Palavras-chave: tratamento; úlcera; gengibre. Key words: treatment; ulcer; ginger.

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1 ORIGINAL Tratamento alternativo para úlcera péptica com extrato aquoso de gengibre (Zingiber officinale) Treatment alternative of peptic ulcer with water extract of ginger (Zingiber officinale) Carla Cintra Machado Ranieri Geraldo Barbosa 1 Graduanda em Farmácia da Universidade de Franca (Unifran). 2,3 Professor do Curso de Farmácia da Universidade de Franca (Unifran). Recepção: 14/12/2006 Aprovação: 11/5/2007 RESUMO: O tratamento e a cura da úlcera péptica, uma lesão na camada de revestimento do estômago ou duodeno causada pelos líquidos gástricos ou duodenais, é ainda discutível. Uma alternativa, natural e de menor custo, é o uso de plantas medicinais, sendo o gengibre (Zingiber officinale) uma delas. Para estudarmos a atividade desta planta, foram induzidas úlceras com indometacina (20 mg/kg, I.P) em ratos albinos, variedade Wistar, adultos, machos com aproximadamente 200 g, os quais foram divididos em três grupos de nove animais. Estes animais foram previamente tratados via oral com água (controle positivo), ranitidina 20 mg/kg (controle negativo) e com extrato aquoso de gengibre (teste). Duas horas após a indometacina, os animais foram sacrificados e seus estômagos removidos para avaliação. Os resultados obtidos foram satisfatórios, pois o extrato aquoso de gengibre apresentou resultados semelhantes aos da ranitidina, o que sugere o uso do mesmo como uma nova possibilidade de tratamento para a úlcera. Palavras-chave: tratamento; úlcera; gengibre. ABSTRACT: Treatment and cure of peptic ulcer, a lesion in the revestment layer of stomach or duodenum caused by gastric or duodenal liquids, still debatable. An alternative, natural and low priced, is the use of medicinal plants being the ginger (Zingiber officinale) one of them. To study the activity of this plant, ulcers with indometacina (20 mg/kg, I.P) were induced in rats Wistar variety, adults, males, and albinos with about 200 g, which were divided in 3 groups of 9 animals. This animals were previously treated in oral way with water (positive control), ranitidine 20 mg/kg (negative control) and water extract of ginger (test). Two hours after the indometacina, the animals were sacrificed and their stomach removed to valuation. The results obtained were satisfactory, since the ginger extract showed similar results to ranitidina one, which suggest the use it as a new possibility of treatment to ulcer. Key words: treatment; ulcer; ginger. 47

2 INTRODUÇÃO A úlcera pode ser definida como uma lesão na camada de revestimento do estômago ou duodeno causada pelos líquidos gástricos ou duodenais. A denominação de úlcera péptica decorre das substâncias que geram as lesões: uma combinação de substâncias ácidas e a pepsina, uma enzima que hidrolisa as proteínas. A úlcera gástrica apresenta variações de localização na mucosa gástrica, mas a maior freqüência ocorre nos primeiros centímetros do duodeno e também ao longo da pequena curvatura na extremidade inferior do esôfago, onde muitas vezes há refluxo dos sucos gástricos (LIMA, 1989; PITTELLA et al., 1994; GUYTON; HALL, 1998). A maioria das úlceras pépticas causa desconforto epigástrico, queimação ou dor contínua. Uma minoria significativa se manifesta com complicações como anemia, hemorragia fraca ou perfuração. A dor tende a piorar à noite e, durante o dia, geralmente ocorre entre uma e três