A Importância do Marcador Tumoral CA 125. no Estadiamento Pré-operatório do Câncer Gástrico

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1 A Importância do Marcador Tumoral CA 125 no Estadiamento Pré-operatório do Câncer Gástrico Cláudio Bresciani* Guilherme José Machado Lacerda** Roger Beltrate Coser *** Carlos Eduardo Jacob**** Bruno Zilberstein* * Professor Associado de Cirurgia do Aparelho Digestivo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo ** Acadêmico da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo *** Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia do Aparelho Digestivo e Coloproctologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo **** Doutor em Cirurgia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

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3 Resumo: Os marcadores tumorais são frequentemente utilizados para a detecção de várias neoplasias. Também são empregados no seguimento após o tratamento de inúmeros cânceres. Entretanto existe, já no período pré-operatório, grande interesse em obter-se a melhor aproximação possível do estádio final do paciente. Para tanto se utilizam da anamnese, do exame físico, dos métodos endoscópicos e de imagem, os quais são importantes não só para a detecção como para o estadiamento do câncer gástrico. Nesse contexto, o marcador CA 125 tem especial interesse, pois está relacionado ao comprometimento peritonial por parte da neoplasia. Foi proposto para este trabalho, estudar 60 pacientes com adenocarcinoma gástrico, discutir se a dosagem pré-operatória do CA 125 guarda relação com o estádio final, tipo histológico e índice de complicações pós operatórias. Aparentemente a dosagem pré-operatória do CA 125 não guarda relação com o estádio final nem com tipo histológico, diferenciado ou indiferenciado, dos pacientes acometidos de adenocarcinoma gástrico. Abstract: Tumor markers are frequently used for the detection of various malignancies. They are also employed in follow-up after treatment of numerous cancers. However there is already in the preoperative period, great interest in getting the best possible approximation of the final stage of the patient. For that, we use the history, physical examination, endoscopic and imaging methods, which are important not only for the detection but also for the staging of gastric cancer. In this context, the marker CA 125 shows special interest due to its relation to peritoneal involvement by the neoplasm. The goals for this work were to study 60 patients with gastric adenocarcinoma, discuss whether preoperative CA 125 dosage is related to the final stage, histological type and rate of post operative complications. Apparently the preoperative level of CA 125 has no relation to the final stage nor with histologically type, differentiated or undifferentiated, of patients suffering from gastric adenocarcinoma. The levels of CA 125 measured preoperatively seem to indicate a greater predisposition to occurrence of postoperative complications. 3

4 Introdução Existe grande interesse em obter-se a melhor aproximação possível do estádio final do paciente no período pré-operatório. Para tanto, são utilizados anamnese, exame físico, métodos endoscópicos e de imagem, os quais são importantes não só para a detecção mas também para o estadiamento do câncer gástrico. Os métodos de imagem são os que oferecem melhor aproximação do estadiamento final, principalmente se associados ao método endoscópico (Malheiros, 1996). Entretanto nem sempre se dispõe da reunião dos dois métodos: de imagem e endoscópico e por isso os métodos de imagem em geral nos oferecem informações da presença ou ausência de metástases (Esquivel et al, 2010). Embora o estudo de Esquivel et al (2010) tenha concluído que a laparotomia permanece sendo o exame gold-standard para o diagnóstico preciso da carcinomatose peritoneal, discute-se a validade do emprego dos métodos baseados em marcadores tumorais com o objetivo de se estabelecer o estádio do paciente acometido de adenocarcinoma gástrico (Bresciani et al, 1986). Entre os vários marcadores destacamse o antígeno carcinoembriônico (CEA), o CA 19.9 e o CA 72-4 como indicadores do adenocarcinoma gástrico. O marcador CA 125 tem especial interesse pois está relacionado ao comprometimento peritonial por parte da neoplasia. Além disto a observação da elevação dele pode estar associada a um comportamento biologicamente mais agressivo do adenocarcinoma (Webb et al, 1996). O estudo de Fujimura et al (2002) aponta que a laparoscopia e a mensuração sérica do CA 125 no período pré-operatório são os métodos de maior sensibilidade no diagnóstico da carcinomatose peritonial, muito mais sensível que os métodos de imagem. Há portanto a necessidade de explorar as possibilidades do CA 125 isoladamente como marcador tumoral no adenocarcinoma gástrico. 4

