Imunossupressão e transplantes: Perspectivas atuais e futuras. Immunosuppression and transplantation: Current and future perspectives

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1 1 Imunossupressão e transplantes: Perspectivas atuais e futuras Immunosuppression and transplantation: Current and future perspectives 1- Marcelo Weinstein Teixeira 2- Cleuza Maria de Faria Rezende 1-Professor Assistente do Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal da Universidade Federal Rural de Pernambuco DMFA/UFRPE. Doutorando em Ciência Animal pela Universidade Federal de Minas Gerais UFMG. 2-Professora Doutora do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG. Resumo O número de transplantes de órgãos em humanos e animais tem sofrido um crescimento significativo nos últimos anos, principalmente após o desenvolvimento de técnicas mais modernas e seguras para a imunossupressão. Outros fatores como o aprimoramento das técnicas operatórias, progresso na seleção dos doadores e receptores, aprofundamento nos conhecimentos dos mecanismos de rejeição, desenvolvimento de técnicas auxiliares no controle da rejeição e a descoberta de potentes antibióticos para o controle da infecção, contribuíram com o aumento substancial na sobrevida do enxerto e do paciente receptor. Porém, complicações como infecção recorrente, neoplasia, toxicidade dos imunossupressores ou rejeição crônica, ainda persistem e novas alternativas precisam ainda surgir. O presente estudo pretende rever os mecanismos de barreiras orgânicas aos transplantes, bem como comentar alternativas atuais e futuras para minimizar o problema da rejeição. Palavras-chave: Transplantes, imunossupressão, rejeição.

2 Abstract 2 The organs transplants number in humans and animals has long-suffering a significant growth in the last years, mainly after the dependable and most modern development of techniques for the immunological tolerance. Others factors as the high quality of the surgical techniques, progress in the selection of the donors and receivers, deepening in the knowledge of the mechanisms of rejection, development of techniques you will help in the control from the rejection and the discovery of powerful antibiotics for the control from the infection, they contributed with the substantial increase in the overlife of him graft and of the sick receiver. However, complications as persistent infection, neoplasia, toxicity of the immunosuppressives drugs or chronic rejection still they persist and new alternatives are necessary still arise. The present I study intends review the organic mechanisms of barriers to the transplants, as well as comment future and present alternatives to minimize the problem from the rejection. Keywords: Immunossupression, transplantation, rejection. Introdução Historicamente, a idéia de se fazer transplantes pode ter sido inspirada na mitologia grega, quando há séculos acreditava-se em híbridos de homem-animal. Na idade média existiram relatos de transplantes de dentes, nariz e até membros, mas com resultados quase sempre desastrosos. Os transplantes nasais eram realizados para corrigir lesões decorrentes da Sífilis, muito comuns na época, utilizando enxertos de pele do próprio indivíduo (autoenxerto). As principais contribuições destas primeiras experiências foram técnicas cirúrgicas, como a descrita por Tagliacozzi em 1596, as quais são até hoje utilizadas como base das cirurgias plásticas 1.

3 3 As técnicas modernas de transplantes se baseiam nos princípios da anastomose vascular introduzidas no começo do século XX e no conhecimento e controle da imunologia da rejeição, ocorrida nos últimos 50 anos 2. Os maiores índices de sucesso com transplantes vieram com o advento das drogas imunossupressoras que revolucionaram o meio médico-científico a partir dos anos 60, com o surgimento da azatioprina. A azatioprina é um imunossupressor eficaz, mas pouco seletivo, por impedir a proliferação inespecífica de células ativadas. Após 1975 com o desenvolvimento da ciclosporina, que interfere na produção das linfocinas, portanto mais específica, houve um grande salto nas cirurgias para transplantes de órgãos entre humanos, como o rim, coração e fígado 2,3. Na prática clínica, os transplantes visam preencher falhas ou melhorar um déficit funcional. A menos que doador e receptor sejam geneticamente idênticos, os antígenos do enxerto são capazes de provocar resposta imunológica desencadeando a rejeição 4. Um transplante pode estimular os vários mecanismos de imunidade celular e humoral, específicos e não-específicos. Na verdade os linfócitos T são o pivô na rejeição dos transplantes e muitos dos conhecimentos sobre a fisiologia e função das células T advém dos estudos dos transplantes. A necessidade de se evitar a rejeição levou ao desenvolvimento de novas drogas imunomoduladoras e a pesquisas sobre uma maneira de se induzir tolerância aos tecidos transplantados 1,4. O presente estudo pretende rever os mecanismos de barreiras orgânicas aos transplantes, bem como comentar alternativas atuais e futuras para minimizar o problema da rejeição.

