Um estudo sobre as patologias associadas ao diabete mellitus tipo 1

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1 Um estudo sobre as patologias associadas ao diabete mellitus tipo 1 Nomes: Cheila C. Vogt¹, Liana de Macedo Machado¹, Lucas de Oliveira Carvalho², Morgana Schmitt² Professor: Gustavo Muller Lara³ ¹ Acadêmicas do curso de Farmácia da universidade Feevale. ² Acadêmicas do curso de biomedicina da universidade Feevale. ³ Professor da disciplina de imunologia de clinica do curso de biomedicina da universidade Feevale Endereço para correspondência: machado.liana@bol.com.br Resumo O diabete mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença auto-imune que se caracteriza pela destruição das células beta-pancreáticas produtoras de insulina, apresentando níveis elevados de glicemia e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Para desencadear o DM 1 é necessário ter a predisposição genética, sofrer influências do meio ambiente,a deficiência na suplementação de vitamina D e alguns alimentos (introdução precoce do leite de vaca ou tardia e abrupta de cereais). O DM1 responde por 5 a 10% dos casos de Hiperglicemia crônica, e os portadores dessa forma clínicos necessitam do uso de insulina exógena para sobreviver. É caracterizada clinicamente por poliúria, polidipsia, perda de peso, apesar da polifagia, hiperglicemia, glicosúria, acidose, cetose e, em casos mais graves, coma. Abstract The mellitus type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic beta-cells producing insulin, with elevated glycemia levels and disorders in the metabolism of carbohydrates, fats and proteins. To trigger Type 1 Diabetes Mellitus is necessary to have a genetic predisposition to suffer from environmental influences, the deficiency in vitamin D supplementation and some foods (early introduction of cow's milk or late and abrupt of cereals). DM1 answers for 5 to

2 10% of cases of diabetes mellitus, and carriers that require clinical form of use of exogenous insulin for survival. It is clinically characterized by polyuria, polydipsia, weight loss despite polyphagia, hyperglycemia, glycosuria, acidosis, ketosis, and in more severe cases, coma. Introdução O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença auto-imune, caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina (15). Sendo de um grupo de doenças que apresentam como característica comum níveis elevados de glicemia e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas devido à produçãoou ação deficiente da insulina no organismo. Além disso, causa alterações em diversos sistemas, incluindo microangiopatia (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macroangiopatia (doença coronariana, insuficiência arterial periférica, entre outras) (27). O DM1 pode se desenvolver em qualquer faixa etária, sendo mais frequente antes dos 20 anos de idade, com pico de início da doença entre os 11 e 12 anos de idade (15,19). Epidemiologia do Diabetes mellitus tipo 1 Apresenta uma freqüência menor em indivíduos negros e asiáticos e uma freqüência maior na população européia, principalmente nas populações provenientes de regiões do norte da Europa (4). A incidência mundial varia muito,com as mais baixas incidências no Continente Asiático (0,1/ ), e as mais altas na Finlândia e Sardenha (36,5/ ) (14). Segundo o Instituto da Criança com Diabetes, acredita-se que existam em torno de 9000 crianças e adolescentes diagnosticados com essa doença no Rio Grande do Sul. Segundo a Sociedade Brasileira do Diabete, existem crianças entre 0 a 14 anos com diabetes no Brasil, e no mundo crianças têm a patologia. Fatores desencadeantes Para desencadear o Diabetes Mellitus tipo 1 é necessário ter a predisposição genética e sofrer influências do meio ambiente (22).

3 Vários agentes etiológicos foram apontados como desencadeantes da auto-imunidade. Entre eles temos os vírus Coxsackie e da rubéola, as toxinas (pesticidas, nitratos), o reduzido número de infecções (teoria da higiene), a deficiência na suplementação de vitamina D e alguns alimentos (introdução precoce do leite de vaca ou tardia e abrupta de cereais) (23). Auto-imunidade ativa O DM1 resulta de uma destruição das células beta pancreáticas, o que acarreta uma absoluta deficiência de insulina. Este tipo de DM responde por 5 a 10% dos casos de DM, e os portadores dessa forma clínicos necessitam do uso de insulina exógena para sobreviver. Sua evolução natural é composta por quatro fases distintas:a primeira delas é a préclinica, na qual ocorre a autoimunidade contra as células beta pancreáticas, diminuindo progressivamente a secreção de insulina. A segunda é o aparecimento dos sintomas, portanto, é o início do diabetes clínico. A terceira fase é a remissão transitória e a quarta e última fase é marcada por complicações, podendo levar a óbito (8). O DM1 tem início quando ocorre um desequilíbrio nos mecanismos de tolerância aos antígenos próprios, resultando insulite: infiltrado inflamatório composto de linfócitos T e B, macrófagos e células dendríticas. As células T-CD4 ativadas (CD4+) agem no processo da insulite, determinando reações inflamatórias e secreção de citoquinas, especialmente interleucina1 (IL-1), interferon g (IFN-g) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), culminando com a morte das células-beta (imunidade celular). As células T CD4+ também funcionam como células auxiliares ativadoras das células T-CD8 e linfócitos B produtores de auto-anticorpos (imunidade humoral Figura 1) (23).

