando o processo de difusão.

16 Os perfis de liberação do atenolol na matriz do híbrido, SBA-16 + P(NiPAAm), nas duas temperaturas são mostrados na Figura 16. Nesse caso uma diferença apreciável pode ser observada entre as duas curvas. Pode-se perceber um aumento significativo da porcentagem de massa de atenolol liberada em função do tempo na temperatura mais elevada, aumento este que não pode ser explicado apenas pelo efeito da temperatura na difusão. A temperatura de 35 ºC está acima da temperatura de transição de fases do gel, ou seja, ele se encontra contraído nesta temperatura. Acredita-se que durante a contração, o gel expulsou o atenolol mais facilmente da matriz, ocasionando esse aumento no processo de transferência de massa % massa de atenolol SBA-16 25ºC SBA-16 35ºC Tempo (min) Figura 15: Perfis de liberação de atenolol na matriz de SBA-16 a 25 e 37 0 C % Massa de atenolol SBA16 + P(NiPAAm) 25ºC SBA16 + P(NiPAAm) 35ºC Tempo (min) Figura 16: Perfis de liberação de atenolol na matriz SBA-16 + P(NiPAAm) a 25 e 37 0 C.

17 O modelo de Korsmeyer-Peppas foi utilizado para o tratamento dos dados, a fim de se determinar a constante k e o expoente da liberação n, obtendo assim um indicativo do mecanismo que controla a liberação. A lei da potência foi, então, linearizada, e as retas obtidas se encontram nas Figuras 17 e 18. ln(mt/m) 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 SBA-16 25ºC SBA-16 35ºC 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 ln(t) Figura 17: Linearização da lei da potência para o SBA-16 puro a de 25 e 35 ºC. ln(mt/m) 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 SBA-16 + P(NiPAAm) 25 ºC SBA-16 + P(NiPAAm) 35 ºC 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 ln(t) Figura 18: Linearização da lei da potência para o híbrido a 25 e 35 ºC. Os parâmetros do modelo de Korsmeyer-Peppas são mostrados na Tabela 5. Os valores de n encontrados mostram que somente para a matriz de SBA-16 a baixa temperatura a difusão de atenolol seguiu a lei de Fick, n=0,5. Em todos os outros casos a difusão foi não Fickiana ou Anômala, sendo que a matriz do híbrido a altas temperaturas é

18 o sistema que mais se afasta do comportamento de acordo com a lei de Fick. Entretanto, para o caso do hibrido a 25ºC e da sílica pura a 35ºC, encontramos valores próximos ao índice fickiano. Isto quer dizer que estudos mais profundos deverão ser realizados para investigar melhor estes perfis. Quanto maior o valor de k mais rápida será a transferência de massa; assim, como era de se esperar, os valores de k encontrados na temperatura 35 ºC foram maiores que os encontrados a 25ºC para ambos os materiais. Mas, para o híbrido esse aumento foi muito maior que para a sílica pura, mostrando que a transição de fases do gel realmente afeta a liberação. Tabela 5: Parâmetros do modelo de Korsmeyer-Peppas Material SBA-16 SBA-16 + P(NiPAAm) Temperatura 25ºC 35ºC 25ºC 35ºC k 1,578 2,863 3,336 7,327 n 0,504 0,419 0,423 0,319 R 2 0,990 0,9912 0,978 0,956 5-Conclusões As caracterizações mostraram que a sílica mesoporosa obtida possui as características necessárias para ser utilizada em sistemas de liberação controlada de drogas, ou seja, estrutura bem ordenada, grande área superficial e poros grandes com estreita distribuição de tamanho. Foi observado, ainda, que as propriedades da sílica sintetizada estão de acordo com as descrições deste material encontradas na literatura. Em relação ao híbrido formado pela sílica mesoporosa e pelo gel P(NiPAAm), as técnicas de caracterização utilizadas evidenciaram a formação do gel na estrutura de poros da sílica. Isso pode ser observado pela espectroscopia de infravermelho e pela alteração da área superficial e do volume de poros do híbrido obtidos por BET. A quantidade de polímero no híbrido, aproximadamente 15%, pode ser estimada pela análise térmica. Apesar da presença do polímero, a morfologia da rede de sílica pouco se alterou, a distribuição de tamanho de poros permaneceu estreita e o perfil das isotermas não foi modificado e ainda manteve-se suficientemente grande área superficial e tamanho de poros grandes para a aplicação proposta. No ensaio de liberação observou-se que o aumento da temperatura teve pouca influência sobre a sílica mesoporosa pura, mas influenciou significativamente o perfil de liberação do híbrido. O mecanismo de liberação encontrado para o SBA-16 na temperatura de 25ºC foi fickiano, enquanto os demais não obedeceram de lei de Fick. O fenômeno de contração do gel é o responsável pela expressiva diferença de comportamento apresentado pelo híbrido a altas temperaturas, como evidenciado pelos valores de k, n e pelo perfil de liberação para esse sistema. Assim, o hibrido sintetizado se mostra promissor para ser aplicado na liberação controlada de medicamentos. Primeiramente, porque as características que fazem da sílica mesoporosa uma boa opção para ser utilizada em sistemas de liberação foram mantidas e, principalmente, por que a transferência de massa