5 Objetivos 1. Verificar se a dosagem pré-operatória do CA 125 guarda relação com o estádio final dos pacientes acometidos de adenocarcinoma gástrico. 2. Correlacionar os níveis de CA 125 dosados no pré-operatório com o tipo histológico, diferenciado ou indiferenciado. 3. Correlacionar os níveis de CA 125 dosados no pré-operatório com o índice de complicações pós-operatórias. 5

6 Material e Métodos A presente pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em 09 de maio de 2012, sob número de parecer A proposta inicial era estudar 60 pacientes com adenocarcinoma gástrico internados no Serviço de Cirurgia do Estômago, Duodeno e Intestino Delgado do Hospital das Clínicas da Disciplina de Cirurgia do Aparelho Digestivo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Entretanto, foi possível coletar dados de 70 pacientes, incluindo a dosagem sérica do CA 125 pré-operatório pelo laboratório central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O nível sérico do CA 125 foi considerado normal se menor ou igual a 35 U/ml, elevado se maior que 35 U/ml e menor ou igual a 200 U/ml e muito elevado se maior que 200 U/ml. Os pacientes forão estratificados segundo a dosagem do CA 125 e foi realizada a correlação com o estádio final obtidos dos dados cirúrgicos e de anatomiapatológica. O estadiamento foi realizado segundo a proposta da UICC (Union for International Cancer Control) em 1998 e obedece à classificação TNM como se segue: Parâmetro T (penetração do tumor na parede gástrica e estruturas adjacentes): T1 o tumor invade mucosa ou submucosa T2 o tumor invade muscular própria ou subserosa T3 o tumor invade até a serosa T4 há invasão de estruturas adjacentes baço, fígado, diafragma, cólon, pâncreas, parede abdominal, adrenal, rim, intestino delgado e retroperitônio) Tx - não é possível determinar a penetração do tumor Parâmetro N (presença ou não de comprometimento linfonodal)*: Nx não é possível determinar o comprometimento ou não de linfonodos N0 - sem metástases linfonodais N1 - metástases em 1 a 6 linfonodos regionais N2 - metástases em 7 a 15 linfonodos regionais N3 - metástases em mais de 15 linfonodos 6

7 * Para a classificação é necessária a ressecção de pelo menos 15 linfonodos. Parâmetro M (presença ou não de metástase à distância) Mx - não é possível determinar a presença ou não de metástase à distância M0 ausência de metástases à distância M1 presença de metástases à distância: fígado, peritônio, SNC, pulmão, linfonodos não regionais (retropancreático, para-aórticos, portais, retroperitoneais, mesentéricos) 7

8 Estadiamento segundo a UICC (1998): ESTADIAMENTO UICC (1998) Estádio T N M 0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 IB T1 N1 M0 T2 N0 M0 II T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 IIIB T3 N2 M0 T4 N1 M0 T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N2 M0 T4 N3 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1 8

9 Os pacientes foram necessariamente submetidos a tratamento cirúrgico, ou pelo menos à simples laparotomia. A intervenção cirúrgica permitiu a determinação final do estádio da doença. As dosagens do CA 125 foram correlacionadas ao tipo histológico na busca de diferenças de distribuição. Também foram correlacionadas com o estádio final obtido em cada caso buscando encontrar diferenças na distribuição. As complicações pós-operatórias foram divididas em dois tipos básicos: complicações gerais e complicações digestivas. Por complicações gerais entende-se todas e quaisquer intercorrência não relacionada ao aparelho digestivo, porém relacionada ao ato operatório, cita-se: pneumonia, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, flebite superficial, infecção de parede abdominal, evisceração, enfarto, etc. Por complicações digestivas entende-se toda e qualquer complicação relacionada ao aparelho digestivo: fístulas, deiscência de anastomose, obstrução intestinal, necrose de alça interposta, hemorragia digestiva, perfuração de órgão oco, etc. 9

