RELATÓRIO DE 31/12/2009

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1 REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS BIOBADABRASIL RELATÓRIO DE 31/12/2009 Autores: David C. Titton ** (Coordenador), André L. Hayata**, Hellen M. Carvalho**, Inês G. Silveira**, José R. Miranda*, Lucila S. Rezende**, Roberto Ranza**, Manoel B. Bertolo*, Morton A. Scheinberg*, Paulo Louzada Jr.*, Thelma Skare*, Vander Fernandes*, Washington Bianchi*, Iêda M. Laurindo (Presidente SBR ) *Investigador BiobadaBrasil ** Assessoria do BiobadaBrasil e Investigador Agradecimento especial aos demais investigadores, sub-investigadores, coordenadores e ao BIOBADASER - Unidade de Investigação da Sociedade Espanhola de Reumatologia APOIO Sociedade Brasileira de Reumatologia 1

2 1. INTRODUÇÃO: BiobadaBrasil é um estudo observacional prospectivo de duração indeterminada, promovido pela Sociedade Brasileira de Reumatologia - SBR, compartilhando dados com países ibero-americanos BIOBADAMERICA, contando com o apoio e orientação da Sociedade Espanhola de Reumatologia - SER e do seu registro, o BIOBADASER. Necessidade antiga dos reumatologistas brasileiros, o registro nacional foi uma das recomendações do I Fórum de Biológicos da SBR em julho de 2007, iniciado com a assinatura do contrato entre SBR, PANLAR e SER em novembro do mesmo ano. A equipe de implantação passou por um treinamento on line pelo BIOBADASER, traduziu e adaptou documentos deste registro e constituiu os centros do BiobadaBrasil I fase de treinamento do projeto. Em 26 de agosto de 2008, o projeto foi aprovado pelo CEP do Hospital de Clínicas da UFPR e iniciado o recrutamento de pacientes. O projeto também foi aprovado pelos CEPs do Hospital São Lucas da PUCRS, Hospital de Base do DF, Hospital de Clínicas de Uberlândia e Centro de Reumatologia de Osasco SP, demais centros do BiobadaBrasil I. Em maio de 2009 concluída a fase de implantação, apresentado o projeto na XX Jornada Brasileira e Norte Nordeste de Reumatologia e aberto o BiobadaBrasil para todos os sócios efetivos da SBR. O BiobadaBrasil é patrocinado pela SBR, contando com a parceria da indústria farmacêutica. Tem como sede o endereço da SBR em São Paulo e utilizará os meios de divulgação da sociedade (Boletim, Revista e site). O principal objetivo é monitorar uma amostragem significativa de pacientes em terapia biológica com todas as peculiaridades do mundo real. Participam deste registro pacientes que iniciem ou que estiverem em terapia biológica para doença reumática (uso aprovado ou compassivo), com um grupo controle de pacientes com Artrite Reumatóide ou com Espondilite Anquilosante, sem uso de biológicos. A inclusão é on line, com dados do paciente, do tratamento e de eventos adversos. O controle de qualidade do projeto inclui uma monitoria on line, contínua, complementada por ligações aos pacientes e uma visita anual aos centros. Relatórios semestrais estarão disponíveis nos sites da SBR(reumatologia.com.br) e do BiobadaBrasil(biobadaser.ser.es/biobadamerica/Brasil). Sociedade Brasileira de Reumatologia 2

3 2. N DE CENTROS E DE PACIENTES EM 2009: A implantação do BiobadaBrasil pode ser visualizada na Figura 1 N de centros e de pacientes no ano de 2009, com a consolidação do projeto demonstrada por: N de Centros Ativos: dos cinco centros da fase de implantação, atingimos 18 centros em dezembro, N de Pacientes Incluídos: de 42 pacientes em janeiro, chegamos a 850 em dezembro deste ano. Figura 1 Número de Centros e de Pacientes em 2009 Na Tabela 1 Centros Ativos em Dezembro de 2009 são identificados os centros ativos em dezembro de 2009, distribuídos em nove dos vinte e cinco estados do Brasil, com centros em hospitais universitários e em clínicas de reumatologia, uma amostra significativa da reumatologia no nosso país e dos pacientes reumáticos em uso de biológicos. Em 2010 pretendemos ter um centro de cada unidade da federação e em todas as regiões. Sociedade Brasileira de Reumatologia 3