horas após as refeições. Classicamente, a dor melhora com substâncias alcalinas ou com alimento, mas há muitas exceções. Outras manifestações são náuseas, vômitos, inchaço, eructação e perda significativa de peso (aumentando a probabilidade de malignidade). Ocasionalmente, nas úlceras penetrantes, a dor refere-se às costas, ao quadrante superior esquerdo ou ao peito. Assim como no refluxo gastroesofágico, a dor pode ser confundida como sendo de origem cardíaca (COTRAN; kumar; collins, 2000). As áreas expostas ao suco gástrico são protegidas, pois são bem supridas de glândulas mucosas como: glândulas mucosas compostas da porção inferior do esôfago, revestimento de células produtoras de muco na mucosa gástrica, células mucosas do colo das glândulas gástricas, glândulas pilóricas profundas que secretam muco e glândulas de Brunner localizadas na porção superior do duodeno, que secretam muco altamente alcalino (GUYTON; HALL, 1998). O duodeno também é protegido pela alcalinização da secreção pancreática, pela bile e pelas secreções provenientes das glândulas de Brunner. Todas essas secreções contêm grande quantidade de bicarbonato de sódio que neutraliza o ácido clorídrico do suco gástrico, inativando assim a pepsina e impedindo a digestão da mucosa (GUYTON; HALL, 1998). Quando todo este sistema de proteção falha ocorre o desenvolvimento de úlcera péptica que se associa freqüentemente com gastrite atrófica, diminuindo a resistência da mucosa (PITTELLA et al., 1994). Esta doença é crônica e apresenta períodos de melhora intercalados com crises de agudização (LIMA, 1989). Nos Estados Unidos, aproximadamente quatro milhões de pessoas têm úlceras pépticas (duodenal e gástrica), e, a cada ano, 350 mil novos casos são diagnosticados. Cerca de 100 mil pacientes são hospitalizados anualmente e aproximadamente 3 mil pessoas morrem a cada ano devido à úlcera péptica. A probabilidade de se desenvolver uma úlcera péptica durante a vida é de 10% para os homens americanos e de 4% para as mulheres (COTRAN; kumar; collins, 2000). No Brasil, cerca de 5% a 10% das pessoas adultas desenvolvem úlcera péptica durante a vida, sendo causa comum de morbidade, mas raramente de morte. Os homens têm maior tendência que as mulheres para desenvolver úlcera duodenal, mas a mesma probabilidade de desenvolver úlcera gástrica. A úlcera duodenal ocorre entre os 40 e 70 anos (LIMA, 2004). O gengibre (Zingiber officinale) é um vegetal muito citado na literatura sobre plantas medicinais (ALON- SO, 1998), pois tem diversas atividades terapêuticas comprovadas. Assim esta planta é utilizada como antiemético (BETZ et al., 2005; BORRELLI et al., 2005), antilipêmico (SIVAKUMAR, V.; SIVAKUMAR, S., 2005) e antiinflamatório (ALONSO, 1998), sendo que este mesmo autor sugere também atividade protetora gástrica. Não encontramos outros relatos na literatura que relacionam esta atividade terapêutica ao gengibre, apesar de conhecida indicação popular. Assim, o objetivo da proposta de nosso trabalho é testar a efetividade do gengibre como protetor da mucosa gástrica. MATERIAL E MÉTODOS As úlceras foram induzidas pela indometacina como descrito na literatura (BATISTA et al., 2005; AN- TÔNIO et al., 2005; MARKMAN et al., 2005; JORGE et al., 2005). Foram utilizados 36 ratos Wistar com peso entre 180 e 230 g, machos, que permaneceram em jejum durante 24 horas antes do experimento e foram divididos em três grupos (n = 9) denominados: grupo 48