10 Resultados 117 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma gástrico tiveram o prontuário médico revisto. Destes 47 foram excluídos do estudo pelos seguintes motivos: o CA 125 não havia sido dosado no pré-operatório ou paciente não foi submetido à intervenção cirúrgica ou ainda o prontuário estava incompleto. Assim, 70 pacientes constituem a casuística destes resultados. Foram operados entre março de 2011 e novembro de pacientes eram do sexo masculino e 33 do feminino, consistindo uma proporção F:M de 1:0,89 A idade verificada variou de 33 a 89 anos, sendo a média de idade de 64,5 anos e o desvio padrão de 13,04 Foram realizadas 49 gastrectomias subtotais (70%) e 21 gastrectomia totais (30%). Todos os pacientes padeciam de adenocarcinoma gástrico, sendo que 46 (65,7%) do tipo diferenciado e 24 (34,3%) do tipo indiferenciado. Do estudo anátomo-patológico da peça ressecada observou-se a seguinte distribuição quanto à penetração na parede gástrica (T) e quanto ao acometimento neoplásico dos linfonodos (N): Penetração (T) Acometimento Estadiamento (%) (%) linfonodal (N) (%) Tis 3 (24,3) 0 25 (35,7) 0 4 (5,7) 1a 4 (5,7) 1 10 (14,3) IA 6 (8,6) 1b 7 (10) 2 12 (17,1) 1B 10 (14,3) 2 10 (14,3) 3a 15 (21,4) II 9 (12,9) 3 26 (37,1) 3b 7 (10) IIIA 4 (5,7) 4a 16 (22,9) ND 1 (1,4) IIIB 36 (51,4) 4b 4 (5,7) - - IV 0 (0) Total 70 (100) Total 70 (100) Total 69 (98,6) * ND = Não disponível *Paciente com acomentimento linfonodal ND (não disponível) não foi estadiado 10

11 A dosagem do CA 125 no pré-operatório foi obtido em todos os 70 pacientes. O valor mínimo foi de 3,5 U/ml e o valor máximo 185,4 U/ml. A média foi de 18,9 U/ml e o desvio padrão 13. Os valores de CA 125 obtidos quanto ao valor normal, elevado e muito elevado estão na tabela que se segue: Resultado Número de pacientes (%) Normal (< 35 U/ml) 64 (91,4) Elevado (> 35 U/ml < 200 U/ml) 6 (8,6) Muito elevado (> 200 U/ml) 0 (0) Total 70 (100) A correlação de estadiamento e dosagem sérica de CA 125 estão na seguinte tabela: Estadiamento Dosagem CA 125 Normal (%) Elevado (%) Muito elevado (%) O 4 (5,7%) 0 (0%) 0 (0%) IA 6 (8,7%) 0 (0%) 0 (0%) IB 10 (14,5%) 0 (0%) 0 (0%) II 7 (10,1%) 2 (2,9%) 0 (0%) IIIA 3 (4,3%) 1 (1,4%) 0 (0%) IIIB 33 (47,8%) 3 (4,3%) 0 (0%) IV 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Total 63 (91,3%) 6 (8,7%) 0 (0%) *total = 69, pois o paciente com acometimento linfonodal não disponível (ND) não foi estadiado 11

