Que há de novo no tratamento da Diabetes mellitus tipo 2?

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1 Que há de novo no tratamento da Diabetes mellitus tipo 2? João Sequeira Duarte Assistente Graduado de Endocrinologia do Hospital de Egas Moniz. Principais áreas de interesse: Diabetes Mellitus e suas co-morbilidades, Obesidade, Síndrome Metabólica, tumores da Hipófise. Tem participado em dezenas de ensaios clínicos, trabalhos de natureza epidemiológica e projectos de investigação clínica. Sócio de diversas Sociedades Médicas, Secretário Geral Adjunto de e Secretário Geral para da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. Publicação baseada na Comunicação no Curso Risco Cardiometabólico". Encontro Renal Reunião Anual do GERCV, Vilamoura RESUMO: A diabetes tipo 2 está associada à resistência periférica à insulina, ao aumento da produção hepática de glicose e à diminuição progressiva da função das células beta pancreáticas. A maioria dos doentes exige tratamentos cada vez mais intensos, incluindo a terapêutica combinada de antidiabéticos orais seguida de insulina. O receio das hipoglicemias é uma barreira potencial para a adesão ao tratamento e a um melhor controlo glicémico. Por outro lado o aumento de peso associado ao tratamento com insulina, sulfanilureias e glitazonas pode agravar a hiperglicemia e a resistência à insulina. A administração de insulina não pode mimetizar de forma fisiológica a secreção de insulina, e não responde a toda a fisiopatologia subjacente. Uma terapêutica modelo da diabetes deverá abordar os aspectos fisiopatológicos chave da diabetes tipo 2, nomeadamente a disfunção das células dos ilhéus, a resistência à insulina, produção excessiva de glicose hepática, proporcionando simultaneamente um melhor controlo glicémico. É importante referir que tal terapêutica modelo deverá ser igualmente bem tolerada, sem aumentar o risco de hipoglicemia, ganhos ponderais, ou edema. Os agentes antidiabéticos orais presentemente disponíveis, quando utilizados como monoterapia, não tratam simultaneamente estas fisiopatologias chave. As recentes orientações das associações americana e europeia de diabetes agrupam as intervenções em bem ou menos bem validadas. A actuação sobre o estilo de vida é o alicerce de qualquer intervenção de que fazem parte três degraus. A metformina, têm por alvo primário reduzir a produção hepática de glicose e a resistência à insulina. As sulfonilureias aumentam a função das células beta, pelo menos no primeiro ano. A insulina encerra o conjunto de intervenções bem validadas, inicialmente pode ser dada em associação com os antidiabéticos orais num degrau intermédio e de modo intensivo no último degrau. Nas intervenções menos bem validadas incluem- -se as glitazonas (nas recomendações só a pioglitazona é referida) têm por alvo a resistência à insulina e afectam igualmente a sobreprodução de glicose hepática, e o exanetide um análogo do GLP1, ainda não disponível em Portugal, que estimulam a produção de insulina, diminui a de glucagon e atrasa o esvaziamento gástrico. Outros fármacos disponíveis não fazem parte do fluxograma mas são apreciados no texto: os inibidores da alfa-glucosidase que têm por alvo a absorção intestinal da glicose, e os inibidores da DPP-4 (potenciadores das incretinas) aumentam os níveis de incretinas, que regulam os níveis de glicemia aumentando a resposta à insulina pelas células beta pancreáticas e suprimindo a secreção do glucagon nas células alfa pancreáticas quando os níveis de glicemia são normais ou elevados. Os estudos ACCORD, ADVANCE e VADT que suportam estas recomendações são revistos bem como os resultados do seguimento dos estudos UKPDS e STENO2 publicados este ano e que reforçam a importância das intervenções agressivas no início da diabetes e o efeito de memória metabólica também são revistos. Para terminar apresentam-se as conclusões do estudo ADAG que irão simplificar a interpretação dos valores do controlo glicémico, desde há 30 anos baseado na hemoglobina A1c. Palavras-chave: Diabetes Mellitus Tipo 2, Terapêutica Revista Factores de Risco, Nº16 JAN-MAR 2010 Pág Recebido para publicação: Agosto de 2009 Aceite para publicação: Agosto de 2009

