REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS

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1 REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS PROTOCOLO SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA Versão 1.0 (Agosto de 2008) 1

2 REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS PROTOCOLO Índice 1. Introdução: Objetivos: Metodologia 3.1. Delineamento: Pacientes: Critérios de seleção de centros: Critérios de seleção de pacientes: Descrição da coorte de pacientes com artrite reumatóide: Aspectos éticos:..., Variáveis e definições: Definições operativas: Variáveis principais: Fatores de confusão: Coleta de dados: Código do paciente no BIOBADABRASIL: Controle de qualidade: Informes Periódicos: Considerações Estatísticas: Outros aspectos: 7.1. Notificação de eventos adversos suspeitos a ANVISA: Financiamento:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Responsáveis científicos pelo BIOBADABRASIL: Endereços e telefones de interesse: Referências Bibliográficas:...12 Apêndice. Consentimento informado 2

3 PROTOCOLO DO BIOBADABRASIL Registro brasileiro de monitorização de terapias biológicas em doenças reumáticas 1. Introdução O tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) na artrite reumatóide, em monoterapia ou em combinação, permite o controle da inflamação, do dano estrutural e do déficit funcional produzidos pela doença em uma grande proporção de pacientes. No entanto, aproximadamente entre 20% a 30% dos pacientes não atingem esse controle. Nestes pacientes, os antagonistas do TNF (fator de necrose tumoral) infliximabe, etanercepte e adalimumabe - e outras moléculas rituximabe e abatacepte -, que em conjunto são denominados agentes biológicos por derivarem de processos biotecnológicos, têm demonstrado eficácia em ensaios clínicos, em monoterapia ou, de preferência, em combinação com DMCD. Estas terapias biológicas também são eficazes em outras doenças inflamatórias crônicas, sendo algumas indicações aprovadas, mas outras utilizadas como uso compassivo. A introdução no mercado destes tratamentos trouxe como conseqüência uma revolução na especialidade, devido à opção terapêutica, e também pelo custo econômico elevado. Figura 1. Data da comercialização no Brasil e características dos principais agentes biológicos. Biológicos disponíveis no Brasil: Infliximabe Etanercepte Adalimumabe Rituximabe Abatacepte Anticorpo anti-tnf Anticorpo anti-receptor Anticorpo anti-tnf Anticorpo anti-cd20 Anticorpo anti- (quimérico) solúvel do TNF (100% humano) (quimérico) CTLA4 EV 3-5mg/Kg 25mg SC 2x/sem 40mg SC cada 2 sem EV 1gr 15 x 15 dias EV 500/750/ sem cada 6-18 meses 2-4 e cada 4 sem Os agentes biológicos, nas doenças reumáticas, têm como objetivo regular o desequilíbrio celular e molecular próprio da inflamação crônica. São anticorpos monoclonais dirigidos contra moléculas ou células implicadas na inflamação ou contra seus receptores. Estas moléculas possuem mecanismos de ação, propriedades farmacocinéticas, e vias de administração diferentes, gerando aspectos específicos na segurança de cada fármaco. Os ensaios clínicos dos agentes biológicos demonstraram problemas leves de segurança como reações alérgicas, especialmente quando a 3

