Novas Insulinas. Ana Rita Caldas. Assistente Hospitalar de Endocrinologia Unidade Local de Saúde do Alto Minho

Transcrição

1 Novas Insulinas Ana Rita Caldas Assistente Hospitalar de Endocrinologia Unidade Local de Saúde do Alto Minho Janeiro 2017

2 Ausência de conflitos de interesse Organização da apresentação por data de lançamento no mercado/aprovação

3 Insulina 1921: isolada molécula da insulina 1923: 1ª insulina disponível no mercado para uso humano 1963: 1ª insulina sintética produzida 1982: 1ª insulina humana produzida por técnicas de DNA recombinante aprovada para utilização 1996: surge o 1º análogo de insulina 95 anos depois permanece com papel fundamental e muitas vezes insubstituível no tratamento da diabetes

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5 Insulinas Pré-existentes Novas Insulinas Comercialização recente Comercialização prevista Futuro?

6 Insulinas pré-existentes

7 Insulinas pré-existentes

8 Insulinas pré-existentes Lispro 200U/mL (Humalog 200 ) Aspart ultra-rápida (FIAsp ) Biossimilar Glargina (Abasaglar ) Degludec (Tresiba ) Glargina U300 (Toujeo )

9 Insulina Lispro 200U/mL Humalog 200 Lilly, comercializada em 2015 Humalog 200 é uma versão mais concentrada da Humalog (200U/mL vs 100U/mL) Indicações terapêuticas e modo de administração semelhantes 1,2 São bioequivalentes e têm respostas farmacodinâmicas comparáveis 1,2 Eficácia e segurança sobreponíveis 1,2 Sem necessidade de conversão de dose Deve ser reservada para os doentes com DM que necessitam de doses diárias de insulina de ação rápida >20 U (~60% utilizadores de insulina prandial na Europa) 1. RCM Humalog 200 U/mL Kwikpen,Eli Lilly & Company, Set European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the Investigation of Bioequivalence, Jan 2010

10 Insulina Lispro 200U/mL Humalog 200 Perfil farmacocinético semelhante à Humalog

11 Insulina Lispro 200U/mL Humalog 200

12 Insulina Lispro 200U/mL Humalog 200 Vantagens: Injeção da mesma dose de insulina com metade do volume Mudar menos frequentemente de caneta, utilização de menos canetas Utilização da mesma caneta pré-cheia Ratio Zinco/insulina aumentado maior estabilidade na formação de hexâmeros a nível SC Preço por caixa de 5 canetas pré-cheias: Humalog 200 : 78,81 (SNS) Humalog 41,83 (SNS)

13 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Biossimilar: proteína terapêutica com uma sequência de aminoácidos idêntica à de um produto de referência já comercializado, sem qualquer diferença clinicamente significativa em termos de eficácia e segurança.

14 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Lilly, lançada em 2016 em Portugal 1ª insulina biossimilar aprovada na Europa Sequência de aminoácidos idêntica à insulina Lantus

15 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Estudos de eficácia e segurança Estudos de farmacocinética e farmacodinâmica

16 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Perfil farmacocinético similar ao da insulina Lantus

17 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Perfil farmacodinâmico similar ao da insulina Lantus

18 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Abasaglar Estudos fase III (ELEMENT 1 e ELEMENT 2) eficácia e segurança Perfil de acontecimentos adversos (hipoglicemias, aumento ponderal) e eficácia no controlo metabólico (glicemia em jejum, variação da HbA1c) semelhante à insulina Lantus, para DM tipo 1 e tipo 2 1,2 1 Belvins T et Al. Obesity and Metabolism 17: , Ilag et al. Diabetes Obes Metab 2016;18(2):

19 Biossimilar insulina glargina 100U/mL Indicações terapêuticas: Abasaglar Tratamento da DM tipo 1 e 2 em doentes com 2 ou mais anos de idade 1 Menos dispendioso (caixa 5 canetas pré-cheias): Lantus : 55,28 (SNS) Abasaglar : 48,50 (SNS) 1 RCM Abasaglar, Maio 2015

20 Insulina degludec Tresiba Novo Nordisk Aprovado pela EMA em 2013 e pela FDA em 2015; aguarda aprovação Infarmed em Portugal Indicações: doentes com DM tipo 1 e tipo 2 a partir do 1º ano de idade Cumpre perfil de segurança cardiovascular (Estudo DEVOTE, comparação com glargina U100) Análogo de insulina ação ultra-longa 1,2,3 : Semi-vida média 25h (dobro da insulina glargina U100) Duração ação 42h; concentração estável durante ~36h Variabilidade 4x inferior à insulina Glargina U100 Detetável em circulação 5dias 1 Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11: Heise et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259; 3 Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64

21 Insulina degludec Tresiba Perfil farmacocinético Formação de multi-hexâmeros solúveis após a injeção SC, com dissociação gradual dos monómeros

22 Insulina degludec Tresiba Administração 1x/dia, com flexibilidade do horário de administração (DM 1 e 2) Administração em qualquer hora do dia, mesmo após esquecimento de uma administração (mínimo intervalo entre doses - 8h) Sem interferência na eficácia do controlo glicémico (HbA1c) e na taxa de hipoglicemias 12am 2am 4am 6am MON TUE WED THUR FRI SAT SUN Morning Morning Morning 8am 10am 12pm 2pm 4pm 6pm 8pm Evening Evening Evening Evening 40h 8h 40h 8h 40h 24h 10pm Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858 64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:

23 Insulina degludec Tresiba Degludec vs Glargina U100: Impacto similar na HbA1c e na variação ponderal Taxa global de hipoglicemias similar Menor taxa de hipoglicemias noturnas (-54%) e hipoglicemias graves (-40%) Redução significativa da dose de insulina necessária em DM tipo 1 e 2 Wysham et al. Diabetologia 2016;59(Suppl.1):S43

24 Insulina degludec Tresiba Disponível em 2 formulações, em canetas pré-cheias Degludec 100U/mL (U100) Administração direta até 80 unidades/administração, em incrementos de 1U Degludec 200U/mL (U200, dobro da concentração) Administração direta até 160 unidades/administração, em incrementos de 2U

25 Insulina glargina U300 Toujeo Sanofi-Aventis Aprovado pela EMA e FDA em 2015, aguarda aprovação do Infarmed em Portugal Insulina glargina com concentração superior à Lantus 300U/mL vs 100U/mL < volume de injeção de glargina U300 < depósito subcutâneo de insulina libertação mais gradual de insulina Perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes Adaptado de: Dailey G, Lavernia F. Diabetes Obes Metab. 2015; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43

26 Insulina glargina U300 Toujeo Perfil mais constante e prolongado de U300 vs Lantus Concentração de insulina, µu/ml U U/kg Lantus 0.4 U/kg Taxa de infusão de glicose, mg/kg/min LLOQ Glicose no sangue, mg/dl Valor de clamp +18 mg/dl (1 mmol/l) Valor de clamp Tempo, h Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014

27 Glicémia média (mmol/l)* Insulina glargina U300 Toujeo Menor variabilidade glicémica com a glargina U300 ao longo das 24h Injeção de manhã U300 Lantus Injeção à noite Horas * Avaliada por Monitorização Contínua de Glicose Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014

28 Insulina glargina U300 Toujeo Estudos fase III (eficácia e segurança) Programa EDITION 1 Menos hipoglicemias confirmadas e/ou graves com U300 vs Lantus nas 24h (-14%) e durante o período noturno (-31%) Menor ganho de peso com U300 vs Lantus Controlo glicémico (HbA1c) similar independentemente da administração da U300 ser feita em horário fixo (24h) vs horário flexível (24 ± 3 h) Incidência de hipoglicemias similar independentemente da administração da U300 ser feita em horário fixo (24h) vs horário flexível (24 ± 3 h) 1 Diabetes, Obesity and Metabolism 17: , 2015

29 Insulina glargina U300 Toujeo Perfil de ação mais constante e prolongado do que Lantus, conferindolhe uma duração que vai para além das 24 horas Flexibilidade (+/- 3 horas) no horário de administração; Controlo glicémico semelhante a Lantus, mas com menor variabilidade glicémica O Programa EDITION demonstrou (vs Lantus ): Reduções da HbA1c similar Redução da incidência de hipoglicemias confirmadas e noturnas Ganho de peso similar ou inferior Perfil de segurança cardiovascular e tolerabilidade já estabelecido

30 Insulina glargina U300 Toujeo - Administração máxima de 80 unidades por administração, incrementos de 1U

31 Considerações na escolha Hipoglicemias com os análogos insulina lenta tradicionais Menor satisfação com o tratamento, menor qualidade de vida Glargina U300 e Degludec: menor variabilidade e menor taxa hipoglicemias Necessidade de múltiplas injeções/dose ou múltiplas injeções/dia Novos análogos duram >24h Administração insulina 1x/dia melhora adesão terapêutica Doses >80U/injeção Degludec U200 administração até 160U/injeção Importância do timing da administração Flexibilidade de horários, qualidade de vida

32 Insulina Aspart ação ultra-rápida Novo Nordisk FIAsp Aprovado pela EMA em Novembro 2016, aguarda aprovação Infarmed em Portugal Análogo ação ultra-rápida Indicações: Componente de esquema terapêutico basal-bólus, em combinação com insulina basal (DM 1 e 2) Infusão subcutânea de insulina Sistemas de Perfusão Subcutânea Contínua de Insulina

33 Insulin action (at meal-time)* Insulina Aspart ação ultra-rápida FIAsp Formulação diferente e inovadora da insulina Aspart From the normal pancreas Ultra-fast insulin Fast-acting insulin Maior aproximação ao perfil da insulina fisiológica em doentes com DM 1 Substituição da secreção pancreática de insulina em doentes com DM 2 Melhor perfil para utilização em sistemas de perfusão subcutânea contínua de insulina Regular human insulin Diabetes Obes Metab 2015;17: Time (h)

34 Hepatic Glucose Production (µmol/kg/min) Insulina Aspart ação ultra-rápida FIAsp Em comparação com a insulina Aspart 1 : Surgimento na corrente sanguínea em metade do tempo (2x mais rápida) Exposição à insulina 2x maior nos primeiros 30 minutos Ação da insulina 50% superior nos primeiros 30 minutos Duração ação ~3h A ação mais precoce desta insulina parece reduzir a produção hepática de glicose que ocorre nos DM Rapid-acting insulin analogue Human insulin 10 5 * * * * Heise et al. ADA 76th Scientific Sessions Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48: Time (min)

35 Insulina Aspart ação ultra-rápida FIAsp Melhoria do controlo glicémico pós-prandial Possibilidade de administração imediatamente antes ou mesmo após a refeição se necessário Número reduzido de eventos hipoglicémicos noturnos Maior aproximação ao perfil da insulina fisiológica!

36 Outros produtos Insulina pré-mistura degludec/aspart 70/30 (Ryzodeg, Novo Nordisk) aprovado EMA 2013 (= degludec ) Simplificação dos esquemas basal-bólus com minimização do risco de hipoglicemias Degludec + liraglutide (Xultophy, Novo Nordisk) Aprovado EMA U degludec 0,036mg de liraglutide 50U degludec 1,8mg liraglutide Necessita titulação Controlo glicémico em doentes com DM 2 não compensados sob insulina basal Glargina U100 + lixisenatide (Suliqua, Sanofi-Aventis) Aprovado EMA Nov 2016 Otimização do controlo metabólico de DM tipo 2 não compensados sob insulina basal Insulina humana inalada de ação rápida

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38 Tendências futuras Novas insulinas ultra-rápidas, especialmente importantes para os utilizadores de bombas de insulina e pâncreas artificial Novas tentativas de criação de formulações orais de insulina Versões mais económicas de insulinas com patentes expiradas biossimilares Insulinas basais com perfil de ação mais prolongado Formulações mistas: insulina basal + insulina rápida, insulina basal + outros fármacos terapêuticos para a DM tipo 2

39 Obrigada!

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