4 Revisão de Literatura 4 Transplantes Os transplantes ou enxertos podem ser classificados de acordo com a sua origem em: autoenxerto (ou enxerto autólogo), isoenxerto (ou enxerto isólogo), aloenxerto (ou enxerto homólogo) e xenoenxerto (ou enxerto heterólogo). Enxertos no mesmo indivíduo (autoenxertos) ou entre animais geneticamente idênticos, como os gêmeos monozigóticos (isoenxertos), são tolerados pelo receptor por não expressar antígenos estranhos e conseqüentemente não ativar resposta de rejeição. Enxertos entre animais geneticamente não idênticos são rejeitados, com uma velocidade que é dependente de onde estão localizadas as diferenças genéticas. O aloenxerto ocorre entre indivíduos da mesma espécie, porém geneticamente diferentes. Neste caso as células do aloenxerto manifestarão aloantígenos que serão reconhecidos como estranhos pelo hospedeiro. A disparidade genética máxima, porém, se dá entre membros de diferentes espécies (xenoenxerto), sendo o enxerto rapidamente rejeitado, seja pela presença de anticorpos IgM naturais no receptor ou pela rejeição rápida mediada por células. Se os problemas imunológicos do xenoenxerto fossem dominados, a utilização de animais como doadores poderia aliviar a escassez mundial de órgãos para transplantação 4,5,6. Tanto doadores vivos quanto cadáveres são utilizados nas cirurgias de transplantes. Doadores vivos são utilizados quando o organismo puder repor ao doador o material retirado, como o sangue, medula óssea e fragmento de órgão (e.g. fígado), ou quando se tratar de órgãos pares (e.g. rim). O conceito de cadáver como doador se baseia no fato de que os tecidos e órgãos do corpo não morrem todos ao mesmo tempo; vários deles podem ser retirados após a morte cerebral. A morte cerebral, diagnosticada por exame físico e eletro-encefalograma (EEG), substituiu nos últimos anos a parada cardíaca como parâmetro para a doação dos órgãos, por ser segura quanto ao prognóstico e permitir maior viabilidade dos órgãos doados 4.

5 5 Apenas recentemente, com o entendimento do fenômeno da rejeição, passou-se a compreender a razão da maioria dos insucessos em transplantes, provocando a morte do tecido ou órgão transplantado. A rejeição pode ser prevenida pela seleção do doador baseada na histocompatibilidade, e com o uso de imunossupressores. A destruição tecidual associada com a rejeição do transplante decorre da ação de macrófagos ativados e células citotóxicas T 7. As células T possuem um papel central na rejeição a transplantes. Experimentos com roedores nascidos com agenesia de timo congenitamente, ou retirado cirurgicamente ao nascimento, demonstraram que por não possuir células T maduras os mesmos não apresentavam rejeição aos transplantes. Porém, ao inocular células T de um animal de mesma linhagem, a capacidade de rejeitar enxerto pôde ser restituída. Na realidade, os anticorpos causam danos ao enxerto e os macrófagos estão envolvidos nas reações inflamatórias no tecido enxertado; no entanto, nem células B (produtoras de anticorpos) nem macrófagos possuem um papel suficiente ou necessário na rejeição e estas células dependem da ação das células T, especialmente na rejeição primária 2. O estudo da rejeição de enxertos de pele em camundongos levou à descoberta dos complexos principais de histocompatibilidade (MHC), que atuam na apresentação de antígenos aos linfócitos. Estas moléculas são classificadas em duas classes (I e II) e têm participação importante no mecanismo de atuação dos linfócitos T. Os linfócitos T envolvidos na rejeição só reconhecem peptídios do doador em associação com os antígenos MHC presentes no enxerto 4,7,8. A rejeição hiper-aguda, a qual pode ocorrer nas primeiras 24 horas após o transplante, é mediada por anticorpos anti-doador pré-formados no receptor e pelo complemento, ou pode ocorrer até cinco dias após, sendo mediada por ativação de células T sensibilizadas. Rejeição aguda ocorre em uma semana ou mais e está associada à resposta imunomediada de células T do receptor contra o enxerto.