19 não será mais governada apenas pelo processo difusivo, mas também pelo comportamento de fases do gel, permitindo um maior controle. Apoio Financeiro: CNPq Referências bibliográficas Sousa, E.M.B. Sousa. Journal of Non-Crystalline Solids , Costa, P.; Lobo, J. M. S. Modeling and comparison of dissolution profiles. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 13, p , Cheng, Q. et al. Conducting polypyrrole confined in ordered mesoporous silica SBA-15 channels: Preparation and its electrorheology. Microporous and Mesoporous Materials, v.93, p , Choi, M. et al. Controlled polymerization in mesoporous silica toward the design of organic inorganic composite nanoporous materials. Journal of the American Chemical Society, v. 127, p , Freitas, R.F.S, Extraction with Gels and Phase Behavior of Temperature Sensitive Gels, PhD Thesis, University of Minnesota, Minneapolis, USA,1986. Fujiwara, M., et al. Preparation of mesoporous silica/polymer sulfonate composite materials. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, v. 264, p , Garnweitner, G. et al. Self-assembly of an environmentally responsive polymer/silica nanocomposite. Journal of the American Chemical Society, v. 125, p , Gehrke, S. H, Synthesis and properties of hidrogels for Drug Delivery; in Fundamental Aspects of Polymers in Pharmaceutics. G.L. Amidon, P. I. Lee e E. M. Tropp, Eds. Marcel Dekker, New York, 2000 Hoffman, A. S., Advanced Drug Delivery Reviews, Langer R. New Methods of Drug Delivery, Science, v. 249, p , Pierella, L. B. et al. Catalytic degradation of high density polyethylene over microporous and mesoporous materials. Microporous and Mesoporous Materials, v. 81, p , Redd, M. J. et al. Study of multiple interactions in mesoporous composite PEO electrolytes. Journal of Power Sources, v. 158 p , Seino, M. et al. Preparation of poly(n-isopropylacrylamide) grafted silica bead using hyperbranched polysiloxysilane as polymer brush and application to temperatureresponsive HPLC. Polymer, v. 47, p , Xue, J.M. & ShI, M. PLGA / mesoporous silica hybrid structure for controlled drug release. Journal of Controlled Release, v. 98, p , Wang, N. et al. Polymer-filled porous MCM-41: An effective means to design polymerbased nanocomposite. Materials Letters, v. 59 p , Zhao, J. et al. Biomolecule separation using large pore mesoporous SBA-15 as a substrate in high performance liquid chromatography. Chemical Communications, p , 2002.

20 Zhou, Z. et al. Grafting of thermo-responsive polymer inside mesoporous silica with large pore size using ATRP and investigation of its use in drug release. Journal of Materials Chemistry, v. 17, p , Zhu, S. et al. Design and synthesis of delivery system based on SBA-15 with magnetic particles formed in situ and thermo-sensitive PNIPA as controlled switch. Microporous and Mesoporous Materials, v. 106, p , 2007.