2 Revista Factores de Risco, Nº16 JAN-MAR 2010 Pág INTRODUÇÃO Novas recomendações para o controlo da glicemia na diabetes mellitus tipo 2 foram recentemente apresentadas (1). A importância deste tema é sublinhada pelo facto de a doença ter tomado proporções epidémicas em todo o mundo e também em Portugal (1). Para além das mortes prematuras que provoca ou para as quais contribui de forma importante, a diabetes tipo 2 é a principal causa de insuficiência renal e de novos casos de cegueira, e causa perda de produtividade laboral (3). Em Portugal e por todo o mundo, muitos doentes com diabetes tipo 2, não têm o diagnóstico conhecido (4). As alterações da homeostasia da glicose e do metabolismo lipídico presentes na diabetes são processos multi-factoriais que envolvem aspectos genéticos, e os factores ambientais (3). Embora ainda não esteja totalmente compreendida com precisão as interacções desses factores, vários estudos clínicos longitudinais provaram haver benefícios com o controlo agressivo da hiperglicemia para prevenir as chamadas complicações desta doença (5.5,6,7). as mudanças são muitas: Bombas de insulina; várias insulinas; muitos ADOs, Seringas de gauge, fazem-se Glicemias capilares 4-6x/dia, mede-se a A1c (já possível em casa), na dieta já é permitido o açúcar, pede-se a contagem de HC e o conhecimento do índice glicémico. Os Check Ups passaram a 4x/ ano com Endocrinologista /Internista; Oftalmologista, Dietista, Enfermeira e Podologista. Após meio século com poucas novidades no tratamento da diabetes, apareceram múltiplos novos fármacos nas últimas décadas (15,15,18,19,20,21,22). Há alguma controvérsia quanto à eficácia dos novos fármacos e devemos ter presente quando avaliamos resultados de estudos nesta área que níveis basais mais elevados de A1c correlacionam-se com maior redução da A1c induzida por intervenção farmacológica (23). No último ano apareceram novas orientações para a terapêutica da diabetes tipo 2, decorrentes da publicação de dois estudos ACCORD (9) e ADVANCE (10) que avaliaram o impacto do controlo intensivo da glicemia sobre os eventos cardiovasculares. Os resultados foram discordantes e as implicações clínicas destes estudos têm merecido amplo debate em todo o mundo da diabetologia (12,13,14). Há não são necessárias grandes mudanças nas guidelines e em geral os regimes ultra-agressivos para atingir glicemias mais baixas não são o caminho a seguir, particularmente nas fases mais avançadas da diabetes. A American Diabetes Association (ADA) e a (EASD) recomendam como objectivo uma hemoglobina A1c (HbA1c) inferior a 7% e a manutenção dos níveis de glicemia tão próximos do normal quanto possível, sem causar hipoglicemia (1). Para conseguir esse controlo da glicemia foram emitidas recomendações baseadas em consensos de peritos. Estes pareceres embora não tenham sido validados pelos ensaios clínicos, procuram incorporar o conhecimento dos estudos clínicos publicados em 2008 (9,10,11) e que não fáceis de extrapolar directamente (12,13,14). Há algum tempo um doente com DM2 referia que antigamente A medicação limitava-se a uma injecção/dia; havia 2 insulinas; os ADOs resumiam-se a uma sulfonilureia. As seringas eram: 25 gauge. As glicemias capilares eram raras fora dos consultórios. A dieta limitava a excluir: os açúcares, e havia umas listas de equivalentes de HC. O Check Up: era anual c/ check up da visão depois dos 10 anos; ocasionalmente recorria-se a uma consulta de dietética na altura do diagnóstico. Agora diferenças flagrantes, mas pode aceitar-se a conclusão de um perito de que não são necessárias grandes mudanças nas guidelines e em geral os regimes ultra-agressivos para atingir glicemias mais baixas não são o caminho a seguir particularmente nas fases mais avançadas da diabetes. Um outro estudo, o VA Diabetes Trial (11), publicado algum tempo depois também mostrou que o controlo intensivo da glicemia não reduziu o risco CV, e o achado mais importante foi que as hipoglicemias graves (com perda de consciência nos últimos três meses), foi um potente preditor de eventos cardiovasculares (HR=2.062; P=.018). O Algoritmo terapêutico da Diabetes tipo 2 ADA/EASD Esta revisão das recomendações de 2006 tem sido alvo de alguma contestação, tal como tinha ocorrido na versão anterior. A opção seguida é mais orientadora que a versão inicial que valorizava a efectividade e os custos (1). As três estratégias mais destacadas baseadas em 41

