"Vitamin D3: a helpful immuno-modulator." Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F,

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1 "Vitamin D3: a helpful immuno-modulator." Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F, Malaguarnera. Immunology Oct;134(2): O papel da vitamina D na esclerose múltipla Entre os possíveis fatores ambientais implicados na ocorrência da esclerose múltipla (EM), a vitamina D atualmente é objeto de intensa especulação e discussão. Esta temática tem como base a significante associação positiva entre a prevalência global da EM e a latitude. Levando em consideração que a maior parte de sua vitamina D em humanos é endógena e obtida a partir da exposição da pele aos raios ultravioletas B da luz solar, e que nas áreas geográficas com maior prevalência da EM a exposição a esses raios é menor (maior número de dias do ano sem presença de luz solar), tem sido o racional para vários estudos que princípios epidemiológicos da causalidade e plausibilidade podem ser estabelecidos quanto a associação da deficiência da vitamina D e ocorrência e desenvolvimento da EM. Na recente revisão, Vitamin D3: a helpful immuno-modulator, o autor (Di Rosa, 2011) ressalta que o papel do metabolito ativo da vitamina D, 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)(2) D3, nas seguintes condições: 1) metabolismo do cálcio e fósforo, 2) inibição da secreção do hormônio produzido pelas paratireoides, 3) promoção da secreção de insulina, 4) efeitos biológicos relacionados imunidade adaptativa e inata, 5) proliferação e diferenciação celular. Recentes estudos observacionais tem associado níveis alterados da vitamina D com maior susceptibilidade a desordens inflamatórias e imuno mediadas. Uma vez que todas as células imunes expressam receptor para vitamina D. A 1,25 (OH)3 vitamina D é capaz de ativar a resposta imune inata com aumento na diferenciação de macrófagos e fagócitos e maior produção de peptídeos antimocrobiais os quais podem melhorar a morte microbiana. Nos tecidos e nódulos linfáticos, a 1,25 (OH)3 vitamina D suprime a resposta imune adaptativa, bloqueando a maturação

2 de células mielóides dendriticas por redução da expressão de moléculas co-estimuladoras, inibição da secreção da IL-12, e aumento da produção de IL-10. O metabolito ativo da vitamina D também tem ação direta sobre as células T levando a redução da secreção de IFN- ƴ pela Celulat T-helper 1 (Th1) e estimulando células Th2 na produção de IL-4, Il-5 e Il-10. (Gorman et al., 2007). Neste cenário especulativo quanto ao real papel da vitamina D na patogênse da EM, um crescente número de estudos tem abordado vários aspectos. Segundo Staples et al. (2010), de acordo com o mês ou estação do ano em que ocorre o nascimento haveria maior o risco de desenvolvimento da doença, sugerindo uma a associação inversa entre a baixa exposição aos raios ultravioletas no primeiro trimestre da gestação, levando a menores níveis de vitamina D e aumento do risco de EM na prole. Porém, de acordo com Hart (2012) a exposição aos raios ultravioletas, independentemente da produção da vitamina D3, pode ser responsável pela incidência de doenças relacionada a gradientes latitudinais. Em dois estudos realizados em países sem invernos rigorosos e com similar quantidade de luz solar e temperaturas durante todo o ano, Israel (Givon et al., 2012) e Brasil (Fragoso et al., 2012), não foi encontrada relação entre o mês de nascimento ou estação do ano e desenvolvimento de esclerose múltipla. Há poucos estudos clínicos avaliando o efeito da suplementação da vitamina D em pacientes com EM com resultados variáveis. Dois ensaios clínicos sugeriram benefício com o tratamento. Mowry et al. (2009), observaram em 110 crianças com EM/ síndrome clínica isolada, que o aumento de 10 ng/ml no nível de 1,25-OH vitamina D3 teve associação significante com uma redução de 34% na taxa de surto subsequente durante o 1º ano. Da mesma forma, Simpson et al. (2010) avaliaram os níveis de vitamina D em 145 adultos com ±11 anos de doença, e observaram que o aumento de 4 ng/ml de 25-OHVitamina D3 se associou ao baixo risco de surto nos 6 meses seguintes. Doses suprafisiológicas de vitamina D foram utilizadas em um estudo com população australiana, e nenhum benefício foi achado comparando suplemetação com alta dose versus baixa dose de vitamina D (Stein et al., 2011). Após uma revisão Cochrane (2010), Jagannath et al. concluíram que resultados atualmente