4 administração é endovenosa ou quando suas moléculas contemplam partes nãohumanizadas. Também foram observadas taxas elevadas de infecções graves, não confirmadas em todos os estudos, por vários desses não ter poder estatístico para demonstrar diferenças com placebo. Entretanto, a segurança de moléculas com alvos estrategicamente eleitos para neutralizar o processo inflamatório crônico, mas com muitos efeitos também em outros níveis, é complexa. A necessidade de seguir de forma detalhada a introdução de terapias com potencial tóxico desconhecido, como são estes novos moduladores imunológicos, deve ser um objetivo de saúde pública e de fóruns diversos. Não existe atualmente uma orientação de consenso sobre como esse acompanhamento deve ser feito, havendo suspeita de subnotificação. A estratégia mais apropriada é a criação de registros de tratamento. Este tipo de registro é fundamental para poder estabelecer a probabilidade de ocorrência de um efeito adverso concreto fora dos ensaios clínicos. No ano de 2000, com a aprovação do primeiro agente biológico na Espanha, a Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários (AEMyPS) (órgão semelhante a ANVISA no Brasil) considerou oportuno estabelecer um estudo longitudinal tipo registro de tratamento que proporcionaria informação sobre a segurança destes medicamentos, como complemento dos sistemas de farmacovigilância institucionais. Este projeto foi desenvolvido com a Sociedade Espanhola de Reumatologia e denominado de BIOBADASER (Banco de dados dos agentes biológicos da Sociedade Espanhola de Reumatologia). A intenção era tornar mais homogêneos os estudos de acompanhamento similares que já haviam sido implantados, ou que estavam em vias de serem implantados, em países vizinhos. Este registro espanhol continua ativo (8.1-15) e, recentemente, sua metodologia foi disponibilizada para vários países da América Latina, o BIOBADAMÉRICA. No Brasil, a Sociedade Brasileira de Reumatologia assumiu a responsabilidade do projeto, denominado BIOBADABRASIL, e indicou um grupo de investigadores para o desenvolvimento do registro de terapias biológicas, de forma independente de interesses da indústria farmacêutica. Um registro com desenho especifico é necessário enquanto a estimativa de risco de eventos adversos é muito difícil com outros sistemas de farmacovigilância, onde não se conhece o denominador, nem se está procurando ativamente a ocorrência dos efeitos adversos. Os ensaios clínicos não são também a situação ideal enquanto muitas vezes o tamanho da amostra e o tempo de acompanhamento são insuficientes para definir a ocorrência de eventos de baixa freqüência. O registro deve contar com um grupo controle adequado (como o estudo espanhol conta com a coorte EMECAR) que permita calcular estimativa do risco de um evento em pacientes similares, e não só frente à população geral. Sem este grupo controle, não seria possível saber se uma co-morbidade determinada é mais freqüente em pacientes em tratamento com agentes biológicos ou se trata de uma co-morbidade freqüente em pacientes com enfermidades reumáticas inflamatórias, que são patologias com elevada morbidade por si só. O EMECAR ( ) é uma coorte de 788 pacientes com artrite reumatóide, selecionados aleatoriamente em 34 centros da Espanha, iniciada antes do uso habitual dos agentes biológicos, e cujo objetivo principal era a estimativa de incidência de co-morbilidades específicas em artrite reumatóide. EMECAR fornece informações de pacientes / ano. No Brasil, uma coorte de pacientes com artrite reumatóide sem uso de agentes biológicos, será desenvolvida simultaneamente ao BIOBADABRASIL. 4

5 Podemos dizer que a eficácia e aceitação pelos pacientes das terapias biológicas é um fato, mas a eficiência e segurança de longo prazo em populações não-selecionadas, entretanto, não está suficientemente estudada. Além disso, novas moléculas com diferentes alvos imunológicos encontram-se em estudo, e teremos brevemente um extenso arsenal terapêutico, não só para o tratamento da artrite reumatóide, mas para doenças inflamatórias de difícil controle. 2. Objetivos Os objetivos do projeto BIOBADABRASIL são: 1. Identificar eventos adversos relevantes que apareçam durante o tratamento de doenças reumáticas com terapias biológicas, e estimar a freqüência do evento. 2. Identificar eventos adversos inesperados 3. Identificar eventos adversos relevantes que apareçam e que levem a suspensão do tratamento. 4. Estimar o risco relativo de ocorrer eventos adversos com terapias biológicas em pacientes com AR frente a pacientes não-expostos a estes tratamentos. 5. Identificar fatores de risco de eventos adversos provocados por estes tratamentos. 6. Avaliar, em condições não-experimentais, o tempo transcorrido até a suspensão de cada tratamento com biológico em pacientes com doença reumática, assim como os motivos que levaram a interrupção. 7. Avaliar a eficácia dos diversos tratamentos dos pacientes com artrite reumatóide pelas alterações no DAS28 (Resposta EULAR). 3. Metodologia 3.1. Delineamento É um registro de tratamento, onde os pacientes são incluídos à medida que começam o uso de qualquer terapia biológica e permanecem em acompanhamento mesmo após a suspensão do medicamento. Como não sabemos quais os efeitos de longo prazo destas drogas, consideramos que os pacientes estão expostos de forma indefinida, em especial para eventos adversos como câncer ou infecções de evolução subaguda ou crônica, sendo acompanhados mesmo após a suspensão do medicamento. Os pacientes que entram no registro serão avaliados a qualquer momento em que houver modificações no tratamento ou desde que haja evento adverso. No entanto, de maneira regular, a cada seis meses para fármacos recentemente comercializados (rituximabe e abatacepte) e a cada ano para todos os agentes biológicos, será realizada uma monitorização in situ com análise dos dados do documento fonte, o prontuário. Esse registro é estabelecido sem data limite de observação. Concluindo, os pacientes entram quando recebem o primeiro tratamento e são seguidos indefinidamente, mesmo após ser suspensa a terapia biológica, para identificação de eventos adversos que possam ocorrer mesmo após a suspensão. 5

