Respostas celulares às infecções virais

Transcrição

1 Respostas celulares às infecções virais

2 Tipos de genomas virais

3 A classificação dos vírus é baseada nos tipos de genomas virais

4 Vírus que infectam animais

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6 Ciclo de replicação (Influenza)

7 Ciclo de replicação (Flavivírus) Endocitose Fusão de Membranas Maturação viral Exocitose de novas partículas Tradução da poliproteína com processamento norretículo endoplasmático Replicação do genoma viral Montagem viral Trans- Golgi Complexo de Golgi Mukhopadhyay et al.(2005) Nature Rev. Microbiol. 3, 13-22

8 Ciclo de replicação (HIV)

9 Respostas celulares às infecções virais

10 Respostas celulares às infecções virais Os vírus entram nas células através de receptores específicos presentes na membrana celular tropismo As respostas celulares às infecções originam-se nos receptores de reconhecimento de padrões(prrs) que reconhecem: padrões moleculares associados a patógenos [Pathogen-associated molecular patterns(pamps)] moléculas endógenas liberadas pelas células infectadas [damage (or danger) associated molecular patterns(damps)] 1) nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors; 2) Toll-like receptors (TLRs); 3) Retinoic acid-inducible gene-i (RIG-I)-like e mda5: membros da família RNA helicases

11 A ativação dos PRRs modula Atividade de vários fatores como NF-κB, IRFs (fatores reguladores de interferon), JNK, p38 eerk Os quais modulam mediadores inflamatórios e de defesa ao nível transcricional Atividade de mediadores pró-inflamatórios como IL-1β, IL-18 e IL-33 Vias celulares de morte e sobrevivência A indução da apoptose pode afetar positiva ou negativamente a replicação viral e consequentemente a disseminação das partículas infecciosas

12 O reconhecimento está relacionado ao tipo de genoma viral!!! TLR1, 2, 4 e 5: localizam-se na membrana celular TLR3, 7, 8 e 9: localizam-se em compartimentos citoplasmáticos - endossomas TLR2: HCMV, vírus rubéola TLR3: dsrna reconhecimento MurineCMV, reovirus e influenza TLR-7 e 8: ssrna reconhecimento VSV, Influenza, HIV TLR-9: DNA reconhecimento MCMV, herpes simplex virus RIG-I e MDA5: localizam-se no citoplasma e reconhecem dsrna : HCV, Sendai, Newcastle disease dsrna é considerado um dos principais PAMPs: é frequentemente sintetizado durante infecções virais e (adição de Poli-I:C) Ativação de diferentes PRRs por um único vírus

13 Citocinas pró-inflamatórias: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-18, IL-12, IFN-β

14 Citocina Células produtoras Células-Alvo Efeitos Interferon tipo 1 (IF ): IF α, β, ω, λ, Γ Interleucina (IL) 15 Todas Todas Antiviral, ativação K citotoxicidade Monócitos, outras K e lifócitos T Proliferação e diferenciação Fator de necrose tumoral (T F) Monócitos, K, outras PM, células endoteliais, outras Ativação de adesão, inflamação, febre, morte celular IL 1 Monócitos, outras Células endoteliais, outras Inflamação, febre IL 6 Monócitos, outras K e linfócitos T Proteínas de fase aguda IL 12 Monócitos e células dendríticas Monócitos e outras Produção de IF -γ, diferenciação células CD4 Interferon-γ K K e linfócitos T Diferenciação células CD4 IL 18 Monócitos Potencializa produção IF -γ

15 Enzimas efetoras na sinalização de IFNs, ativadas por dsrna, que favorecem a atividade anti-viral a) Sintetases: clivam RNA viral e celular indução de apoptose b) PKR: inibição da replicação viral pela inibição da tradução e ativação da apoptose c) Adenosina deaminase: inibe replicação pela síntese de proteínas com funções alteradas (alteração na sequência de aminoácidos)

16 Mecanismos virais que afetam a resposta imune inata para garantir a replicação e disseminação da s partículas virais atureza de ação Proteína viral Proteínas celulares afetadas Homólogos dos receptores Poxvirus MT7 MT2 B18R B28R SPV-K2R Receptor IFN-γ Receptor TNF Receptor IFN-α tipo4 Receptor IL-1 Receptor IL-8 Inibição da síntese African swine fever virus A238L HPV-16 E6 Herpes vírus 8 IFN-β, TNF-α, IL-8 IFN-β IFN-β Inibição da síntese de IFN Adenovirus E 1A HBV TP HPV E7 Ebola Sendai vírus C protein HCMV STAT1, P48 Inibição da síntese de proteínas mediadas por IFN Adenovirus VAI RNA EBV HIV - TAR Vaccinia vírus E3L e K3L Influenza NS1 PKR PKR PKR

17 Resposta imune adaptativa Anticorpos neutralizantes nas partículas virais livres: a) Ligam em proteínas virais de superfície b) Complexo antígeno-anticorpo pode sofrer lise via sist. complemento ou ser fagocitado; Resultado: inibição da infecção celular bar = 1 µm Infecção Anticorpos nas células infectadas: a) Ligam em proteínas virais de superfície: neutralizantes; b) Ligam em proteínas virais expressas somente em células infectadas (e.g., NS- 1): não-neutralizantes; c) Ligam em proteínas virais de superfície mas não neutralizam a infecção (e.g., neuraminidase do Influenza); Resultado: (a) Lise ou clearance da célula infectada mediada pelo sistema Fc; (b) Inibição da replicação mediada por sinalização (e.g., produção de citocinas); (c) Inibição da liberação e da propagação viral.

18 Tipo celular Linfócitos T CD8 + Linfócitos T CD4 + Mecanismo de Ação Citólise direta (contato célulascélulas) Interação FasL (cell T) Fas(cél infectada) Síntese de citocinas: IFN-δ, TNF-α Síntese de citocinas: IFN-δ, TNF-α, IL-4, IL-5, IL-10

19 Infecções Sistêmicas Persistência dos Anticorpos Chikungunya 30 anos Febre do vírus do vale do Rift 12 anos Dengue 32 anos Febre amarela 75 anos Sarampo 65 anos Poliomielite 40 anos Hepatite A 25 anos Catapora 40 anos Vaccinia 75 anos Rubéola 14 anos Infecções de mucosas Coronavírus Influenza RSV Rotavirus 12 meses 30 meses 3 meses 12 meses