3 Que há de novo no tratamento da Diabetes mellitus tipo 2? evidências relevantes para o tratamento da diabetes tipo 2 incluem à partida a intervenção intensa sobre os estilos de vida menos saudáveis (1), sobre os factores de risco cardiovascular, e normalização dos níveis da glicemia, com o objectivo de alcançar HbA1c com níveis inferiores a 7% (3). As intervenções recomendadas incluem 150 minutos por semana ou mais de actividade física; baixo teor de gordura na dieta reduzindo o aporte energético sempre que a perda de peso seja indicada. Uma perda inicial de 7% do peso mostrou ainda ser eficaz para reduzir a incidência da diabetes tipo 2 em 58%. Bastará que 6,9 pessoas em risco modifiquem desta forma o seu estilo de vida para prevenir 1 novo caso de diabetes tipo 2 em 3 anos. A actividade física e a perda de peso pode reduzir os triglicéridos, a gordura visceral e baixar os níveis de HbA1c em 0,6%. monoterapia é mais eficaz. Os hipoglicemiantes fazem diminuir a HbA1c em valores absolutos entre 0,5% a 1,0% para exenatide (25,26,26,26), pramlintide (29), e inibidores alfaglucosidase (30). Podem chegar de 1% a 2,5% para as sulfonilureias (15) e a metformina (15). No entanto, a eficácia a curto prazo sobre o controlo glicémico, pode não ser indicativa dos resultados a longo prazo. Além disso, poucos hipoglicemiantes orais mostram reduzir a morbilidade e mortalidade, nos diversos estudos efectuados. A metformina, a única biguanida actualmente disponível, é considerada um agente de primeira linha (31) e mostrou também reduzir a progressão da intolerância à glicose para diabetes tipo 2 (32) e reduzir a mortalidade em doentes com diabetes tipo 2 (32). Os mecanismos de acção da metformina passam por diminuir glicose hepática e sensibilizar os tecidos periféricos à insulina (34,36,36). Para As três estratégias mais destacadas baseadas em evidências relevantes para o tratamento da diabetes tipo 2 incluem à partida a intervenção intensa sobre os estilos de vida menos saudáveis, sobre os factores de risco cardiovascular, e normalização dos níveis da glicemia, com o objectivo de alcançar HbA1c com níveis inferiores a 7%. Para diminuir o risco cardiovascular e melhorar a sobrevivência são recomendadas intervenções multifactoriais. Os factores de risco cardiovascular, como a hipertensão arterial, as dislipidemias e a microalbuminúria devem ser corrigidos com determinação. Fármacos como a aspirina, as estatinas e os inibidores da enzima de conversão, serão os de primeira linha. O uso diário de doses baixas de aspirina é recomendado para doentes com mais de 40 anos com diabetes tipo 2 ou para aqueles que têm mais factores de risco para doença cardiovascular (DCV) o que em regra acontece. Doentes com diabetes tipo 2 e DCV, ou com mais de 40 anos com diabetes tipo 2 e outro factor de risco CV, devem tomar estatinas. São características da diabetes tipo 2: a resistência à insulina, a redução da secreção de insulina e o aumento da produção da glicose hepática. Cada classe dos medicamentos disponíveis para a diabetes procura corrigir uma ou mais dessas características. Comparado com a intervenção isolada sobre o estilo de vida e placebo, qualquer agente hipoglicémico em impedir um caso de diabetes tipo 2, o número de pessoas em risco que será necessário tratar com metformina é Outras medicações incluem sulfonilureias (37,38) e outros secretagogos (39,40), e tiazolidinedionas recentemente envolvidas em grande controvérsia sobre a segurança cardiovascular e ganho ponderal (30,46,47). As sulfonilureias e os outros secretogogos podem causar aumento de peso, e embora aumentem secreção de insulina, falta-lhes demonstrar benefícios sobre os eventos cardiovasculares. Os inibidores da alfa-glucosidase como a acarbose (30) e os inibidores da DPP-4 (potenciadores das incretinas) não são considerados no algoritmo. O texto refere que estes últimos aumentam os níveis de incretinas, que regulam os níveis de glicemia aumentando a resposta à insulina pelas células beta pancreáticas e suprimindo a secreção do glucagon nas células alfa pancreáticas quando os níveis de glicemia são normais ou elevados (30). Os efeitos a longo prazo não estão estabelecidos, salienta o relatório. Nos doentes recém-diagnosticados com diabetes tipo 2, a insulina pode ser perfeitamente utilizada para 42