4 Tabela 1 Centros Ativos em Dezembro de Hospital de Clínicas da UFPR - CURITIBA PR 2 Hospital são Lucas da PUCRS - PORTO ALEGRE RS 3 Hospital de Clínicas da Universidade Federal Uberlândia MG 4 Centro de Reumatologia de Osasco - OSASCO SP 5 Hospital de Base do Distrito Federal - BRASÍLIA DF 6 Santa Casa de Misericórdia - RIO DE JANEIRO RJ 7 Hospital Universitário Evangélico CURITIBA PR 8 Hospital Geral Universitário HGU - CUIABÁ MT 9 Hospital das Clínicas-USP-RP - RIBEIRÃO PRETO SP 10- Hospital das Clínicas da Unicamp - CAMPINAS SP 11- Hospital das Clinicas da UFP - RECIFE PE 12- Hospital Abreu Sodré-AACD - SÃO PAULO SP 13- Hospital Universitário da UFS - ARACAJU SE 14- Artrocenter Clínica Médica LTDA TAUBATÉ SP 15- Hospital da Santa Casa - BELO HORIZONTE MG 16- Hospital Universitário Pedro Ernesto-UERJ - RIO DE JANEIRO RJ 17- Universidade Federal do Triângulo Mineiro - UBERABA MG 18- Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina SP 3. DESCRIÇÃO DOS PACIENTES: Na Tabela 2 verificamos que o registro é constituído principalmente por mulheres, com idade média de quarenta e oito anos no início da doença reumática e que a doença que predomina é a Artrite Reumatóide - AR (71%), seguida por Espondilite Anquilosante - EA (15%), que também constituem a coorte interna de controle do projeto. Dado muito importante desta mesma tabela é que a duração média da doença no início do tratamento é de dez anos, com desvio padrão de 8,16 anos, indicando que o tratamento agressivo destas doenças reumáticas ainda tem um início tardio, com repercussões na qualidade de vida e capacidade laborativa desta população em idade economicamente produtiva. Os tratamentos e eventos adversos serão analisados nos capítulos posteriores deste relatório. Sociedade Brasileira de Reumatologia 4

5 Tabela 2 Descrição dos Pacientes e Diagnósticos N de Pacientes: 850 N de Tratamentos: 960 N de Eventos Adversos: 333 Mulheres: 621 (63%) Idade no Início do Tratamento (DP) 48 anos (13,34) Duração da doença no Início do Tratamento: Média = 10 anos (DP = 8,16) DIAGNÓSTICOS: N (%) Artrite Reumatóide: (71) Psoríase:...06 (01) Espondilite Anquilosante: (15) Doença de Still:...04 Artrite ou Espondilite psoriásica:...47 (06) Vasculite:...03 Artrite Idiopática Juvenil:...31 (04) Doença de Behçet:...02 Lúpus Eritematoso Sistêmico:...09 (01) Overlap:...01 Artrite Enteropática:...08 (01) Policondrite recidivante...01 Espondiloartrite indiferenciada:...06 (01) Sínd. SAPHO, Uveite:...02 Na Tabela 3 são identificadas as comorbidades que estavam presentes quando foi iniciado o tratamento, destacando-se: Hipertensão Arterial (23% dos pacientes): frequente nesta faixa etária e grande fator de risco para eventos cardiovasculares, especialmente quando acompanhada de doenças reumáticas que, por suas características e de seus tratamentos, também são fatores de risco; Tabagismo (12% dos pacientes): reconhecido como principal fator ambiental para o aparecimento e agravamento de Artrite Reumatóide; Osteoporose (9%): comorbidade comum neste grupo de pacientes, mulheres de meia idade, acentuado pelas doenças reumáticas, suas consequências e seus tratamentos; Hipercolesterolemia, diabetes, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca congestiva também são comorbidades freqüentes neste grupo de pacientes, com reconhecidos riscos quando presentes. No registro também há uma busca ativa de hepatites B/C, câncer e outras comorbidades, mesmo anteriores ao início do tratamento. O caso de linfoma citado ocorreu no grupo controle. As comorbidades serão objeto de análises detalhada na evolução do projeto. Sociedade Brasileira de Reumatologia 5

6 Tabela 3 Comorbidades presentes no início do tratamento Comorbidade Soma Porcentagem HAS ,94 Fumante ,88 Osteoporose 78 9,18 Hipercolesterolemia 46 5,41 Diabetes 44 5,18 Cardiopatia isquêmica 14 1,65 DPOC 9 1,06 ICC 8 0,94 Câncer (exceto linfoma) 7 0,82 Hepatite por Vírus B s/ HBsAg+ 5 0,59 Insuficiência renal 5 0,59 Hepatite por Vírus C 4 0,47 Hepatite por Vírus B c/ HBsAg+ 1 0,12 Linfoma 1 0,12 Infecção por Epstein Barr 0 0,0 Todos Na Tabela 4 estão identificadas as drogas modificadoras de doença em uso quando do início do tratamento do registro, destacando-se que metotrexato (70%) e glicocorticóides (62%) são utilizados pela maioria dos pacientes, demonstrando que estão sendo seguidos as recomendações atuais; antimaláricos (26%) e leflunomida (25%) são drogas utilizadas com muita freqüência no nosso meio e sulfassalazina e outros DMARDs são pouco utilizados, isolados ou em combinações. Tabela 4 Drogas Modificadoras de Doença (DMARD) no início do tratamento DMARD Soma Porcentagem Metotrexato ,21 Glicocorticóides ,77 Antimalárico ,63 Leflunomida ,31 Sulfassalazina 86 8,96 Azatioprina 23 2,40 Ciclosporina 12 1,25 Mesalazina 3 0,31 Sais de ouro 1 0,10 Ciclofosfamida 0 0,0 4. TRATAMENTOS: Nos tratamentos registrados na Tabela 5, representados por 960 tratamentos em 850 pacientes, deve ser observado que: Sociedade Brasileira de Reumatologia 6

7 Os controles = 233 tratamentos, são pacientes com AR ou EA, sem uso de biológico, nossa coorte interna de controle, um controle para cada paciente com biológico; Como temos 603 paciente com AR e 127 com EA, estão incluídos no registro 730 pacientes com AR ou EA, 497 pacientes com biológico e apenas 233 controles, demonstrando que o grupo de controle está incompleto; Os 960 tratamentos foram realizados nos 850 pacientes incluídos; excluindo os 233 pacientes controles e os respectivos tratamentos destes totais, teremos 727 tratamentos em 617 pacientes, cerca de 1,18 tratamentos/paciente; O tocilizumabe ainda não foi incluído pelo BIOBADASER no nosso programa, apesar de aprovado no nosso país e incluído no nosso protocolo. O anakinra consta no nosso programa mais não foi aprovado no nosso país. Quanto à freqüência dos demais biológicos registrada na mesma tabela, o infliximabe foi o mais utilizado, seguido pelo adalimumabe e etanercepte, aparecendo também o uso significativo de abatacepte e rituximabe. Como um registro de pacientes reais na vida real, esta distribuição traduz o acesso aos biológicos, preferência dos investigadores e diversos outros fatores envolvidos na indicação do tratamento em diferentes cidades do país. Como um registro em consolidação, dados como sobrevida, efetividade e troca de tratamentos ainda não são oportunos, devendo ser analisados com um número maior de pacientes, tratamentos e tempo de acompanhamento. Tabela 5 Dados por Tratamento Tratamento Soma Porcentagem Infliximabe ,33 << Controles >> ,27 Adalimumabe ,15 Etanercepte ,13 Abatacepte 45 4,69 Rituximabe 33 3,44 Total Na Tabela 6 são descritos os motivos de suspensão do tratamento com biológico neste grupo de 850 pacientes e 960 tratamentos. Na análise destes dados verifica-se que: Sociedade Brasileira de Reumatologia 7

8 Ineficiência ou perda de efetividade foi o principal motivo de suspensão do tratamento, representando 56% dos pacientes que interromperam o biológico; Eventos Adversos foram o motivo de interromper o biológico em 35% de suspensão do tratamento; os dados destes eventos serão analisados no capítulo seguinte deste relatório. Outros motivos ocorreram em menos de 10% das suspensões, sendo identificado a remissão em apenas um paciente, a morte em outro e a gravidez em outra. Tabela 6 Dados por motivo de suspensão do tratamento Motivo da suspensão Soma Porcentagem Ineficiência ou perda de efetividade 89 55,63 Evento Adverso 56 35,00 Outro 12 7,50 Gravidez 1 0,63 Morte de paciente 1 0,63 Remissão 1 0,63 Total Na Tabela 7 são apresentados os dados por motivo de suspensão do tratamento e droga, com o número de pacientes que suspenderam por motivo de interrupção e por droga e o respectivo porcentual do total de pacientes em tratamento com o biológico, devendo ser observado que: Nos controles incluímos pacientes com doença ativa, estável e neles a busca de eventos adversos pode não ser tão rigorosa quanto nos com biológicos; Um paciente controle com o evento adverso de morte não foi lançado como tendo interrompido o tratamento por este motivo, por desconhecimento do investigador, corrigido depois da elaboração deste quadro; O número de pacientes com os diversos biológicos é muito diferente; O número de pacientes, de tratamentos e de eventos adversos ainda não é tão expressivo. Chama a atenção nesta Tabela 7 que: O número de suspensões por ineficiência, perda de efetividade e evento adverso, foi muito superior no grupo tratamento com biológico do que no grupo controle; Sociedade Brasileira de Reumatologia 8

9 Com todos os biológicos tivemos suspensões pelos diferentes motivos, com o número de interrupções do tratamento com o infliximabe por ineficiência ou perda de efetividade, sendo superior ao dos demais biológicos, lembrando que é a droga utilizada pela maior número de pacientes e há mais tempo. Tabela 7 Dados por motivo de suspensão do tratamento e droga Motivo da suspensão N=233 (%) Controles N=320(%) Infliximab N=203 (%) Adalimumabe N=126 (%) Etanercepte N=45 (%) Abatacepte N=33 (%) Rituximabe N=960(%) TOTAL Ineficiência ou perda de efetividade 1 (0) 57 (18) 19 (9) 10 (8) 1 (2) 1 (3,0) 89 (9) Evento Adverso 1 (0) 31 (10) 15 (7) 6 (5) 2 (4) 1 (3,0) 56 (6) Outro 1 (0) 5 (2) 3 (1) 1 (0) 1 (2) 1 (3,0) 12 (1) Gravidez 0 (0) 0 (0) 1 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0) Morte 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (0) Remissão 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 1 (0) Total 3 (1) 93 (29) 38 (19) 17 (13) 6 (13) 3 (9) 160 (17) 5. EVENTOS ADVERSOS: O estudo do evento adverso é um dos objetivos principais da existência de um registro frente a novas terapias. A detecção de eventos inesperados em uma população com características raciais, genéticas, sociais e ambientais próprias é de enorme relevância. Até o momento, no nosso registro, não houve identificação de evento adverso não relatado previamente. A tabela 8 apresenta a freqüência e porcentagem de eventos adversos por grupamento de doenças. Foram detectados 333 eventos adversos em 960 tratamentos, de um total de 850 pacientes em uso de biológicos e controles. O principal evento adverso foi infecção, quase 50% do total, seguido de doenças da pele e subcutâneo. Eventos relacionados ao local de aplicação do medicamento foram baixos, menor que 3%. A soma dos eventos adversos cardiovasculares não chegou a 4%. Sociedade Brasileira de Reumatologia 9

10 O uso de novas terapêuticas resulta em maior vigilância para novos casos de câncer. Na tabela 8 são descritos seis casos de neoplasia. Um destes pacientes com sinovite vilonodular e classificado como evento não grave; outro paciente tinha um tumor benigno hipofisário, classificado como grave. Dos quatro pacientes com neoplasia maligna, dois eram do grupo controle (câncer de mama e de colo uterino) e os outros dois, em uso de biológico, tiveram o diagnóstico de adenocarcinoma de pequenas células e câncer de mama. Tabela 8 Frequência de Eventos Adversos por Grupo de Doenças em pacientes em uso de agentes biológicos e controles Evento Adverso N % Doenças Infecciosas ,05 Doenças da pele e do tecido subcutâneo 35 10,51 Procedimentos médicos e cirúrgicos 24 7,21 Doenças do aparelho digestivo 15 4,50 Doenças do sistema imune 13 3,90 Doenças do Tecido Conjuntivo e Osteomuscular 10 3,00 Reações no local de administração da droga 9 2,70 Investigações 8 2,41 Doenças vasculares 8 2,41 Doenças mediastinais, torácicas e respiratórias 8 2,41 Transtornos nutricionais e metabólicos 7 2,10 Doenças do Sistema Nervoso 7 2,10 Neoplasias benignas,malignas e inespecíficas(cistos,pólipos) 6 1,80 Doenças cardíacas 5 1,50 Doenças endócrinas 4 1,20 Doenças do aparelho urinário 4 1,20 Doenças oculares 3 0,90 Doenças hepatobiliares 3 0,90 Doenças hematológicas 1 0,30 Doenças do ouvido e labirinto 1 0,30 Doenças da mama e sistema reprodutivo 1 0,30 Transtornos psiquiátricos 1 0,30 TOTAL Na Tabela 9 estão identificados os tratamentos concomitantes quando o evento adverso aconteceu, exclusivamente do grupo de 333 eventos adversos e não representando o total de pacientes. Estes dados serão utilizados no futuro em análises, mas levantam algumas questões intrigantes como: Sociedade Brasileira de Reumatologia 10