6 3.2. Pacientes Serão incluídos todos os pacientes que iniciem tratamento biológico por qualquer doença reumatológica nos hospitais / serviços participantes Critérios de seleção de centros Na primeira fase do registro (Fase I BIOBADABRASIL), o número de hospitais participantes será restrito para implantação do registro, treinamento e preparação para ampliar para os centros interessados a participar em todo o Brasil a partir de abril de 2009, sem restrição numérica (Fase II BIOBADABRASIL). Seleção dos centros da Fase I BIOBADABRASIL: Indicação da Sociedade Brasileira de Reumatologia Participação na implantação do registro brasileiro Treinamento, seguido do teste on line, e certificação dos responsáveis pelos centros iniciais pela Sociedade Espanhola de Reumatologia e BIOBADASER, em janeiro de Centros incluídos pelos critérios acima na Fase I BIOBADABRASIL: Hospital de Clínicas da UFPR Paraná - PR Hospital das Clínicas da USP São Paulo Hospital de Clinicas - Universidade Federal de Uberlândia - MG Hospital de Base do Distrito Federal - DF Hospital São Lucas da PUCRS - Porto Alegre - RS Critérios de seleção de pacientes: Serão incluídos todos os pacientes que: 1. iniciem tratamento com terapia biológica nos centros participantes, independentemente da doença reumatológica para o qual foi indicado (uso aprovado ou compassivo). 2. estiverem em tratamento com agentes biológicos ou tenham suspendido, por qualquer causa, sempre e quando não haja transcorrido mais de 1 ano desde que receberam pela última vez o tratamento, e tenha todos os dados necessários para o registro (do paciente, do tratamento e de eventos adversos). 3. autorizem o registro de dados de acordo com o termo de consentimento informado. Não é critério de exclusão que o paciente esteja incluído em um estudo prévio, desde que o tratamento utilizado pelo paciente seja conhecido. 6

7 Descrição da coorte interna de artrite reumatóide Serão incluídos pacientes com artrite reumatóide que não estejam utilizando biológicos, grupo controle, com os mesmos dados e utilizando a mesma sistemática de coleta dos pacientes utilizando biológicos, constituindo uma coorte de controle. Aspectos Éticos: Serão solicitados dados de identificação (nome e sobrenome) e de contato (telefones) aos pacientes, depois de ter informado os objetivos e os procedimentos do estudo, assim como seu consentimento para que seja compactado anualmente. Esses dados de contato não serão incluídos na base de dados on line e somente serão utilizados para contato com eles anualmente. As informações serão coletadas com o consentimento e se garantirá que a identidade seja guardada. Em todo momento, a informação que é referida no registro se manterá anônima para as pessoas que realizam as análises dos dados, ou que escrevem relatórios ou artigos científicos, já que os pacientes serão identificados por um código de 6 dígitos. A base de dados do registro será propriedade da Sociedade Brasileira de Reumatologia, que será o organismo responsável pela análise dos dados. Monitores designados pela Sociedade Brasileira de Reumatologia terão acesso aos dados para comprovar que a informação que é introduzida no registro dos dados é verdadeira e corresponde aos dados da história clínica. Os dados pessoais unicamente serão utilizados para saber a cada ano o estado de vida dos pacientes e se eles teriam sofrido algum evento adverso grave que não tenha sido relatado pelo centro correspondente. Em nenhum caso podem ser entregue a terceiros. Para isto, seguirão as recomendações a respeito de confidenciabilidade da Lei Orgânica de Proteção de Dados de Caráter Pessoal (Lei de 15/1999 de proteção dos dados). 3.3 Variáveis e definições Definições operativas Evento adverso relevante: Um evento adverso relevante é todo evento desfavorável que, independentemente das doses: produza a morte; coloque a vida em perigo; necessite de internação ou prolongue uma internação; determine uma incapacidade persistente ou importante; determine malformações congênitas. São considerados também eventos adversos relevantes, acontecimentos médicos importantes que comprometam o paciente ou precisem de intervenção para prevenir alguns dos eventos listados na definição anterior (mesmo que não determinem risco para a vida ou resultem na morte). 7