4 Figura 1: Imunidade Humoral. Fonte: (23). Os fatores imunológicos que participam desta patogenia são mecanismos celulares e mecanismos humorais. Os mecanismos celulares são células que constituem o sistema imunológico, como os linfócitos T (CD4+ e CD8+), linfócitos B e as células apresentadoras de antígeno (macrófagos e células dendríticas). Nos mecanismos humorais, participam auto-anticorpos específicos para antígenos das ilhotas pancreáticas (9). Ao contrário do que se imaginava a evolução da doença não é aguda e sim um processo de auto-agressão de evolução lenta que provavelmente se desenvolve durante anos numa fase pré-clínica. No período de manifestação da doença, com a presença de hiperglicemia e cetose, as células secretoras de insulina já estão em número muito diminuído ou praticamente ausentes (5). A presença de infiltrado inflamatório do tipo linfomononuclear e a ausência de células secretoras de insulina, as células beta, caracteriza o quadro histológico do DM1. As células secretoras de outros hormônios, como glucagon, somatostatina e polipeptídeo pancreático, também presentes nas ilhotas pancreáticas são poupadas, porém como as células que secretam insulina são em maior número as ilhotas pancreáticas acabam se tornando atrofiadas (5). Os marcadores humorais mais frequentes da agressão imune são os anticorpos antiinsulina (IAA), anti ilhotas de Langerhans citoplasmático (ICA), antienzima descarboxilase do ácido glutâmico 65 (anti-gad65) eantiproteína de membrana com

5 homologia às tirosino a fosfatase sou antiantígeno2 do insulinoma (anti-ia2). Os autoanticorpos são raros na população controle não-diabética frequência de 2% a 5% (23). A pesquisa de anticorpos contra antígenos pancreáticos, em indivíduos sadios, tem sido realizada com o objetivo de detectar indivíduos predispostos ao desenvolvimento do diabetes tipo 1. A presença de dois auto-anticorpos tem despertado maior interesse; anticorpos contra antígenos citoplasmáticos da célula da ilhota pancreática e anticorpos contra a insulina. O risco de desenvolvimento do diabetes tipo 1 na presença de tais anticorpos parece variar na dependência do título de anticorpos e da idade do indivíduo pesquisado, havendo maior risco em indivíduos de faixa etária mais baixa e com títulos altos de anticorpos (5). Definição da patogênese e prevenção do DM1 Os genes de suscetibilidade são muito difundidos na população não diabética 47,2% tem o genótipo de risco DR3 ou DR4 em nosso meio, e não são suficientes para desencadear o diabetes e respondem por 50% apenas do risco de desenvolver DM1A (7). A presença de auto-anticorpos tem maior valor preditivo. No entanto, a progressão para diabetes nos portadores de auto-anticorpos poderá ser lenta ou acelerada, ou pode mesmo não ocorrer, dependendo da influência genética. Juntos, os determinantes genéticos e imunológicos predizem o risco da doença e a indicação de prevenção. A determinação de auto-anticorpos, particularmente anti-gad65 e anti-ia2, de fácil realização e reprodutibilidade, pode auxiliar no diagnóstico precoce e na prevenção de episódios de cetoacidose em familiares de diabéticos, mas não é indicação usual (7). Diagnóstico etiológico do diabetes O diagnóstico é sugerido pelo quadro clínico: pacientes jovens, sem história familiar de DM2 e com menor freqüência dos componentes da síndrome plurimetabólica. Apresentam genes de suscetibilidade para DM1A e outras auto-imunidades, particularmente antitireóide. É confirmado pela presença de auto-anticorpos, principalmente o anti-gad65 (1).