4 Revista Factores de Risco, Nº16 JAN-MAR 2010 Pág normalizar níveis de glicemia (481,52,53). Ela também pode ser adicionada aos antidiabéticos orais para melhorar o controlo glicémico se as glicemias de jejum forem consistentemente superiores a 25mg / dl ou se ocorrerem glicemias superiores a 300 mg / dl. Devido à potencial teratogenicidade das medicações orais, a insulina é o agente de escolha para as mulheres grávidas com diabetes tipo 2. Embora a autovigilância da glicemia possa ser utilizada para ajustar as doses da medicação entre as determinações de HbA1c, é cara e demora tempo. Nos doentes relativamente bem controlados, autovigilância da glicemia é de valor duvidoso, excepto para doentes a tomar várias injecções de insulina (54,55). Deve ser utilizada com base em necessidades individuais dos doentes, pois não existem evidências sobre a melhor frequência autovigilância da glicemia na DM2. As principais recomendações as seguintes: Os doentes com intolerância à glicose deve receber aconselhamento e educação em relação perda de peso e actividade física (nível de evidência A). Em doentes com diabetes tipo 2, a única medicação comprovada para reduzir as taxas de mortalidade é a metformina (nível de evidência A). A acarbose parece estar associado a um menor risco de eventos CV (nível de evidência B). Os antidiabéticos orais devem ser mantidos quando a insulina é adicionada. Deve ser utilizada uma dose inicial de 10 unidades / dia ou 0,17 a 0,5 unidades / kg / dia, e deve ser ajustada em incrementos de 2 unidades aproximadamente a cada 3 dias (nível de evidência C). As orientações para o início e titulação da Insulinoterapia da ADA/EASD não sofreram alterações relevantes. Outros algoritmos existem como o das Federação Internacional da Diabetes (IDF), concebida para combater a Glicemia Pós-prandial (56). Poderá ser uma estratégia apelativa face aos conhecimentos experimentais que sugerem que a aterosclerose poderá ser uma doença agravada no periodo pós-prandial. É certo que quer a glicemia em jejum quer a pós prandial contribuem para a os níveis da HbA1c mas o seu peso é dependente dos quintis de A1c. Estes pressupostos não foram verificados no estudo HEARTD2 realizado em doentes com prévio enfarte do miocárdio onde ajustar a insulina em função da glicemia pré ou pós-prandial conduziu a níveis idênticos de A1c e associou-se a igual taxa de eventos CV (57). Memória Metabólica e Diabetes A Hb A1c já é uma espécie de memória dos valores das glicemias nos três meses anteriores. Neste último ano foram apresentados os resultados do seguimento dos diabéticos que participaram no UKPDS: Glucose Interventional Trial (58). O estudo planeado nos anos 70 recrutou 4209 diabéticos tipo 2 recém-diagnosticados e ficou concluído em Nos 10 anos de seguimento, após a conclusão do estudo inicial houve convergência dos valores da glicemia, nos doentes incluídos nos dois braços do estudo. Os eventos clínicos relacionados com a diabetes, mostraram ser significativamente menores nos doentes que participaram no braço intensivo do estudo inicial apesar de terem níveis de A 1c acima do programado no protocolo. Os autores chamam um efeito de herança. O mesmo continuou a verificar-se nos doentes obesos que foram tratados inicialmente com metformina. Estes dados têm como corolário que os diabéticos devem ter um controlo glicémico tão próximo do normal quanto possível, desde o início da doença. A intervenção multifactorial Neste último ano foram apresentados os resultados do seguimento dos diabéticos que participaram no Steno-II (59) Apesar dos objectivos terapêuticos terem sido alterados ao longo dos anos, os resultados das intervenções sobre o controlo glicémico (a menos efectiva) os lípidos (a mais efectiva), a pressão arterial (efectividade intermédia) foram impressionantes com uma redução de eventos CV de 52% aos 9 anos nos diabéticos tipo2 com macroalbuminuria. Agora aparecem benefícios muito significativos sobre o 1º endpoint: a mortalidade! Para combater alguma descrença que possa existir no quotidiano, cito uma publicação recente que mostra ser possível: Melhorar os cuidados prestados às pessoas com Diabetes é de facto possível na prática pela introdução organizada de uma intervenção multifactorial em cuidados primários aumentando significativamente a percentagem de doentes diabéticos tipo 2 que alcançam os objectivos clínicos recomendados. A glicemia média estimada Para terminar chamo a atenção para os resultados do ADAG Study, que terá implicações práticas a partir de Nessa data, acordada por numerosas entidades a nível mundial irá mudar a avaliação do controlo glicémico da A1c para a média estimada da glicose. Isso facilitará a vida aos doentes e aos profissionais de saúde A glicemia média estimada é cálculo matemático fiável dos níveis de A1c. O estudo ADAG (60), foi um estudo multicêntrico que analisou a relação entre a glicose média determinada por monitorização continua da glicose, em duas ocasiões com 3 meses de intervalo, e os níveis de A1c para determinar se a A1c pode ser apresentada de modo fíável como a glicemia média nas mesmas unidades usadas no auto-controlo. João Sequeira Duarte 43