11 1. Apenas 35% dos nossos pacientes com eventos adversos estão fazendo o uso de cálcio e vitamina D e 13% de bisfosfonados, quando 62% dos pacientes do registro estão utilizando glicocorticóides (Tabela 2); 2. Apenas 32% dos pacientes com eventos adversos usam ácido fólico quando 70% dos pacientes do registro usam metotrexate (Tabela 2). Tabela 9 Dados por Tratamento Concomitante no início do Evento Adverso Tratamento concomitante Soma Porcentagem Cácio e Vitamina D ,14 Ácido fólico ,83 AINH ,93 Paracetamol 77 23,12 Omeprazol 66 19,82 Inibidores da ECA 59 17,72 Bisfosfonados 42 12,61 ISRS 28 8,41 Antidepressivos tricíclicos 25 7,51 Hipoglicemiante oral 14 4,20 Opióides 10 3,00 Benzodiazepínicos 9 2,70 Estatinas 6 1,80 Anticoagulante 3 0,90 Isoniazida 3 0,90 Todos As tabelas 10 e 11 apresentam outras informações sobre o evento adverso principal na população estudada que são as infecções. Entre os locais mais freqüentes de infecção estão o trato urinário, as vias aéreas superiores e a pele. Dos 160 pacientes com infecção, 22 foram classificados como graves, incluindo dois casos de tuberculose Sociedade Brasileira de Reumatologia 11

12 miliar e um caso de tuberculose pulmonar, em pacientes usando anti-tnf, mesmo tendo realizado investigação de tuberculose latente. Tabela 10 Dados por Local de Infecção Localização Soma Porcentagem ITU 41 25,31 Vias aéreas superiores 32 19,75 Pele 30 18,52 Pneumonia 15 9,26 Seios paranasais 14 8,64 Artrite 4 2,47 Bronquite 4 2,47 Outros 4 2,47 Genitais 3 1,85 Ocular 3 1,85 TBC 3 1,85 Intra-abdominal 2 1,23 Estomatite 1 0,62 Osso 1 0,62 Músculo 1 0,62 Ouvidos 1 0,62 Pielonefrite 1 0,62 Prótese articular 1 0,62 Sepsis sem foco 1 0,62 Total Em quase 70 % dos pacientes com quadro infeccioso não foi isolado o agente causador como demonstra a tabela 9. Descritos nove casos de Herpes Zoster. Tabela 11 Dados por Germes no Evento Adverso Germe Soma Porcentagem Desconhecido ,87 Vírus 15 9,93 Bactérias Gram ,61 Bactérias Gram + 9 5,96 Fungos 4 2,65 Micobactérias 4 2,65 Parasitas 2 1,32 Sociedade Brasileira de Reumatologia 12

13 Na tabela 12 são descritos os dados por gravidade do evento adverso. Evento adverso grave neste estudo é aquele que: produz a morte ou coloca a vida em perigo, necessite de internação ou prolongue uma internação, determine uma incapacidade persistente ou importante, determine malformações congênitas ou mesmo a gravidez. Embora um número significativo de pacientes apresentasse eventos adversos, com um porcentual de 39%, destes apenas 13,6% foram considerados graves. Entre os 45 casos graves, ocorreu uma gravidez em uso de biológico e dois eventos fatais em todo o registro. Uma paciente do grupo controle teve morte súbita por Infarto Agudo do Miocárdio confirmado e um paciente em uso de biológico faleceu devido a infecção pelo vírus Influenza H1N1 Tabela 12 Dados por Gravidade do Evento Adverso Gravidade Soma Porcentagem Não grave ,80 Grave 45 13,60 Fatal 2 0,60 Total Concluindo podemos informar que, até o momento, o registro brasileiro brasileiro de monitorização de terapias biológicas em doenças reumáticas BiobadaBrasil, apresentou dados gerais semelhantes à literatura internacional. Sociedade Brasileira de Reumatologia 13