8 Terapia biológica: aquela que utiliza drogas produzidas por biotecnologia, tanto anticorpos monoclonais como moléculas que competem com outras presentes nos seres vivos. Atualmente, se encaixam nesta definição, nas doenças reumáticas, infliximabe, etanercepte, adalimumabe, rituximabe e abatacepte (entre as drogas atualmente aprovadas no Brasil) Variáveis principais Variáveis descritivas A variável principal com este objetivo é o evento adverso relevante, coletado de duas formas, através de uma pergunta aberta e de um termo baseado na nomenclatura MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities). A partir desta variável se criam: uma variável nominal sim/não que identifica a incidência de eventos adversos em geral; variáveis categóricas de eventos por órgão ou sistema, baseadas na OSC (ordem superior de classificação) de MedDRA relacionado com o termo definido. Para todos os pacientes que tenham apresentado um evento adverso relevante, deverão ser coletadas as seguintes informações: data de aparecimento do evento; tratamentos concomitantes em uso no momento do aparecimento; gravidade do evento. As possíveis categorias são: Grave Não grave Mortal desfecho do evento, classificado em: Desconhecido Resolvido sem seqüelas Resolvido com seqüelas Ainda não resolvido Morte por causa do evento Morte. A droga pode ter contribuído. Morte. Sem relação com a droga Variáveis para definir a sobrevida do tratamento: A principal será o tempo de tratamento. Em dias, desde o inicio do tratamento ate a interrupção, será calculada a partir das datas de inicio e fim do tratamento. Será considerada interrupção uma suspensão igual ou superior ao quádruplo do intervalo entre doses (no caso do adalimumabe, por exemplo, sendo o intervalo entre as doses de 15 dias, interrupção é definida como não uso por 60 ou mais dias). Serão determinados a data da interrupção e o motivo: a data de fim de tratamento é aquela da ultima dose administrada; o motivo principal da suspensão é aquele que teve mais peso na hora da suspensão de acordo com as seguintes opções: 8

9 a) ineficácia, b) evento adverso e c) outros. Não temos em BIOBADABRASIL uma definição de ineficácia, sendo que são incluídas diferentes doenças. Para cada doença devem ser utilizados os critérios existentes de ineficácia. outras causas de interrupção devem ser especificadas. Podem incluir desde a decisão do paciente, a problemas com o abastecimento do produto, a desejo de gravidez. Não é admitida a resposta por decisão medica. Variáveis para estimar o risco de ocorrência de eventos adversos concretos: A variável principal é a freqüência de eventos adversos que será comparada entre os pacientes em BIOBADABRASIL e os do grupo controle para determinar se existe associação com o uso de tratamento com biológicos. Serão comparadas a freqüência total de eventos e as respectivas por sistemas e aparados Fatores que podem confundir Para poder confirmar a associação entre um determinado eventos adverso e o tratamento com biológico devemos comparar a freqüência do evento entre expostos e não expostos (grupo controle). Existem fatores ligados aos pacientes ou a doença que, de per se, em muitos casos, podem explicar o aparecimento de um determinado evento adverso, atuando como fatores que podem confundir. Entre estes a idade, co-morbidades e outros tratamentos. Temos este tipo de informação para os membros do nosso grupo controle. Todas as hipóteses terão em consideração estes fatores Coleta de dados Não teremos momentos definidos de coleta de dados, mas os registros ocorrerão quando acontecerem eventos adversos ou mudanças no tratamento com biológico. Apesar disso, são previstas estratégias que atuarão com lembrete a cada seis meses (ver parágrafo 4 a propósito de seguimento). Os dados serão coletados em um software on-line desenvolvido para isso. Estes dados poderão ser monitorizados por um profissional contratado e treinado e poderão ser transferidos em uma base de dados que permitirá usá-los para analise. No software ao qual se acede através de uma senha individual, serão coletados sistematicamente os seguintes dados: dados que identificam o centro e o serviço (incluindo o responsável para as comunicações com BIOBADABRASIL; dados dos pacientes: Sexo Data de nascimento Diagnostico com data dados sobre o tratamento: Nome do medicamento biológico que o paciente utilizará ao longo do seguimento 9