3 controle positivo (tratado com água por via oral), grupo controle negativo (tratado com ranitidina, 20 mg/kg) e grupo teste (tratado com extrato aquoso de gengibre). O extrato foi preparado por decocção a 3% do extrato seco de gengibre, com 30 mg de gengibre/ mililitro de água fervente, por cinco horas. Depois de resfriado à temperatura ambiente, os animais foram tratados com a dose de 200 mg/kg, via oral, do extrato, de acordo com Alonso (1998). O tratamento com as substâncias antiulcerogênicas foi feito 30 (trinta) minutos antes e 60 (sessenta) minutos após a injeção da indometacina (Indocid), na dose de 40 mg/kg. Após duas horas do tratamento com os antiulcerogênicos, os animais foram sacrificados, por deslocamento da coluna cervical, seus estômagos foram removidos e a lesão foi avaliada segundo o índice de ulceração descrito por Carlini et al. (1998). Procedimento para avaliação da ulcerogênese (irritação gástrica): Os estômagos removidos foram abertos ao longo da grande curvatura e tiveram a mucosa lavada suavemente com água; foram comprimidos entre dois vidros de relógio estendidos para observação, atividade feita com o auxílio de uma lupa entomológica com aumento de 10. Para se determinar a magnitude e quantidade das úlceras e os sinais de irritação gástrica, foi utilizada a seguinte pontuação, demonstrada na Tabela 1: Tabela 1 Resultados obtidos a partir do cálculo de índice de ulceração Descoloração da mucosa 1 ponto Edema 1 ponto Até 10 petéquias 2 pontos Mais de 10 petéquias 3 pontos Úlceras ou erosões de até 1 mm n 2 pontos Úlceras ou erosões maiores que 1 mm n 3 pontos Úlceras perfuradas n 4 pontos Obs.: n refere-se ao número de úlceras encontradas. O índice de ulceração para cada grupo foi obtido pela somatória de pontos dados a vários aspectos das lesões produzidas pela indometacina no estômago dos animais. Os dados individuais foram agrupados de acordo com cada tratamento, utilizando-se como medida de tendência central a análise de variância seguida do teste t (student) para comparação entre as médias. RESULTADOS E DISCUSSÃO Todos os dados estão relacionados nas tabelas a seguir. A Tabela 2 mostra os resultados obtidos e o cálculo do índice terapêutico com os nove animais tratados com 1 ml de água via oral (controle positivo) e submetidos à indometacina 20 mg/kg via I.P. Tabela 2 Controle positivo com a água Rato Descoloração Edema Até 10 petéquias + de 10 petéquias Úlcera com de 10 mm Úlcera com + de 10 mm Úlceras perfuradas Índice de ulceração 1 Não Sim Não Sim 5 1 Não 17 2 Não Sim Não Sim 2 1 Não 14 3 Sim Sim Não Sim 3 3 Não 20 4 Sim Sim Não Sim 3 0 Não 11 5 Não Sim Sim Não 1 2 Não 12 6 Sim Sim Não Sim 2 2 Não 17 7 Sim Sim Não Sim 4 3 Não 22 8 Sim Sim Não Sim 1 3 Não 19 9 Sim Sim Não Sim 2 1 Não 14 Obs.: A média obtida com os índices de cada animal tratado com água foi 15,11 1,09. 49

4 A Tabela 3 mostra os resultados obtidos e o cálculo do índice terapêutico com os nove animais tratados com ranitidina 20 mg/kg via oral (controle negativo) e submetidos à indometacina 20 mg/kg via I.P. Tabela 3 Controle negativo com ranitidina Rato Descoloração Edema Até 10 petéquias + de 10 petéquias Úlcera com de 10 mm Úlcera com + de 10 mm Úlceras perfuradas Índice de ulceração 1 Sim Sim Não Sim 1 0 Não 06 2 Não Sim Não Sim 1 0 Não 07 3 Não Sim Não Sim 2 0 Não 10 4 Não Sim Não Sim 2 0 Não 10 5 Sim Sim Não Sim 0 0 Não 05 6 Sim Sim Não Sim 2 0 Não 11 7 Sim Sim Sim Não 0 0 Não 04 8 Sim Sim Sim Não 0 0 Não 04 9 Sim Sim Sim Não 0 0 Não 04 Obs.: a média obtida com