6 O diagnóstico do diabetes baseia-se fundamentalmente nas alterações da glicose plasmática de jejum ou após uma sobrecarga de glicose por via oral. Os critérios diagnósticos baseiam-se na glicose plasmática de jejum (8horas), nos pontos de jejum e de 2h após sobrecarga oral de 75g de glicose (teste oral de tolerância à glicose - TOTG) e na medida da glicose plasmática casual (10). A glicose, idealmente, deve ser medida em plasma livre de hemólise (Henry JB 1996). Os anticoagulantes mais comuns (heparina, EDTA, citrato, oxalato) não interferem na dosagem. A glicose no sangue total sofre glicólise a uma velocidade considerável (7mg/dl/h) quando conservada na temperatura ambiente (18-25 C), portanto a amostra deve ser centrifugada imediatamente após a coleta. O plasma deve ser separado das células o mais rápido possível e é estável por 48 horas sob refrigeração(2-8 C). Quando este procedimento não pode ser realizado, é recomendado que a coleta seja feita em tubos acrescidos de um inibidor da glicólise, como o fluoreto de sódio. O sangue total fluoretado, refrigerado ou mantido em banho de gelo, previne a glicólise por 1 hora (26).Os métodos de análise preferidos são os enzimáticos (11). Medida dos auto-anticorpos Os auto-anticorpos são marcadores do processo auto-imune e não agentes patogênicos (3). Os anticorpos anti-gad são medidos através de ELISA e valores acima de 1,0U/ml são considerados como positivos. A especificidade deste teste é em torno de 98% (6). Os anticorpos anti-insulina (IAA) são os únicos específicos da célula beta e devem ser medidos antes de iniciar o tratamento com insulina. São medidos por EIA e o resultado é dado como positivo ou negativo (6). Os anticorpos anti-ia2 são dirigidos contra uma proteína da família da fosfatase da tirosina, um grupo de enzimas relacionadas à função de receptor e de sinalização intracelular. Estão presentes em 60% dos pacientes no diagnóstico e a avaliação de um subclone do IA2 denominado de ICA 512 é disponível (28).

7 Definição das síndromes poliendócrinasauto-imune A DM1 auto-imune também se desenvolve associado a outras doenças auto-imune como a Autoimmune polyglandular syndrome type 2 (APS-2) e (acrónimo para immune dysregulation, polyendocrinopathy, entero-pathy,x-linked (IPEX), identificas pelo determinantes genéticos e humorais. A APS-2 é mais frequente. DM1A é associada a imunoendocropatias que incluem doenças como: insuficiência adrenal primaria (doença de Addison), doença de Graves, tireoidite auto-imune, myasthenia gravis e doença celíaca. Onde a maioria destas doençasde endocrinopatias estão associadas com alelos HLA-DR3 e como um predomínio do gênero feminino (18). No DM1 a endocrinologica mais comum na IPEX, onde frequentemente é diagnosticado nos primeiros anos de vida do paciente no caso de intolerância a glicose que já esta presente ao nascimento (16), onde esta síndrome é rara deve-se a mutação do gene FoxP3, fator de transcrição essencial para a geração de células T CD4+ CD25+ reguladoras, que regulam a tolerância periférica a auto-antigenos (18). Assim, doenças auto-imune contra outros órgãos e tecidos são mais frequentes e ocorrem em 20% a 30% dos portadores de DM1, onde tem a relação especialmente com o aumento da idade, a duração do diabetes e sexo feminino. Onde as principais patologias associadas são: doença auto-imune tiroidiana que acomete cerca de 15% a 30% dos portadores de DM1, doença celíaca que atinge 4% a 9% dos paciente com DM1A e a doença de Addison que é presente em apenas 0,5% dos pacientes portadores de DM1A (18). A associação dessa patologia citada tem origem em determinantes genéticos comuns que estão representados na tabela. Tabela 1: Associação de genes e patologias ao DM1A. Genes HLA DR3-DQ2,DR4-DQ8(DRB1*0405 *0406) e Doenças associadas DM1A

8 DR3-DQ5 DR3-DQ2 DR3-DQ2,DR4-DQ8 (DRB1*0404) MIC_A PTPN22 CTLA4 Fonte:(Silva, 2008) Doença auto-imune tiroidiana Doença celíaca Doença de Addison DM1A Doença celíaca Doença de Addison DM1 Doença celíaca Doença de Addison DM1 Doença auto-imune tiroidiana Conforme apresentado pela Tabela 1, DM1A é uma patologia complexa que se associa a diversas patologias. Conclusão A DM1A é uma patologia complexa, que envolve vários fatores genéticos e ambientais, elevando a destruição auto-imune das células beta pancreáticas. Avanços em imunogenética trouxeram enormes contribuições ao conhecimento da patogênese do DM 1, às suas diferentes manifestações clinicas e patologias associadas. O diagnóstico e o tratamento auto-imune de outros tecidos, particularmente o tiroidiano, são importantes na redução de comorbidade. Referências Bibliográficas (1) American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes. Diabetes Care. 2007;30 (Suppl 1):S42-7. (2)American Diabetes Association."Diagnosis and classification of diabetes mellitus."diabetes care32.supplement 1 (2009): S62-S67. (3)ATKINSON MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358: (4)ATKINSON MA, MacLaren NK. The pathogenesis of insulindependentdiabetesmelitus (review article).n Engl J Med1994; 331: (5)BALDA, C. A., and A. Pacheco-Silva. "Aspectos imunológicos do diabetes melito tipo 1." Revista da Associação Médica Brasileira 45.2 (1999): (6)BINGLEY PJ, Bonifacio E, Ziegler A-G, Schatz DA, Atkinson MA, Eisenbarth GS and the Immunology of Diabetes Society. Proposed guidelines on screening for risk of type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24:398.

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