10 Data de inicio e fim Gravidade da doença no inicio do tratamento Causas da interrupção Co-morbidades durante o tratamento Tratamentos concomitantes Antecedentes de tuberculose dados sobre eventos adversos graves: Tipo, de acordo com o MedDRA Gravidade Evolução Infecções especificadas Código do paciente no BiobadaBrasil Cada paciente recebe um código que não deve mudar no caso que o paciente mudar de centro. O medico responsável deverá comunicar a mudança de centro o quanto antes possível, tanto ao responsável do centro de destino como ao responsável da monitorização, para evitar que o seu código possa mudar com a nova situação de seguimento. 4. Controle de qualidade A inclusão de pacientes, as modificações do tratamento e os eventos adversos deverão ser comunicados quando acontecerem. A cada seis meses será alimentado o sistema com o DAS28 dos pacientes com artrite reumatóide, com biológicos e controles. Uma vez ao ano, serão realizados os seguintes controles de qualidade dos dados: monitoramento on-line por um profissional monitor experiente em fármaco vigilância monitoramento in-situ. O profissional monitor visitará anualmente cada centro e, controlando as fichas dos pacientes, confirmará que os dados sejam corretos. ligações aos pacientes. Telefonistas treinadas perguntarão para os pacientes sobre o estado geral e sobre eventuais internações hospitalares durante o ano anterior. O software possui filtros que não permitem introduzir dados fora dos limites definidos. 5. Informes periódicos Será produzido um relatório anual com as seguintes informações: Número de centros participantes; Número de pacientes em tratamento incluídos e descrição dos mesmos: Sexo Idade ao inicio do tratamento Diagnósticos Duração da doença ao inicio do tratamento Tratamentos biológicos feitos 10

11 Informações sobre as interrupções do tratamento: Freqüência absoluta e relativa das interrupções Curva de sobrevivência ate a interrupção Freqüência absoluta e relativa das interrupções por ineficácia Freqüência absoluta e relativa das interrupções por eventos adversos Freqüência absoluta e relativa das interrupções por outros motivos Informações sobre os eventos adversos: Freqüência absoluta e relativa dos eventos adversos durante o tratamento Total Por aparelhos e sistemas Específicos Freqüência absoluta e relativa dos eventos adversos após o tratamento Estes relatórios serão armazenados no site da Sociedade Brasileira de Reumatologia como BIOBADABRASIL e também publicados periodicamente na Revista Brasileira de Reumatologia. Poderão ser utilizadas outras vias de comunicação mais rápidas se considerado necessário. Figura 2. Diagrama de fluxo das informações no BiobadaBrasil. Para cada paciente que entra no registro é atribuído um código aleatório que o identificara durante todo o acompanhamento, período no qual serão registradas modificações do tratamento com biológicos (fim e novos) e eventos adversos, incluindo o óbito. 6. Considerações estatísticas O projeto tem três finalidades: a) conhecer a realidade dos pacientes em biológico, b) estudar a sobrevida dos tratamentos e c) estudar a associação dos eventos adversos com os tratamentos. Para a estatística descritiva, os dados serão tabulados em índices, calculando media e desvio padrão, freqüências e medianas e curvas de sobrevida, nas quais a variável critica será a interrupção do tratamento ou o evento adverso, dependendo da finalidade da analise. Os resultados serão expressos em freqüências absolutas e relativas, e como incidência pacientes / ano. Para calcular o risco de eventos adversos específicos, será comparada a freqüência do evento nas duas coortes (registro e grupo controle) e será expresso com um intervalo de confiança de 95%. Será calculado o poder estatístico do estudo para cada evento adverso especifico. Certos eventos adversos podem ocorrer em pacientes que tenham tomado mais de um medicamento biológico. A atribuição a um ou outro medicamento depende do tipo de evento adverso. Um evento adverso de evolução rápida será atribuído ao medicamento que o paciente esteja usando naquele momento enquanto um de evolução lenta, como 11