5 Que há de novo no tratamento da Diabetes mellitus tipo 2? Caso Clínico Um caso na epidemia LSB, M, 47 anos com Diabetes Melltitus tipo 2 desde há 15 anos, obeso aquando do diagnóstico (110 kgs), medicado desde então com ADOs que cumpria irregularmente. Diarreia crónica (há 3 Anos) Polidipsia, polifagia, poliúria e perda de peso (4 quilos nas últimas 2 semanas), referindo tomar a medicação. AP: HTA e tabagismo activo (s/ filtro), iliteracia Nega história de DM2 na família. Na 2ª Consulta: glicemia capilar 581 e cetonuria 2+ proposto internamento. Avaliação em internamento: Endocrinologista, Altura 166cm Peso 57Kg PA ~145/90 mm Hg Oftalmologista; Dietista, Psiquiatra e Enfermagem: ensino insulinoterapia e glicemias capilares : 4x/dia Múltiplas complicações microvasculares: retinopatia diabética, nefropatia diabética, polineuropatia periférica e autonómica, insuficiência arterial periférica, feridas superficiais nos pés, e disfunção sexual Medicação: Com perfusão de insulina e hidratação verificou-se uma rápida correcção do estado hiperglicémico. No dia seguinte colocámos várias questões: Que estratégia terapêutica? (Só insulina basal? Apostar em várias doses prandiais? Até onde o doente consegue ir?) O doente não estava receptivo ao ensino da insulinoterapia nem a fazer autocontrolo! Por isso retomou ADOs! Voltaram as hiperglicemias como era espectável! O programa alimentar mesmo no internamento era um desastre! O comportamento continuava desajustado e não colaborante com consumo imparável de alimentos ricos em HC (bolachas, chocolates e sumos que ia buscar à máquina de venda automática)! Os exames complementares do 2º dia: Hemograma e bioquímica S/ alterações, com glicemia em jejum 126 mg/dl; creatinina 0,54 mg/dl; colesterol total 115 mg/dl; HDL 36 mg/dl; LDL 67 mg/dl; triglicéridos 61 mg/dl; HbA1C 13.9%; na urina de 24 horas verificámos macroalbuminúria 658 mg/dia; albuminúria/creatinúria 2007 mg/g; A radiografia do tórax sem cardiomegália; hipodensidade heterogénea da base do hemitórax direito, em relação com processo de fibrose residual; Na observação oftalmologia FOD não observado por catarata; FOE difícil de observar em detalhe mas com retinopatia diabética, aparentemente não proliferativa; Estomatologia extracção de peças dentárias; Iniciámos insulina glargina passados 4 dias, procurando melhorar a adesão do doente pela simplificação da terapêutica, com mau controlo e subida progressiva da dose. Tínhamos de recorrer a múltiplas doses suplementares de Insulina Regular. Passámos a insulina NPH 2x/dia. Durante o internamento houve melhoria do estado geral, As feridas dos pés fecharam. Só teve um episódio de incontinência fecal. Manteve-se normotenso, s/ deterioração da visão. Terapêutica para o ambulatório: Insulina NPH - 28 unidades antes do pequeno almoço; e 14 unidades antes do jantar; Lisinopril 20mg - 1 comprimido ao pequeno almoço; AAS 100 mg 1 comprimido após almoço; Clonidina 0,15 mg 1 comprimido 3xdia; Evicção tabágica! Epílogo: Todos reconhecemos as limitações dos tratamentos actuais para a DM2: A baixa taxa de respondedores, as hipoglicemias, o aumento de peso, os efeitos secundários (Gastro-intestinais, os edemas ), as populações especiais como os idosos, insuficientes renais, ou cardíacos, Sabemos que a insulinoterapia s/ autocontrolo glicémico descarrila! O doente teve uma hipoglicemia heterotratada ao 6º dia! Mas compreendeu que tinha que usar o glicómetro. Este caso ilustra que para atingir os nível alvo é tanto mais difícil quanto maior a duração da diabetes e o contexto sócio-económico e cultural do doente. Uma abordagem multidisciplinar integrada é determinante para se obterem benefícios duradouros. 44

6 Revista Factores de Risco, Nº16 JAN-MAR 2010 Pág Referências 1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia 51:8 11, Duarte, JS et al. A diabesidade em Portugal. Uma análise do Estudo AMÁLIA. Revista Factores de Risco. In press 3. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 31(Suppl. 1): S12 S54, European Diabetes Policy Group: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 16: , UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). 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