3 não permitem confiante tomada de decisão sobre o uso de vitamina D3 na esclerose múltipla. Mais recentemente, dois ensaios clínicos com suplementação de vitamina D3 foram conduzidos. Kampman et al (2012) num estudo radomizado duplo cego placebo controlado de 96 semanas, avaliaram o efeito de IU vitamina D3 semanalmente na taxa anualizada de surtos, EDSS, multiple sclerosis functional composite (MSFC), força de preensão e fadiga. Os resultados não mostraram diferenças significantes nos end-points entre o grupo tratado e grupo placebo. O segundo estudo (Soilu-Hänninen et al., 2012) também randomizado, duplo-cego e placebo controlado, avaliou a segurança e eficácia da vitamina D3 como terapia adjuvante ao tratamento com IFN β-1b por 12 meses. No grupo tratado com vitamina D3 e IFN β-1b a ocorrência de novas lesões em T2 foi menor e houve significante redução de lesões gadolínio positivas, assim como uma tendência para redução no acúmulo de incapacidade e melhora no teste timed tandem walk ; porém nenhuma diferença significante foi observada quanto a eventos adversos e taxa anualizada de surtos. O real papel da vitamina D na patogenia da EM e o benefício atribuído à sua reposição permanece especulativo. Os benefícios observados nos estudos sobre a suplementação com altas doses de vitamina D foram limitados e não mostraram força suficiente para provar causalidade entre a deficiência da vitamina D e EM. Claudia C Ferreira Vasconcelos Doralina G Brum Elizabeth Regina Comini Frota Referências: Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F, Malaguarnera. Vitamin D3: a helpful immunomodulator. Immunology Oct;134(2):123-39

4 Fragoso YD, Shearer KD, Adoni T et al. Month of Birth Does Not Seem to Interfere with the Development of Multiple Sclerosis Later in Life in Brazilian Patients. Neuroepidemiology jul;39(1): Givon U, Zeilig G, Dolev M, Achiron A. The month of birth and the incidence of multiple sclerosis in the Israeli population. Neuroepidemiology. Jan 2012;38(1):64-8 Gorman S, Kuritzky LA, Judge MA, et al.topically applied 1,25-dihydroxyvitamin D3 enhances the suppressive activity of CD4+CD25+ cells in the draining lymph nodes. J Immunol Nov 1;179(9): Hart P H. Vitamin D Supplementation, Moderate Sun Exposure, and Control of Immune Diseases. Discov Med Jun;13(73): Jagannath VA, Fedorowicz Z, Asokan GV, et al. Vitamin D for the management of multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev Dec 8;(12) Kampman MT, Steffensen LH, Mellgren SI et al. Effect of vitamin D3 supplementation on relapses, disease progression, and measures of function in persons with multiple sclerosis: exploratory outcomes from a double-blind randomised controlled trial. Mult Scler Aug;18(8) Mowry EM, Pesic M, Grimes B et al. Clinical predictors of early second event in patients with clinically isolated syndrome. J Neurol Jul;256(7): Soilu-Hänninen M, Aivo J, Lindström BM et al.a randomised, double blind, placebo controlled

5 trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry May;83(5): Staples J, Ponsonby AL, Lim L. Low maternal exposure to ultraviolet radiation in pregnancy, month of birth, and risk of multiple sclerosis in offspring: longitudinal analysis. BMJ Apr 29;340 Stein MS, Liu Y, Gray OM, et al.a randomized trial of high-dose vitamin D2 in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology Oct 25;77(17):