os índices de cada animal tratado com ranitidina foi 6,78 0,95. A Tabela 4 mostra os resultados obtidos e o cálculo do índice terapêutico com nove animais tratados com o extrato aquoso do gengibre 200 mg/kg via oral (teste) e submetidos à indometacina 20 mg/kg via I.P. Tabela 4 Tratamento com extrato aquoso de gengibre Rato Descoloração Edema Até 10 petéquias + de 10 petéquias Úlcera com de 10 mm Úlcera com + de 10 mm Úlceras perfuradas Índice de ulceração 1 Sim Sim Sim Não 1 0 Não 08 2 Sim Sim Não Sim 1 0 Não 08 3 Sim Sim Sim Não 1 0 Não 07 4 Sim Sim Não Sim 2 0 Não 11 5 Não Sim Não Sim 0 0 Não 04 6 Não Sim Sim Não 1 0 Não 06 7 Não Sim Sim Não 0 0 Não 03 8 Sim Sim Sim Não 0 0 Não 04 9 Não Sim Sim Não 0 0 Não 03 A média obtida com os índices de cada animal tratado com o extrato de gengibre foi 6,0 0,91. A diferença entre as médias dos índices de ulceração obtidas com os animais tratados com a ranitidina e o extrato de gengibre não foram consideradas estatisticamente significativas quando utilizado para comparação o teste t. Porém as médias obtidas com os tratamentos, ranitidina e gengibre, foram estatisticamente significativas em relação aos animais tratados com água (controle positivo), p< 0,001. Segundo Otto (1999), a úlcera gástrica péptica é uma lesão que ultrapassa em profundidade a muscular da mucosa e que se situa em áreas do fuso digestivo expostas à ação do suco gástrico, ou seja, geralmente na pequena curvatura ou em suas proximidades, sendo mais freqüente na parede posterior do estômago. O fato de não existir úlcera na ausência do suco gástrico ácido demonstra o importante papel desempenhado pela secreção cloridropéptica no aparecimento desta lesão. Entre outros fatores atuantes, citam-se a hipersecreção e a diminuição da resistência local dos tecidos. Uma gastrite crônica, habitualmente por Helicobacter pylori, acompanha quase sempre a úlcera gástrica ou duodenal. 50

5 O tratamento e a cura desta patologia são ainda discutíveis. Sabe-se que pode haver cicatrização completa da lesão e regeneração do epitélio, assim permanecendo por períodos variáveis (LIMA, 1989). Os procedimentos mais comuns são: diminuir a acidez e eliminar qualquer elemento irritativo: comidas, fármacos, nicotina, álcool etc., administração de antiácidos tamponantes, como o bicarbonato de sódio e o carbonato de cálcio, que fornecem uma melhora rápida, mas temporária (GUYTON; HALL, 1998), administração de fármacos antiulcerosos, que diminuem o teor de ácido do estômago agindo através de diferentes mecanismos, por exemplo, a ranitidina, droga anti-histamínica que bloqueia o efeito estimulante CONCLUSÃO Observando os resultados obtidos durante o experimento, conclui-se que o extrato aquoso de gengibre foi bastante eficaz na proteção da mucosa gástrica quando exposta à ação ulcerogênica do antiinflamatório não esteróide indometacina. O resultado sugere que esta planta pode ser um tratamento alternativo e eficaz da gastrite e da úlcera péptica, como foi proposto por Alonso (1998). Este trabalho é portanto um estudo inicial para o desenvolvimento de um novo medicamento fitoterápico para o tratamento de uma patologia que vem ganhando espaço e se firmando como um dos maiores males da nossa época. da histamina sobre os receptores H2 das glându- las gástricas, assim reduzindo em 70 a 80% a secreção REFERÊNCIAS de ácido gástrico (LIMA, 1989). Há também o uso de antibióticos, que somente é indicado quando a causa é a bactéria Helicobacter pylori, como exemplo, a tetraciclina, que irá atuar na síntese protéica da bactéria ALONSO, J. R. Tratado de fitoterapia: bases clínicas y farmacológicas. 2. ed. Buenos Aires: Isis Ediciones SRL, p (GUYTON; HALL, 1998). Esses tratamentos descritos são considerados modernos e não chegam a ser tidos como radicais, a exemplo dos que eram realizados no passado, como a remoção de até 4/5 do estômago, reduzindo dessa forma ANTONIO, J. M. et al. A úlcera péptica. Disponível em: < bd=pubmed&submit=y&eword=antonio,+j+. M&retstart=10>. Acesso em: 25 maio a produção de suco gástrico o bastante para curar a maioria dos pacientes, ou a secção do par de nervos vagos que fornecem estimulação parassimpática às glândulas gástricas. Isso bloqueia temporariamente quase toda a secreção de ácido e pepsina, curando BATISTA, L. M. et al. Análise fitoquímica para identificação de compostos secundários. Disponível em: < Acesso em: 25 maio a úlcera freqüentemente dentro do período de uma semana que se segue à realização do ato cirúrgico (GUYTON; HALL, 1998). Uma alternativa natural e de menor custo é o uso BETZ, O. et al. Interações medicamentosas. Disponível em: < chap_32_interaccoes.htm>. Acesso em: 25 maio de plantas medicinais com capacidade comprovada de produzir proteção à mucosa gástrica, reduzindo a liberação dos ácidos digestivos e aumentando a citoproteção. Estão descritos na literatura alguns vegetais BORRELLI, F. et al. Úlcera péptica. Disponível em: < Acesso em: 25 maio muito conhecidos e com atividade antiulcerogênica, tais como as sempre-vivas (Syngonanthus arthrotrichus) (BATISTA et al., 2005), a falsa jurubeba (Solanum variabile) (ANTONIO et al., 2005), a gabiroba (Campomanesia xanthocarpa) (MARKMAN et al., 2004) e a mais pesquisada de todas, a espinheira santa (Maytenus ilicifolia) (Jorge et al., 2005). CARLINI, E. A.; MACAÚBAS, C. I. P.; de OLIVEIRA, M. G. M.; BARBOSA, V. P. Toxicologia pré-clínica da espinheira santa (Maytenus ilicifolia). In: CARLINI, E. L. A. Estudo de ação antiúlcera gástrica de plantas brasileiras (Maytenus ilicifolia) e outras. Brasília: CEME/ AFIP,

6 COTRAN, R. S.; KUMAR, V.; COLLINS, T. ROBBINS. Patologia estrutural e funcional. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, LIMA, D. R. Manual de farmacologia clínica, terapêutica e toxicologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, v. 1, GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Fisiologia humana e mecanismos das doenças. Tradução de Engelhart. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, JORGE, R. M. et al. Fitoterapia. Disponível em: < asp>. Acesso em: 25 maio LIMA, D. A. A cafeína e sua saúde. Rio de Janeiro: Editora Record, MARKMAN, B. E. et al. Tratamentos. Disponível em: < QJ:sbrt.ibict.br/upload/sbrt1444.pdf+tratamento+de+ %C3%9ALCERA+P%C3%89PTICA+gengibre&hl=pt- BR&gl=br&ct=clnk&cd=1>. Acesso em: 25 maio OTTO, M. Laboratório para o clínico. 8. ed. São Paulo: Atheneu, PITTELLA, J. E. H. et al. Bogliolo Patologia. 5. ed. Belo Horizonte: Guanabara Koogan, SIVAKUMAR, V.; SIVAKUMAR, S. Equipamentos terápicos. Disponível em: < com.br/textos%20pdf/basesdaterapiadefrequencias.pdf#search=%22tratamento%20de%20 %C3%9ALCERA%20P%C3%89PTICA%20%20gengibre%22>. Acesso em: 25 maio Endereço para correspondência: Carla Cintra Machado Rua Sebastião Soares da Silveira, 444 Centro Delfinópolis-MG Cep: Tel: (35) carlacm@bol.com.br Ranieri Geraldo Barbosa Rua Arthur Franchini, 1531 Jd. Dermínio Franca-SP Cep: Tel: (16) ranieri@unifran.br 52