12 Discussão É de se observar que a totalidade dos pacientes sofreu ressecção gástrica, em nenhum paciente foi realizada a simples laparotomia. Este fato pode explicar porque somente 6 pacientes, menos que 10%, apresentaram CA 125 elevado e nenhum exibiu dosagem muito elevada. É possível que os métodos de imagem atualmente utilizados, mais especificamente a tomografia computadorizada, exibam uma acuidade muito grande em definir já no pré-operatório a presença de carcinomatose peritonial. Deste modo pode-se evitar a realização da simples laparotomia que implica em agressão cirúrgica ao paciente sem qualquer medida terapêutica. Para reforçar esta observação seria necessário a ampliação da atual casuística e modificação do método incluindo também pacientes que não foram operados. O contingente de pacientes do sexo feminino é praticamente igual aos do sexo masculino, tendência esta já demonstrada em outros estudos. Entretanto o tipo histológico indiferenciado, mais próprio das mulheres, não foi a maioria, ao contrário observou-se ocorrência em 24 pacientes (34,3%) do total de 70 pacientes. Este aspecto é interessante pois que o tipo indiferenciado tem preferência por realizar disseminação peritonial e assim elevar as dosagens do CA 125. Sendo estes tumores somente um terço do total é razoável que não se encontre grande número de dosagens alteradas. 65,7% dos pacientes apresentou penetração gástrica (T) pt3 ou pt4 o que configura, segundo este parâmetro, uma casuística de tumores muito avançados, conforme a realidade do diagnóstico tardio do adenocarcinoma gástrico no nosso país. Quanto ao acometimento linfonodal observado na peça ressecada, 62,8% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento linfonodal, mais uma vez externando a gravidade do paciente tratado de câncer gástrico em nosso meio. Dos 6 pacientes com dosagem elevada do CA 125, um (16,7%) apresentou complicações pós-operatórias e faleceu. Na presente casuística 6 (8,6%) pacientes faleceram. Estes dados poderiam levar à conclusão de que a dosagem elevada préoperatória do CA 125 tem valor prognóstico quanto à chance de mortalidade no pósoperatório sugerindo uma importância dentro do arsenal que se pode lançar mão no préoperatório para procurar antecipar o possível desfecho do tratamento aplicado. Entretanto esta é uma conclusão temerária devido ao pequeno número de caso do estudo 12

13 como um todo e mais ainda quando se considera o universo dos pacientes com a dosagem do CA 125 alterada. Ao analisar-se o tipo histológico dos 6 pacientes com dosagem elevada 4 eram tipo diferenciado e 2 do tipo indiferenciado. Ressalvando-se novamente o tamanho da amostra estudada era de se esperar que a maioria dos casos fossem do tipo indiferenciado. 13

14 Conclusões 1. Aparentemente a dosagem pré-operatória do CA 125 não guarda relação com o estádio final dos pacientes acometidos de adenocarcinoma gástrico. 2. Aparentemente os níveis de CA 125 dosados no pré-operatório não guardam relação com o tipo histológico, diferenciado ou indiferenciado. 3. Os níveis de CA 125 dosados no pré-operatório parecem indicar maior predisposição a ocorrência de complicações pós-operatórias. 14

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16 11. Bresciani, C.; Gama-Rodrigues, J.; Jacob, C. E.; Sakano, A. I.; Siqueira, L. T. B.; Abe, E. S. Câncer gástrico precoce. Novas perspectiva: ressecção laparoscópica técnicas e resultado. In: Habr-Gama, A.; Gama-Rodrigues, J.; Cecconello, I.; Zilberstein, B. Machado, M. C. C.; Saad, W. A.; Bresciani, C. (ed.) Atualização em Cirurgia do Aparelho Digestivo e Coloproctologia. Frontis Editorial. São Paulo p Malheiros, C. A., Rodrigues, F. C. M., Rahal, F. Câncer gástrico e metástes. Operar? Revista da Associação Médica Brasileira 2001; 47(2): Bresciani C, Yagi, OK, Jacob CE et al Papel da videocirurgia no tratamento paliativo do câncer gástrico In: Cecconello I, D Albuquerque, LAC, Bresciani C et al (ed.) Atualização em Cirurgia do Aparelho Digestivo e Coloproctologia. Tecart Editora. São Paulo Takahashi Y, Suga T, Mai M. Clinical significance of serum CA 125 values in patients with gastric cancers--especially correlation with peritonitis carcinomatosa Gan To Kagaku Ryoho Jul;19(7): Nakane, Y.; Okamura, S.; Akehira, K. et al. Correlation of preoperative carcinoembryonic antigen levels and prognosis of gastric cancer patients. Cancer 1994;73: Heymer, B. & Quantmeier, A. Biological markers for staging of gastric cancer? In: Herfarth, C. & Schlag, P. (eds.). Gastric Cancer. Berlim, Springer, 1979, pp Ishigami, S.; Natsugoe, S.; Hokita, S. et al. Clinical importance of preoperative carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 levels in gastric cancer. J Clin Gastroenterol 2001;32(1): Fan B & Xiong B Investigation of serum tumor markers in the diagnosis of gastric cancer Hepatogastroenterology. 2011;58(105): Laurén, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and socalled intestinal type carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64: