INSULINA GLARGINA E O CONTROLE GLICÊMICO EM PACIENTE COM DIABETES MELITO TIPO 1

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1 INSULINA GLARGINA E O CONTROLE GLICÊMICO EM PACIENTE COM DIABETES MELITO TIPO 1 Mônica Moreira de Assis Rodrigues* RESUMO O diabetes melito é uma doença crônica, debilitante, que acomete cerca de 170 milhões de pessoas em todo mundo, caracterizada por uma deficiência de insulina ocasionando um quadro de hiperglicemia. A descoberta da insulina foi um grande marco da história do diabetes melito e uma conquista para o seu tratamento. Alguns artigos tem demonstrado as vantagens da insulina glargina no tratamento do diabetes melito tipo 1, pois seu tempo de ação prolongado de aproximadamente vinte e quatro horas, possibilita maior eficácia no controle glicêmico e redução dos episódios de hipoglicemia principalmente os episódios noturnos. Este estudo objetiva rever trabalhos bibliográficos sobre a importância da insulina glargina no controle glicêmico e seu impacto na qualidade de vida dos pacientes com Diabetes melito tipo 1 com a finalidade de sensibilizar o poder público sobre necessidade de implementar sua distribuição através do Sistema Único de Saúde (SUS). Sendo assim, considerando os resultados positivos alcançados com o uso da insulina glargina no controle glicêmico e seu impactando na qualidade de vida do pacientes com diabetes melito tipo 1 é necessário uma atenção especial à importância de se reduzir os impostos aplicados nos medicamentos para só assim ser possível a redução dos preços tornando mais favorável o acesso a um tratamento adequado. Palavras Chave: Diabetes Melito. Insulina Análoga. Insulina Glargina. Insulina Humana. Controle Glicêmico. *Bacharel em Farmácia. farmacia_monica@yahoo.com.br Artigo apresentado a Atualiza Cursos, como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Farmacologia Clínica, sob orientação da Professora Sandra Dultra. Salvador, 2014.

2 1 INTRODUÇÃO O diabetes melito é uma doença tão antiga quanto à própria humanidade. Sintomas, sinais e manifestações clínicas foram identificados em manuscritos realizados em séculos antes de Cristos localizados em várias regiões do mundo e em diferentes épocas. (PIRES, 2008) Conforme publicação da OMS (Organização Mundial de Saúde) o Diabetes Melito esta entre as dez principais causas de morte no mundo entre os anos de 2000 e 2011, foram 1,4 milhões de óbitos em (WHO, 2013) O envelhecimento da população, a urbanização crescente, sedentarismo, dieta inadequada e obesidade são os grandes responsáveis pelo agravamento desses dados e o aumento crescente dos índices mundiais. (BRASIL, 2006) O tratamento com insulina deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico do diabetes melito tipo 1 para assim prevenir a cetoacidose ou outras complicações agudas. (PIRES, 2008) Devemos considerar que a diabetes melito é responsável por uma alta morbimortalidade e pela maioria das causas de mortalidade, insuficiência renal, amputação de membros inferiores, cegueira e doença cardiovascular. (BRASIL, 2006) O diabetes melito tipo 1 é uma doença metabólica crônica caracterizada por uma deficiência de insulina ocasionando um quadro de hiperglicemia resultante do defeito da secreção de insulina pelo pâncreas. (GROSS, 2002) O sistema imunológico é o responsável pela destruição das células betas do pâncreas produtoras de insulina. (BALDA, 1999) A hiperglicemia se manifesta por sintomas como poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia e visão turva ou por complicações agudas que podem levar a risco de vida: a cetoacidose diabética e a síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica. (GROSS, 2002) Devemos considerar também que algumas informações sugerem que o diabetes melito tipo 1 é uma doença com características multifatorial, com grande importância dos fatores ambientais, além dos genéticos. (BALDA, 1999) Salientando que a hiperglicemia crônica está associada a dano, disfunção e falência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. (GROSS, 2002) O que torna o diabetes melito uma das doenças poligênicas mais estudadas. (DIB, 2008) A descoberta da insulina foi o grande marco e uma conquista para o tratamento e a sobrevida dos diabéticos. (PIRES, 2008) Desde o uso da tecnologia do DNA recombinante para a produção de insulina humana até chegar aos análogos da

3 insulina humana. (WANNMACHER, 2005) Primeiramente a introdução da insulina rápida (insulina regular) mudou drasticamente a expectativa de vida do indivíduo. (PIRES, 2008) Porém, a introdução da insulina glargina no mercado trouxe uma nova expectativa de vida e alternativa para o controle glicêmico por se tratar de um análogo da insulina que permite um melhor perfil de insulina basal, sem picos e, consequentemente, com menor risco de hipoglicemia. (ROLLIN, 2009) O tratamento do diabetes melito tipo 1 é basicamente o controle da hiperglicemia através do uso da insulina NPH regular e insulina NPH a depender da necessidade de cada paciente. Porém, o tratamento intensivo com insulina NPH pode ocasionar episódios de hipoglicemia, queda rápida e acentuada de glicose no sangue, um fator limitante para se atingir um bom controle metabólico. Nos episódios de hipoglicemia o teste de glicemia capilar, prática diária na rotina do diabético, mostrará níveis de glicose no sangue abaixo de 70mg/dl, esta é uma realidade frequente para os pacientes onde glicemia não é controlada efetivamente. Alguns pacientes necessitam modificar seu tratamento para garantir um controle mais efetivo da glicemia. Uma das alternativas é substituir a insulina humana NPH pela insulina glargina ou outra insulina análoga que seja mais adequada para seu tratamento conforme avaliação médica. Esta alteração por sua vez é uma alternativa onerosa para o paciente e principalmente para o próprio SUS que não disponibiliza insulina glargina em sua rede dificultando o acesso ao tratamento para muito diabéticos que muitas vezes necessitam recorrer a uma ação judicial. Alguns artigos tem demonstrado as vantagens da insulina glargina no tratamento do diabetes melito tipo 1, pois seu tempo de ação prolongado de aproximadamente vinte e quatro horas, possibilita maior eficácia no controle glicêmico e redução dos episódios de hipoglicemia principalmente os episódios noturnos. Mesmo com poucos estudos comprovando sua eficácia e vantagens quando comparada com a insulina NPH, os relatos dos pacientes que fazem uso da insulina glargina reforçam sua eficácia e qualidade. Assim, este estudo objetiva rever trabalhos bibliográficos sobre a importância da insulina glargina no controle glicêmico e seu impacto na qualidade de vida dos pacientes com diabetes melito tipo 1 com a finalidade de sensibilizar o poder público em adotar este medicamento e implementar sua distribuição através do Sistema Único de Saúde (SUS).

4 2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 2.1 INSULINA GLARGINA Em 2000, a insulina glargina foi aprovada pela Food and Drugs Administration (FDA) e European Medicines Evaluatio Agency (EMEA) para ser utilizada em pacientes com Diabetes Melito tipo 1 e 2. (PIRES, 2008) Ela se difere das demais devido sua farmacocinética e farmacodinâmica. (MONKS, 2010) Trata-se de uma insulina análoga de longa duração produzida a partir de DNA-recombinante e sua principal atividade é a regulação do metabolismo da glicose. (PIRES, 2008) É uma insulina de absorção lenta e previsível, com duração de vinte e quatro horas, o que permite injeção única ao dia. (WANNMACHER, 2005) Ela permite um melhor perfil de insulina basal, sem picos e consequentemente com menor risco de hipoglicemia.(rollin, 2009) A estrutura química da insulina glargina difere da insulina humana em três posições do aminoácido. (MONKS, 2010) Na cadeia A21, a asparagina é substituída pela glicina para aumentar a estabilidade da molécula e duas moléculas de argininas são acrescentadas na posição B31 e B32. Essas modificações resultam em um padrão único de liberação a partir do local de injeção. (ROLLIN, 2009) Estas alterações mudam o ponto isoelétrico da insulina, elevando o seu ph para o mais próximo possível do neutro. (MONKS, 2010) O ph levemente ácido promove no tecido subcutâneo a formação de micropreciptados. (PIRES, 2008) Esse análogo precipitase no tecido subcutâneo, permitindo uma absorção gradual para a corrente sanguínea. (ROLLIN, 2009) Além disso, para otimizar a estabilização da molécula são adicionadas pequenas quantidades de zinco que contribuem ainda mais para a lentificação de sua absorção pelos capilares sanguíneos.(pires, 2008) Estudos demonstram o benefício do uso da insulina glargina quando comparada a insulina NPH, tanto no melhor controle glicêmico como na redução dos episódios de hipoglicemia, principalmente os episódios noturnos. (ROLLIN, 2009) Em vários ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes tipos 1 ou 2, comparando a glargina com a insulina NPH, a primeira demonstrou início de ação mais lento, com efeito mais prolongado, estável e picos pouco pronunciados.(pires, 2008) Isso ocorre pois ela é capaz de proporcionar uma concentração basal de insulina constante e confiável com duração de vinte e quatro horas sem picos e com variação interindividual semelhante à observada no tratamento com bomba de

5 infusão contínua de insulina subcutânea e significativamente menor do que a da NPH e ultralenta.(rollin, 2009) 2.2 CONTROLE GLICÊMICO O papel da hiperglicemia pós-prandial e da hipoglicemia como fatores limitantes importantes para se atingir o bom controle metabólico em pacientes com diabetes melito tem sido cada vez mais discutido. (MILECH, 2001) Na diabetes melito existem alterações no metabolismo de hidratos de carbono, lipídios e proteínas, assim como alterações estruturais em diversos sistemas orgânicos incluindo microangiopatia e macroangiopatia. (BALDA, 1999) Na prática clínica, os objetivos principais do tratamento do diabetes melito têm sido a redução dos valores glicêmicos pré-prandiais, de jejum e da glico-hemoglobina (HbA1c). (MILECH, 2001) A terapia mais comum utilizada para a diabetes melito tipo 1 é o uso da insulina humana NPH (MAIA, 2007). Já a insulina regular tem algumas limitações como aumento relativamente lento dos níveis de insulina. (MILECH, 2001) A insulina regular, pelo fato de conter zinco em sua formulação, precipita facilmente no subcutâneo proporcionando, assim, absorção mais tardia. (PIRES, 2008) Vários esquemas de administração de insulina tentam alcançar o perfil fisiológico, empregando uma ou mais insulinas. (WANNMACHER, 2005) Tem-se procurado um esquema para a reposição de insulina que corrigisse não apenas os valores de glicemia de jejum, mas também as suas oscilações pré e pós-prandiais. (GABBAY, 2004) O que é observado é que mesmo com o avanço no conhecimento da diabetes melito e o aparecimento de novas drogas o controle metabólico permanece insatisfatório na maioria da população diabética. (MAIA, 2007) Em 2003, um comitê de especialistas da Canadian Diabetes Association (CDA) recomendou que a insulina glargina devesse ser considerada para tratamento de diabéticos de tipo 1 com problemas de controle da glicemia em jejum ou para reduzir hipoglicemia noturna. (WANNMACHER, 2005) Os efeitos do tratamento com a insulina glargina no controle glicêmico e na ocorrência de hipoglicemia já estão bem documentados tanto para o diabetes tipo 2 quanto para o tipo 1. (MILECH, 2001) O temor da hipoglicemia pode se tornar uma barreira na implementação de esquemas terapêuticos que tentam atingir um controle rigoroso da glicemia. (MILECH, 2001) com isso, os novos análogos de insulina procuram diminuir a variabilidade na liberação de insulina e os eventos hipoglicêmicos que são obstáculos para se atingir um tratamento mais próximo do fisiológico no diabetes

6 melito tipo 1.(DIB,2008) O aumento da glicose sanguínea é contrabalançado por uma liberação rápida de insulina, seguida de uma fase mais lenta de liberação de insulina, que proporciona atividade insulínica por uma duração mais prolongada. (MILECH, 2001) Em pacientes com diabetes melito tipo 1, os níveis de glicose sanguínea após uma refeição ou um teste de tolerância à glicose permanecem elevados por mais de 4 horas. (MILECH, 2001) Sendo assim, o objetivo do tratamento com insulina será imitar, o mais possível, a secreção fisiológica de insulina pelo pâncreas normal (CAMPOS, 2011) Idealmente, a insulina exógena deveria mimetizar a secreção normal endógena que consiste em dois componentes: nível basal mais baixo, secretado entre refeições, durante a noite e em jejum; nível mais alto pós-prandial. (WANNMACHER, 2005) Os níveis de glicose sanguínea retornam aos níveis pré-prandiais em cerca de 2 a 4 horas. (MILECH, 2001) O tempo ótimo de administração pré-prandial é difícil de ser estabelecido, podendo haver hiperglicemia pós-prandial mesmo com atrasos pequenos de administração. (PIRES, 2008) A alimentação do diabético deve ser individualizada de acordo com as necessidades calóricas diárias, atividade física e hábitos alimentares. (ARAÚJO, 2000) No diabetes melito tipo 1, a preferência é pelas insulinas de menor variabilidade,por meio do esquema basal/bólus ou pelas bombas de infusão contínua de insulina subcutânea. (PIRES, 2008)

7 3 METODOLOGIA Foi realizada uma revisão bibliográfica, em base de dados científicos de domínio público como - Scielo e Science Direct - que abordassem o tema proposto no período de 1999 a As palavras chaves utilizadas para a pesquisa foram: Diabetes melito, insulina análoga, insulina glargina, insulina humana e controle glicêmico. Os artigos analisado estavam na língua espanhola e portuguesa.

8 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO Através da revisão bibliográfica observou-se que os estudos dissertativos são utilizados em grande incidência e avaliam os resultados do uso da insulina glargina em adulto, adolescentes e crianças diagnosticados com diabetes melito tipo 1. A maior incidência em parte deles confirmam os benefícios da insulina glargina quando comparada com a insulina NPH e informam que (ROLLIN, 2009) os resultados confirmam o benefício do tratamento com a insulina glargina, permitindo o mesmo controle metabólico com redução significativa na incidência de hipoglicemias graves e noturnas quando comparadas ao período de tratamento com insulina NPH, bem como (PIRES, 2008) diz que em relação à insulinização basal, os análogos glargina e detemir demonstram resultados superiores e significantes, com menor variabilidade diária das glicemias quando comparados com a insulina humana NPH. Em se tratando de estudos comparando a ação da insulina glargina em crianças e adolescentes (MILES, 2008) considera que os ensaios clínicos em crianças e adolescentes têm sido poucos em número, mas a evidencia disponível a partir destes e de outros estudos realizados em adultos com diabetes tipo 1 sugerem que eles oferecem benefícios significativos em termos de redução da frequência de hipoglicemia noturna, melhor pós-prandial o controle da glicose no sangue, e melhor qualidade de vida quando comparado com insulinas tradicionais. O benefício da insulina glargina em crianças é reafirmado por (ROLLIN, 2009) que conclui que o uso da insulina glargina reduz a incidência de hipoglicemias, especialmente as noturnas, em crianças maiores e adolescentes e que os resultados confirmam essa vantagem da insulina glargina também em crianças menores de oito anos. Analisando aos benefícios da insulina glargina quando comparada com a insulina NPH e o impacto na qualidade de vida dos pacientes (MAIA, 2007) constatou que a melhora clínica evidenciada em um estudo onde foi substituída a insulina NPH por insulina glargina em uma coorte de pacientes diabéticos descompensados foi segura, bem tolerada na prática clínica diária, com redução da hemoglobina glicada, de crises hipoglicêmicas, de crises convulsivas e da cetoacidose, após 3 meses, isso facilitou a adesão ao tratamento e melhora da qualidade de vida dos pacientes. Alguns estudos discordam da eficácia superior à insulina NPH e afirmam que não há diferença entre as insulinas tradicionais e os análogos de insulina, (WANNMACHER, 2005) cita que ainda está para ser confirmada a real relevância clínica dos análogos de insulinas em relação aos tratamentos insulínicos convencionais e que alguns

9 estudos têm desenhos experimentais discutíveis. Outro estudo informa que há pouca vantagem (SANCHES, 2013) avaliando a eficácia, segurança e tolerabilidade de insulinas humanas e análogas os resultados indicam que insulinas análogas de longa ou curta duração apresentam pequenas vantagens, quando comparadas às insulinas tradicionais. Considerando os relatos dos pacientes sobre os benefícios, eficácia e o impacto positivo na qualidade de vida depois da substituição do tratamento convencional pela insulina glargina. Observo a necessidade de uma avaliação da importância de se disponibilizar este fármaco na rede pública de saúde com isso (MAIA, 2007) afirma essa realidade quando sugere que novos estudos, principalmente no Brasil, são necessários para determinar tal redução de custos, inclusive com a justificativa para padronização da insulina glargina no sistema público de saúde. O custo do tratamento é uma forte barreira para o acesso ao tratamento com a insulina glargina. Muitos pacientes necessitam recorrer a ações judiciais para adquirir seu tratamento fato esse reforçado por (CHIEFFI, 2010) que em um estudo descritivo analisou processos judiciais cadastrados em sistema de controle judicial do Estado de São Paulo, em 2006, identificou que entre os medicamentos com mais de 80 solicitações as insulinas especiais (insulina glargina e insulina lispro) apresentaram 337 solicitações. Diante da realidade de saúde brasileira atualmente e da dificuldade de acesso à saúde pública, a redução de impostos para esses medicamento seria uma alternativa para a queda dos preços e uma solução viável para os pacientes terem acesso a seu tratamento pois, de acordo com (PIRE, 2008) que reforça sobre a dificuldade para a implementação deste meio terapêutico devido seu custo mais elevado comparado aos métodos convencionais de insulinização.

10 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS A necessidade de se alcançar um controle metabólico ideal para o diabético é vital para sua sobrevivência e qualidade de vida. O controle glicêmico adequado é fundamental para evitar complicações agudas e crônicas evitando danos micro e macrovasculares tanto em adulto e principalmente em crianças. A insulina glargina surge como uma alternativa para tratamento da Diabetes Melito, porém seu custo elevado dificulta o acesso da população a essa terapia tornando sua distribuição no Sistema Único de Saúde (SUS) uma realidade distante e o acesso impossível para muitos pacientes que necessitam do serviço público. Apesar da contradição entre a opinião de alguns autores ficou evidente nessa revisão bibliográfica a necessidade de trabalhos futuros pois devemos considerar que a incidência de diabetes melito tipo 1 cresce rapidamente e a disponibilidade de tratamento no Sistema Único de Saúde (SUS) ainda é muito limitada sendo disponibilizada gratuitamente apenas a insulina NPH e a insulina regular. Assim, considerando os resultados positivos alcançados com o uso da insulina glargina no controle glicêmico e seu impactando na qualidade de vida do pacientes com diabetes melito tipo 1 é necessário uma atenção especial a importância de se reduzir os impostos aplicados nos medicamentos para só assim ser possível a redução dos preços e com isso a viabilidade dos pacientes ao acesso a um tratamento adequado ao seu tipo de patologia.

11 REFERÊNCIAS ARAÚJO, B. M. L. et al. Tratamento do Diabetes Mellitus do Tipo 2: Novas Opções. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v.44, n 6, Disponível em: Acesso em: 12 de junho de 2014; BALDA, A. C. et al. Aspectos Imunológicos do Diabetes Melito Tipo 1. Revista Associação Med. Brasileira, São Paulo, v 45, n 2, Disponível em: Acesso em: 12 de junho de 2014; BRASIL. Mistério da Saúde. Caderno de Atenção Básica n 16. Série A. 1ªedição, Brasília, 2006; CAMPOS, A. R. Insulinoterapia. Nascer e Crescer: Rev. do hosp. de crianças Maria pia, Porto, v.20, n. 3, Disponível em: Acesso em: 12 de maio de 2014; CHIEFFI, L. A et al. Ações judiciais: estratégia da industria farmacêutica para introdução de novos medicamentos. Revista de Saúde Pública, São Paulo, v 44, n 3, Disponível em: Acesso em: 01 de junho de 2014; DIB, A. S. et al. Diabetes Melito Tipo 1: da Pesquisa à Clínica. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v.52, n. 2, Disponível em: Acesso em: 20 de junho de 2014; GABBAY, L.A.M. Comparação entre as insulinas regular pré-jantar e NPH no almoço como a terceira aplicação de insulina no tratamento de adolescentes com diabetes melito tipo 1em um serviço público de saúde. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v. 48, n. 6, Disponível em: Acesso em: 20 de junho de 2014; GROSS, L. J et al. Diabetes Melito: Diagnóstico, Classificação e Avaliação do Controle Glicêmico. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v.46, n. 1, Disponível em: Acesso em: 27 de junho de 2014; MAIA, R. F. F et al. Substituição da Insulina NPH por insulina Glargina em Uma Coorte de Pacientes Diabéticos: Estudo Observacional. Arq Bras Endocrinol Metab,São Paulo, v. 51, n. 3, Disponível em: Acesso em: 27 de abril de 2014; MILECH, A et al. Revisão de Hiperglicemia Pós-prandial e a Hipoglicemia no Controle do Diabetes Mellitus O Papel da Insulina Lispro e Suas Pré- Misturas nos Picos e Vales. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v 45, n 5, Disponível em: Acesso em: 01 de junho de 2014; MILES H. L et al. Insulin Analog Preparations and their uso in children anda adolescente with type 1 diabetes mellitus. Paediatr Drugs, 2008; MONKS, F. J. et al. Insulina Glargina no Tratamento do Diabete Melito. Boletim informativo do CIM-RS, Disponível em: Acesso em: 13 de junho de 2014;

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