6 6 Finalmente, a rejeição crônica está associada com o declínio gradual da função do enxerto, que resulta da ação de fatores humorais, complexos imunes, reação celular lenta e recorrência de doença. A rejeição não deve ser vista como um fenômeno de tudo ou nada, mas como um processo gradual 1,2. A despeito do marcante progresso na clínica dos transplantes de órgãos nas duas últimas décadas, problemas significativos ainda precisam ser resolvidos. Esses problemas incluem rejeição, infecção oportunista, neoplasias, complicações metabólicas e toxicidade das drogas imunomediadoras 9. Portanto, torna-se imperativo que novos modelos de tolerância sejam experimentados, incluindo a associação de métodos e drogas no intuito de minimizar os efeitos colaterais de ambos 9,10. Imunossupressão As terapias imunossupressoras têm apresentado uma rotina crescente, tanto na Medicina Veterinária quanto na Medicina Humana. Estes métodos são empregados principalmente no tratamento de doenças auto-imunes, nas reações de hipersensibilidade e nos casos de transplantes de órgãos e tecidos. Apesar do índice crescente de transplantes e a concomitante utilização de agentes imunossupressores, tem se observado sensível redução na morbidade e mortalidade de pacientes submetidos à medicação continuada, o que comprova os avanços obtidos nesta área 12. Os métodos disponíveis para a inibição das respostas imunes podem ser classificados em dois grupos principais, imunossupressão inespecífica e imunossupressão específica. A imunossupressão inespecífica se baseia em procedimentos (e.g. radiação X), utilização de anti-inflamatórios esteróides (e.g. prednisona) e drogas citotóxicas (e.g. azatioprina) que inibem a divisão celular de um modo inespecífico, reduzindo as respostas de células sensíveis a antígenos. Essa abordagem é um tanto precipitada e relativamente perigosa, já que também se pode

7 danificar severamente outras populações celulares, diminuindo as possibilidades de defesa do organismo A imunossupressão específica é dirigida ao bloqueio seletivo e reversível da atividade do sistema imune, principalmente no que tange à atividade das células T. Um dos fatos mais importantes no desenvolvimento de alotransplantes foi o aparecimento de agentes imunossupressores potentes e mais seletivos. Apesar dos efeitos benéficos comprovados destas novas drogas, o custo proveniente da aplicação continuada nos pacientes tem prejudicado a popularização das mesmas 11,12. Dentre os mais utilizados podemos citar: Ciclosporina (Sandimmun) Se trata de um polipeptídeo derivado de duas espécies de fungo (Tolyplocadium inflatum e Cylindrocarpon lucidum). A ciclosporina atua no bloqueio da transdução de sinais e impede a produção de interleucina (IL-2) e interferon pelas células T 10. Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas pelas células T ativadas 11,12. Embora a ciclosporina possa ser usada isoladamente, normalmente é utilizada associada a outras drogas tal como a azatioprina e/ou prednisona, permitindo a redução das dosagens individuais devido ao sinergismo entre as drogas. Dentre os efeitos colaterais destaca-se a hipertensão arterial refratária, diabetes, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e edema gengival. As nefropatias merecem atenção especial, pois a ciclosporina pode causar vasoconstrição das arteríolas pré-glomerulares levando a hipoperfusão glomerular. Portanto, a monitorização do nível sangüíneo da ciclosporina é importante na determinação da dosagem de manutenção da droga. As neoplasias decorrentes dos tratamentos imunossupressores também ocorrem com a ciclosporina e suas combinações 12.

8 Tacrolimus (FK 506, Prograf) 8 É um antibiótico macrolídeo isolado da cultura de um microorganismo Streptomyces tsukunaensis, com mecanismo de ação semelhante a ciclosporina. O tracolimus inibe diretamente a calcineurina impedindo a liberação da interleucina-2 responsável pela ativação dos linfócitos T 11,13. Como resultado desta ação molecular, a droga inibe especialmente a resposta imune mediada por células. Os efeitos colaterais do tracolimus se assemelham aos da ciclosporina, que em pacientes humanos tem causado hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes e hiperplasia gengival. Nos animais ainda são necessários estudos específicos, devido à menor incidência de tratamentos em longo prazo. A maior queixa nos animais tem sido relacionada aos efeitos nefrotóxicos em cães 13,14. Jiang e Kobayashi (1999) 10, em trabalho comparativo entre ciclosporina A e tracolimus (FK 506), citaram que ambos bloqueiam as vias de transdução do sinal cálcio dependente do receptor das células T, inibindo a ativação das mesmas. Observações mais recentes mostram que apesar do efeito semelhante, as duas drogas possuem um padrão de imunossupressão diferente quando testados in vitro. Tracolimus é 10 a 100 vezes mais potente que a ciclosporina A na inibição da produção de IL2, proliferação de células T e produção de outras citocinas in vitro. Este experimento comprovou a eficácia de ambas as drogas, revelando superioridade do tracolimus com relação a ciclosporina dose-dependente. Tracolimus pode ser associado a outras drogas, diminuindo a dose individual e melhorando a resposta do paciente, devido ao sinergismo entre a drogas. Pascual et al. (2003) 15 estudaram a eficácia de dois regimes de imunossupressão em transplantes de rim em humanos; o primeiro com tracolimus e corticóides e o segundo acrescentando azatioprina ao protocolo. Os autores concluíram que a azatioprina associada ao protocolo

9 com tracolimus e corticóides não trouxe benefícios para evitar a rejeição nos transplantes renais em humanos. 9 Micofenolato Mofetil (MMF, Cellcept) Constitui um imunossupressor cujo mecanismo de ação decorre da inibição da síntese das purinas através da via de novo, que é indispensável para a proliferação dos linfócitos T e B 5. Além de prevenir a rejeição, esta droga tem sido benéfica também nos casos de rejeição aguda, e na diminuição da dose de outros agentes imunomoduladores quando a estes associada 16,17. Esta possibilidade tem ajudado a diminuir o efeito nefrotóxico dos inibidores da calcineurina. Em humanos os principais efeitos colaterais do MMF são a anemia, leucopenia e distúrbios gastrintestinais, que podem determinar a descontinuação do uso da droga 18. Em animais não há relato de utilização dessa droga. Sirolimus (Rapamicina, Rapamune) É um antibiótico macrolídeo do fungo Streptomyces higroscopicus encontrado na ilha Rapa Nui. Penetra livremente nas células, unindo-se à mesma imunofilina do tracolimus (FKBP12). Este complexo sirolimus-fkbp12 não inibe a calcineurina, mas bloqueia o sinal de transdução de uma proteína denominada mtor (mammalian target of rapmycin) essencial para a proliferação de linfócitos. Alguns estudos demonstram que o sirolimus pode substituir a ciclosporina em pacientes estáveis, bem como permitir a retirada precoce do esteróide em transplante renal de humanos 19. Em estudos recentes foi observado que a associação tracolimus-sirolimus é muito eficaz e promissora, principalmente no transplante de ilhotas pancreáticas em humanos 20. O sirolimus não é nefrotóxico, mas pode causar trombocitopenia, anemia, hiperlipidemia e leucopenia dose-dependente.

10 Drogas em estudo 10 São drogas que estão em fase de teste clínico e se somarão ao arsenal de imunossupressão nos próximos anos 20,21 : FTY 720: altera o trânsito de linfócitos no sangue periférico através do seqüestro nos gânglios linfáticos, determinando a linfopenia. sirolimus. SDZ-Rad (Everolimus): inibidor do mtor com características semelhantes ao ERL 080 (Micofenolato sódico): nova formulação do micofenolato com liberação entérica, que diminui os efeitos gastrointestinais colaterais. Compath 1H: anticorpo monoclonal humanizado anti-cd25 que produz provável tolerância através da depleção de linfócitos, determinada por reação de fixação do complemento. Tem sido usado em duas doses logo após o transplante, associado a monoterapia com a ciclosporina ou com o sirolimus, como imunossupressão de manutenção. Outras terapias imunossupressoras No intuito de conseguir uma imunossupressão mais seletiva e menos tóxica, temse buscado procedimento complementar para manejo da imunossupressão, mantendo a resposta humoral do receptor intacta. Agentes químicos, anticorpos e substâncias biologicamente ativas estão sendo testadas e incluídas no protocolo da imunossupressão. Dentre eles: Globulina antitimócito (ATG) e Globulina anlinfócito (ALG) São úteis quando usadas concomitantes à terapia imunossupressora, para diminuir a dosagem das mesmas e conseqüentemente sua toxicidade. A utilização de ATG e ALG