12 uma neoplasia, será atribuído a todos os imunossupressores já usados. Quanto ao modo de analisar os períodos nos quais teremos exposição a mais de um biológico, será definido um novo período de exposição denominado exposição combinada e o evento adverso será atribuído aos tratamentos combinados. 7. Outros aspectos 7.1. Notificação de eventos adversos suspeitos a ANVISA O registro de um evento adverso grave no BIOBADABRASIL não exime da obrigação de comunicar tal evento a ANVISA quando o medico suspeita que tenha um nexo de causalidade com um determinado medicamento Financiamentos A Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) promove e patrocina este projeto que é totalmente desvinculado da indústria farmacêutica. Os dados deste projeto são de propriedade exclusiva da mesma sociedade. Os serviços que participarão do projeto receberão treinamento, materiais, equipamentos e uma Bolsa de Incentivo a Pesquisa da Sociedade Brasileira de Reumatologia Responsáveis científicos do BIOBADABRASIL Investigador principal: David Cezar Titton Investigadores colaboradores: André Luis Shinge Hayata, Hellen Mary da S. Carvalho, Inês Silveira, Lucila Stange e Roberto Ranza. Coordenação do projeto e monitoria: Sociedade Brasileira de Reumatologia Responsável para a análise dos dados (estatístico): Sociedade Brasileira de Reumatologia 7.4. Endereços e telefones de interesse Sociedade Brasileira de Reumatologia: Av. Brigadeiro Luiz Antonio, conjs 93-94, CEP São Paulo, SP. Fone/Fax: 55 (11) rbreumatol@terra.com.br, sbre@terra.com.br Site ANVISA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA: Rede Nacional de Centros de Informação Toxicológica RENACIAT SEPN 511 Edifício Bittar II Bloco A 2º andar, Brasília/DF Telefone: (61) / / , Fax: (61) Site: toxicologia@anvisa.gov.br ou renaciat@anvisa.gov.br 12

13 Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos CNMM: SEPN 515, bloco B, 2 andar, sala 2, Edifício Ômega, CEP , Brasília/DF Telefone/Fax (61) , 8. Referências Bibliográficas 8.1 Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, Ruiz-Montesinos D, Erra A, Cobo Ibanez T, Gomez-Reino JJ, Study Groups EB. All cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis Feb Gomez-Reino JJ, Carmona L, Descalzo MA, Biobadaser Group. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum, 2007;57(5): Descalzo MA. Comité científico de BIOBADASER y Grupo de estudio de BIOBADASER. Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER): informe de la situación, 26 de enero de Reumatol Clin. 2007;3(1): Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas. Rev Esp Reumatol 2002;29(6): ; 8.5 L Carmona, JJ Gómez-Reino, V Rodríguez-Valverde, MD Montero, E Pascual- Gómez, E Martin Mola, L Carreño, M Figueroa, BIOBADASER Group. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005; 52(6): ; 8.6 Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral. Rev Esp Reumatol 2003;30(3):119-23; 8.7 Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral. Rev Esp Reumatol 2003; 30(10)554-64; 8.8 Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD, Comité Científico de BIOBADASER. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. A multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48(8):2122-7; 8.9 Carmona L. Registro de acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas: BIOBADASER. Rev Esp Reumatol 2004 :31(4):210-3; 8.10 Comité Científico de BIOBADASER.BIOBADASER: Informe de situación semestral.rev Esp Reumatol 2004; 31(8)479-91; 8.11 L Carmona, JJ Gómez-Reino, R González, Grupo de Estudio BIOBADASER. Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER): Informe de situación a 14 de enero de Reumatol Clin 2005; 1(2):95-111; 8.12 L Carmona, R González. Espondiloartritis BIOBADASER. Reumatol Clin 2005; 1(Suppl 1): S12-5; 13

14 8.13 Gomez-Reino JJ, Carmona L, BIOBADASER Group. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Res Ther 2006; 8:R29-32; 8.14 Carmona L, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Group. Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER. Arthritis Res Ther 2006 Apr 18;8(3):R72-75; 8.15 Gómez-Reino JJ, Carmona L:.Recommendations to lower the risk of tuberculosis in patients treated with tumour necrosis factor alpha antagonists. Acta Reumatol Port. 2006;31(3);201-3; 14