11 no controle da rejeição proporciona aumento comprovado nos níveis de sobrevivência dos enxertos e sobrevida dos pacientes. 11 A utilização de globulinas antilinfocitárias e antitimocitárias associadas a agentes imunossupressores têm causado um maior e mais duradouro efeito imunossupressor, porém pode predispor a depressões perigosas nos pacientes debilitados. Reações adversas podem ocorrer com soro heterólogo, incluindo anafilaxia, náuseas ou glomerulonefrite induzida por reação antígeno-anticorpo 8. Medula óssea Mathew et al. (2003) 22 avaliaram o efeito de infusão de medula óssea do doador e soro antitimócito associada com imunossupressores, no prolongamento da sobrevivência de transplantes renais em cães. Todos os cães receberam soro timócito anti-cães de coelhos, prednisona, azatioprina e ciclosporina; um grupo recebeu também medula óssea do doador e outro não. Os resultados demonstraram que esta associação de drogas pode prolongar a sobrevivência de transplantes renais e que a adição do transplante de medula pode prolongar ainda mais a ausência de resposta imune. Apesar da resposta satisfatória dos imunossupressores na sobrevivência de rins transplantados em cães, a adição do soro antitimócito e o subseqüente transplante de medula óssea podem prolongar ainda mais estes efeitos. Anticorpos monoclonais Anticorpos monoclonais promovem uma maior concentração de moléculas de anticorpo reativo quando comparado a frações de antiglobulina policlonal. Anticorpos bloqueadores da interleucina são anticorpos monoclonais que bloqueiam a fixação da interleucina-2 no receptor do linfócito ativado, impedindo a sua proliferação. Esta ação é semelhante à das drogas inibidoras de calcineurina. A

12 associação destes anticorpos ao esquema de imunossupressão por drogas tem diminuído o índice de rejeição aguda em transplantes renais de humanos. 12 Células-tronco e sua aplicação clínica Recentemente descobriu-se que as células-tronco (células-mãe), comumente encontradas durante o desenvolvimento embrionário, também estão presentes em muitos tecidos adultos nos quais atuam como células de reposição quando ocorre lesão tissular. Possuem também a capacidade de se diferenciar quando implantadas em outros tecidos. As células embrionárias, isoladas da camada profunda dos blastocistos jovens de um grande número de espécies animais, inclusive o homem, parece constituir uma fonte ideal para o transplante de células. Isto porque em condições apropriadas podem reproduzir-se indefinidamente in vitro, diferenciando-se em tecidos de valor terapêutico 23. Mais recentemente, células isoladas de tecidos adultos (mesenquimal, hematopoiético e nervoso) têm apresentado algumas das propriedades das células embrionárias, particularmente a capacidade de diferenciar-se em vários tipos de tecidos, como o pancreático, hepático, cardíaco e nervoso. Portanto, o transplante destas células constitui a mais promissora terapêutica para doenças como a cirrose hepática, o diabetes mellitus, a doença de Alzheimer, a insuficiência cardíaca e o infarto agudo do miocárdio 23. Considerações finais A imunossupressão deve ser administrada mediante avaliação imunológica do paciente, visto que pacientes muito deprimidos podem apresentar complicações como aplasia medular, infecções e determinados tipos de câncer como Sarcoma de Kaposi, câncer de pele e do sistema linfático 24. Os mesmos autores citaram ainda que o

13 monitoramento imunológico pré e pós-transplante ajudam no ajuste da terapia imunossupressora diminuindo a incidência de complicações. 13 Marcén et al. (2003) 25, estudaram a prevalência de câncer em pacientes humanos submetidos a transplante renal. Observaram que a incidência de neoplasias foi 10% maior que a observada na população sadia com a mesma idade. O câncer de pele foi o mais observado (46% dos casos), seguido pelo Sarcoma de Kaposi (8%) e outros tipos (45%). Quando protocolos de imunossupressão foram comparados, houve maior incidência nos pacientes que tomaram azatioprina (10%) e ciclosporina A (11%), e menor incidência para os tratados com tracolimus (2%). Conclusão Nos últimos 20 anos, o aparecimento das drogas imunossupressoras específicas proporcionou um progresso significativo na clínica dos transplantes de órgãos, diminuindo sobremaneira a morbidade e mortalidade dos pacientes transplantados 26. A associação de drogas imunomoduladoras e as manobras para aumentar a tolerância do receptor têm também contribuído neste sentido. Porém, complicações como infecção, neoplasia ou rejeição crônica ainda persistem, e novas alternativas precisam surgir. Referências 1. Park JB.; Lakes RS. Biomaterials an introduction. New York: Plenum Press; Tizard IR. Imunologia Veterinária uma introdução. 6ª ed. São Paulo: Roca; Starz TE, Hakala TR, Rosenthal JT, et al. The Colorado Pittsburgh cadaveric renal transplantation study with cyclosporin. Transplant Proc 1983;15: Lasmar EP, Lasmar MF. Perspectivas atuais e futuras em transplantes de órgãos. Prática Hospitalar 2003;5: Platt JL. Xenotransplantation. New risks, new gains. Nature 2000;407: Gartner LP, Hiatt JL. Tratado de histologia. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 1999.

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